L’immunothérapie de première ligne pour les CBNPC de...

L’immunothérapiedepremièrelignepourlesCBNPCdestadesavancés(sansaddictiononcogénique)

CoursduGOLF2018Paris,le10Octobre2018

PrArnaudScherpereel

PneumologieetOncologieThoracique–CHUdeLille

Conflitsd’intérêtpotentielsAS

•  Boardsd’experts(ponctuels):BMS,MSD,Lilly,AstraZeneca/MedImmune,Roche,Boehringer-Ingelheim

•  Investigateur(principalounon)dansdesessaiscliniques:BMS,MSD,AZ/MedImmune,Roche,Novartis,Regeneron,Celgène,Lilly,Boehringer-Ingelheim…

•  Researchgrantsdansnotreserviceoulaboderecherche:Pfizer,Sandoz

PeudeprogrèsdansletraitementduCBNPCmétastatique…

Month

100

80

60

40

20

00 10 20 30 40

Cisplatin and paclitaxelCisplatin and gemcitabineCisplatin and docetaxelCarboplatin and paclitaxel

Survival (%)

Schiller et al. N Engl J Med 2002

Pao et al. Nat Rev Cancer 2010

LetraitementdesCBNPCavancésetlathéoriedel’évolution...

DevraisprogrèsdansletraitementduCBNPCmétastatique!

Adapté de Pao et al. Nat Rev Cancer 2010

30ans 3ans



30ans 3ans


Patients éligibles pour TKI…

DesprogrèsdansletraitementduCBNPCmétastatique...Maispaspourtous!


30ans 3ans

Patients éligibles pour TKI…

SurvieGlobale(m

ois)


2012-2018etaudelà:- TKI2e,3egénérations…(EGFR,ALK,ROS1…)- ICI:anti-CTLA4,anti-PD-1,anti-PD-L1…

Patients éligibles pour ICI +++ (et même les nouveaux TKI…)

del’évolutionàlaRévolutiondansletraitementduCBNPCmétastatique!

Quellespistesdedéveloppementpourl’immunothérapie(ICI)en1èreligne

danslesCBNPC«avancés»?1.  Sélectiondespatients:

–  Soitàforteprobabilitéderéponse:≥50%PD-L1tumoral->comparaisonanti-PD-1vsdoubletdechimiothérapieàbasedeplatine

–  Soitparhistologie:épidermoïdevsnon-épidermoïde->anti-PD-1ouanti-PD-L1+doubletchimiovschimio(+placébo)

2.  Combinaisonanti-PD-1+anti-CTLA-4vschimioseuleouvschimio+anti-PD-1;placedelaTMB?

3.  Associationdoubletchimio+anti-VEGF(Beva)et/ouanti-PD-L1vschimioseule

NB:pourdesraisonsdetemps,lerationneldel’IOdansleCBNPCneserapasabordé(questionsbienvenuesaprès!),nilesessaisdephaseprécoce(I/II)->essaiscliniquesdephaseIIIrandomiséssurtoutprésentésici.


danslesCBNPC«avancés»?

1.  Sélectiondespatients:–  Soitàforteprobabilitéderéponse:

≥50%PD-L1tumoral->comparaisonanti-PD-1(Pembrolizumab…)vsundoubletdechimiothérapieàbasedeplatine

Key End Points l  Primary: PFS (RECIST v1.1 per blinded, independent central review)

l  Secondary: OS, ORR, safety

l  Exploratory: DOR

Key Eligibility Criteria

•  Untreated stage IV NSCLC

•  PD-L1 TPS ≥50%

•  ECOG PS 0-1

•  No activating EGFR mutation or ALK translocation

•  No untreated brain metastases

•  No active autoimmune disease requiring systemic therapy

Pembrolizumab 200 mg IV Q3W

(2 years) R

(1:1) N = 305

Platinum-Doublet Chemotherapy

(4-6 cycles)

PD

Pembrolizumab

200 mg Q3W for 2 years

Recketal.ESMO2016

KEYNOTE-024:phaseIIIStudyDesign(NCT02142738)

Pembrolizumabvsplatinum-basedchemotherapyas1rstlinetherapyforadvancedNSCLCwithaPD-L1tumorproportionscore(TPS)≥50%

EssaiKEYNOTE-024:Pembrolizumabvschimiothérapieen1èreligne

Recketal.ESMO2016

1934 patients entered screening

1729 submitted samples for PD-L1 assessment

1653 samples evaluable for PD-L1

500 TPS ≥50% (30%)

1153 TPS <50%

Caractéristiques GroupePembrolizumab(n=154)

GroupeChimiothérapie(n=151)

Age-yrMedianRange

64.533-90

66.038-85

Malesex-no.(%) 92(59.7) 95(62.9)Regionofenrollment-no.(%)EastAsiaNon–EastAsia

21(13.6)133(86.4)

19(12.6)132(87.4)

ECOGperformance-statusscore-no.(%)†01

54(35.1)99(64.3)

53(35.1)98(64.9)

Smokingstatus-no.(%)CurrentFormerNever

34(22.1)115(74.7)5(3.2)

31(20.5)101(66.9)19(12.6)

Histology-no.(%)SquamousNonsquamous

29(18.8)125(81.2)

27(17.9)124(82.1)

Brainmetastases-no.(%) 18(11.7) 10(6.6)Brainmetastases-no.(%) 18(11.7) 10(6.6)Previoussystemicadjuvanttherapy-no.(%) 6(3.9) 3(2.0)Re

ckM

.eta

l.-E

SMO®20

16-Ab

s.LBA

8Caractéristiquesdespatients(n=355)inclus

dansl’étudedephaseIIIKEYNOTE24

Events, n

Median, mo

HR (95% CI)

P

Pembro 73 10.3 0.50 (0.37-0.68) <0.001

Chemo 116 6.0

62%50%

0 3 6 9 12 15 180

102030405060708090

100

Time, months

PF

S,%

No. at risk

154 104 89 44 22 3 1151 99 70 18 9 1 0

48%15%

PFS

Surviesansprogressiondespatientsinclusdansl’essaidephaseIIIKEYNOTE24

Recketal.ESMO2016Reck M et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833

Recketal.ESMO2016

Data cut-off: May 9, 2016.

80%72%

0 3 6 9 12 15 18 210

102030405060708090

100

Time, months

OS

,%

No. at risk

154 136 121 82 39 11 0151 123 106 64 34 7 0

21

70%54%

DMC recommended stopping the trial because of superior efficacy observed with pembrolizumab

Events, n

Median, mo

HR (95% CI)

P

Pembro 44 NR 0.60 (0.41-0.89)

0.005Chemo 64 NR

SurvieGlobaledespatientsinclusdansl’essaidephaseIIIKEYNOTE24

Reck M et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833

Variable PembrolizumabGroup(n=154)

ChemotherapyGroup(n=151)

Objectiveresponse(%)

Nombredepatients%(95%CI)

6944,8(36,8-53,0)

4227,8(20,8-35,7)

Timetoresponse(mois)

MédianeRange

2,21,4-8,2

2,21,8-12,2

Durationofresponse(mois)

MédianeRange

NR1,9+-14,5+

6,32,1+-12,6+

Analysedelaréponsedespatientsinclusdansl’étudedephaseIIIKEYNOTE24

Reck et al. ESMO 2016

LaMonothérapieparanti-PD-1:unconceptpouvantêtreétenduauxCBNPCavancésPD-L1<50%?

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

•  Essai CheckMate 026: CBNPC toutes histologies, PD-L1 ≥1%

SSP:4.2vs5.9moisHR=1.15;p<0.25

(PD-L1 expression : IHC Dako28-8)

Carbone DP. N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426

•  SSPtouslespatients(≥1%PD-L1+):HR=1.17

•  SSPchezpatients(≥5%PD-L1+):ObjectifPrincipal:HR=1.15

PFS(%

)

Survivaltime(months)No.atriskNivolumab 211 104 71 49 35 24 6 3 1 0

Chemotherapy 212 144 74 47 28 21 8 1 0 0

NivolumabChimiothérapie

Nivolumab vs chimio en 1ère ligne - PDL1 ≥ 1%

•  Essai CheckMate 026: CBNPC toutes histologies, PD-L1 ≥1% •  SGcheztouslespatients(≥1%PD-L1+):HR=1.07•  SGchezlespatientsPD-L1≥5%:

Carbone DP. N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426

SG:14.4vs13.2moisSà1an:56%vs54%

HR=1.02(NS)

No.atriskNivolumab 211 186 156 133 118 98 49 14 4 0 0

Chemotherapy 212 186 153 137 112 91 50 15 3 1 0

OS(%

)

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30Survivaltime(months)Survivaltime(months)

Nivolumab

Chimiothérapie

(PD-L1 expression : IHC Dako28-8)

Nivolumab vs chimio en 1ère ligne. PDL1 ≥ 1%

KEYNOTE042:Pembrolizumabversuschimiothérapieen1relignedesCBNPCPD-L1≥1%

LopesG.etal.,ASCO®2018,Abs.#LBA4

Pembrolizumab200mg/3sem.

Pourunmax.de35cycles

CarboplatineAUC5ou6/3sem.+Paclitaxel200mg/m2/3sem.

OuCarboplatineAUC5ou6/3sem.+Pemetrexed500mg/m2/3sem.

Pourunmax.de6cycles

Critèresd’éligibilité:•  StadeIIIB/IVnaïveTTT•  PD-L1TPS≥1%•  Absenced’altérationEGFR/ALK•  ECOGPS0/1•  PD-L1évaluable•  Absencedelésionscérébrales•  Pasdepneumopathienécessitantdes

corticoïdes• Absencedemetastasescérébralessymptomatiquesounon-traitées

R

N=637

N=637

Stratification:• Région(Asievsrestedumonde)• ECOGPS(0vs1)• Histologie(Epidermoïdevsnon-épidermoïde)• PD-L1TPS(≥50%vs1-49%)

1:1

Critèresprincipaux:SGchezlesPD-L1TPS≥50%,≥20%,et≥1%Critèressecondaires:SSPetROchezlesTPS≥50%,≥20%,et≥1%;

toxicitéchezlesTPS≥1%aMaintenanceparPemetrexedenoptionmaisfortementencouragéepourlespatientsavechistologienon-épidermoïde.

Source:LeCancer.fr2018

TPS≥50% TPS≥20% TPS≥1%0

10

20

30

40

50 39,5%

32,0% 33,4%28,9% 27,3% 26,5%

TauxderéponseparTPS(RECISTv1.1,BICR) Pembrolizumab

Chimiothérapie

TauxdeRO

,%(IC 9

5)

Congrès américain en oncologie clinique 2018 - D’après Lopes G et al., abstr. LBA4, actualisé

Pembrolizumabversuschimiothérapieen1relignedesCBNPCPD-L1>1%

KEYNOTE-042

Congrès américain en oncologie clinique 2018 - D’après Lopes G et al., abstr. LBA4, actualisé

0 6 12 18 24 30 36 420

20

40

60

80

100

Mois

39,3%

28,0%

•SGmédiane:16,7(IC95:13,9-19,7)versus12,1(IC95:11,3-13,3)mois•Evts:371versus438

Prob

abilité

desu

rvie(%

)

TPS>1%

0 6 12 18 24 30 36 420

20

40

60

80

100

Mois

44,7%

30,1%

Prob

abilité

desu

rvie(%

)

TPS>50%

0 6 12 18 24 30 36 420

20

40

60

80

100

Mois

34,6%

26,5%

Prob

abilité

desu

rvie(%

)

TPS>1-49%

Pembrolizumab

Chimiothérapie

HR=0,81;IC95:0,71-0,93;p=0,0018


HR=0,69;IC95:0,56-0,85;p=0,0003


HR=0,92;IC95:0,77-1,11

Survieglobale47%despatients

Pembrolizumabversuschimiothérapieen1relignedesCBNPCPD-L1>1%

KEYNOTE-042

Survieglobale:PD-L1TPS≥50%


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42

Survieglobale%

Temps(mois)

Médiane(IC95%)20,0mois(15,4-24,9)12,2mois(10,4-14,2)

PembroChimiothérapie

Evts

157(52,5%)199(66,3%)

HR(IC95%)

0,69(0,56-0,85)

p

0,0003

299300

No.àrisque224231

189149

10775

5940

2211

21

00

44,7%30,1%


(47%despatients)

Survieglobale:PD-L1TPS≥1%doncétudepositive…


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42

Survieglobale,%

Temps(mois)


637637

No.àrisque463485

365319

214166

11288

3524

21

00

39,3%28,0%


Evts

371(58,2%)438(68,8%)

HR(IC95%)

0,81(0,71-0,93)

p

0,0018

Source:LeCancer.fr2018LopesG.etal.,ASCO®2018,Abs.#LBA4

MaisSurvieglobale:PD-L1TPS≥1-49%(analyseexploratoire)


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42

Survieglobale,%

Temps(mois)


338337

No.àrisque239754

179167

10791

5348

1313

00

00

34,6%26,5%


Evts

214(63,3%)239(70,9%)

HR(IC95%)

0,92(0,77-1,11)

p

0,0018


KN042:Résumédeladuréed’expositionetduprofildetolérance

LopezL.etal.-ASCO®2018-Abs.#LBA4

aPneumopathieinterstitielle

PembrolizumabN=636

ChimiothérapieN=615

Nbre.dedoses,médian(écart) 9(1-36) 6(1-42)

Effetsecondaires:Grade3-5AyantentraînéledécèsAyantinterrompuleTT

389(62,7%)113(17,8%)13(2%)57(9%)

553(89,9%)252(41%)14(2,3)58(9,4%)

Effetssecondairesd’ordreimmunitaireetréactionàlaperfusion:Grade3-5Ayantentraînéledécèsa

177(27,8%)51(8%)1(0,2%)

44(7,2%)9(1,5%)

0


RésultatssousPEMBROLIZUMABen1èreligneenfonctiondesscores(TPS)dePD-L1

•  PopulationCBNPCavecPD-L1(TPS)≥50%homogènedanslavraieviesoustraitementparPembrolizumaben1èreligne?

•  Etuderétrospective(2centresUS)chez172patientsenfonctiondessousgroupesPD-L1(TPS)50-74%vs75-100%ou50-89%vs90-100%

•  Résultatsdelapopulationglobale:

–  RO=33,9%–  mSSP=4,8mois,etmSG=20,6mois

•  Pasdedifférencesurl’âge,lesexe,letabagisme,l’histologieentrelessous-groupesPD-L1

JimenezAlguilarE.etal.-WCLC®2018-Abs.#MA04.05Source:LeCancer.fr

avs,

ScorePD-L1(TPS) N(%) RO* mSSP(mois) mSG(mois)

50-74% 68(39,5%) 20,6% 2,5 20,6

75-100%

104(60,5%) 45,2%p=0,001

5,3HR=0,61p=0,008

33,6HR=0,60p=0,056

ScorePD-L1(TPS) N(%) RO* mSSP(mois) mSG(mois)

50-89% 99(57,6%) 24,2% 2,8 18

90-100%

73(42,4%) 50,7%p<0,001

6,4HR=0,52p=0,001

33,6HR=0,46p=0,008

SousPembrolizumaben1èreligne,parmilespatientsPD-L1≥50%,lesscores(TPS)PD-L1>à75%et90%sontassociésàdemeilleursrésultats

(réponseetsurvie)–étuderétrospective

JimenezAlguilarE.etal.-WCLC®2018-Abs.#MA04.05

RésultatsenfonctiondesscoresPD-L1

Source:LeCancer.fr

*RO=45%sousPembro(Keynote024)

Lavagueouplutôtleraz-de-maréedel’immunothérapiesepoursuitdanslesCBNPC

avancés(métastatiques),nonmutés•  MESSAGEN°1:

–  PatientshyperexpresseursPD-L1≥50%:anti-PD-1(Pembrolizumab)seul(KN024;ESMO2016)

–  ExpresseursPD-L1≥1%:anti-PD-1(Pembro)seul (KN042;ASCO2018)…vraipourPD-L1≥50%surtout! → alternatives chimio+/-immunothérapieàdiscuter…

–  Danslavraievie,évaluationduPD-L1tumoralpassisimple,dépendantdelaqualitédesprélèvements…enrétrospectif,seuilduPD-L1plusélevé(75%?90%?)àsélectionnerpourprédireunrésultatoptimalduPembroseul?Intérêtd’autresbiomarqueurspourdiscuterlesalternativesthérapeutiques



1.  Sélectiondespatients:–  Soitparhistologie:épidermoïde(KN189,

IMPower131)vsnon-épidermoïde(KN407,IMPower132)->anti-PD-1ouanti-PD-L1+doubletdechimiothérapievsundoubletdechimiothérapie(+placébo)

Rationnel:combinaisontriplepour↓lerisquedeprogressionprécoceet/oud’échecavecl’anti-PD-1/PD-L1(Pembro)seul,ycomprisdoncchezlesptsPD-L1≥50%

Keynote189:Platine/Pem+Pembrolizumabouplaceboen1èrelignedesCPNPCnon-épidermoïdes

SGà12mois:69,2%(95%IC:64,1-73,8)avecPembrolizumabvs49,4%(95%IC:42,1-56,2)avecplacebo(HR:0,49;95%IC:0,38-0,64;P<0,001)

Gandhietal,NEJM2018

Gandhietal,AACR2018etNEJM2018

EssaiKN189:l’associationPlatine/Pemetrexed/PembrolizumabestsupérieureauPlat/PemtousstatutsPD-L1confondusdanslesCBNPC

avancésnon-épidermoides

Keynote189

Gandhietal,NEJM2018

KN189:l’associationPlat/Pem/PembromajorelerisquedetoxicitésvsPlat/Pem/Placebo

KEYNOTE407:schémadel’étude(NCT02775435)

Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105

Pembrolizumab200mg/3sem.+CarboplatineAUC6/3sem.

+Paclitaxel200mg/m2/3sem.ouNab-Paclitaxel100mg/m2hebdo

Pour4cycles(toutesles3sem.)

Docetaxel75mg/m2q3w+Placebo10mg/kgq3w

Critèresd’inclusion•StadeIVnaïfsdeTT•  CBPNCdetype

épidermoïde•ECOGPS0/1•PD-L1évaluable•Absencedelésionscérébrales

•Pasdepneumopathienécessitantdescorticoïdes

R

Stratification:•expressiondePD-L1(TPS<1%vs≥1%)•Choixdestaxanes(paclitaxelvsnab-paclitaxel)•Régiongéographique(Asievsrestedumonde)

1:1

Objectifsprincipaux:SSP(RECISTv1.1.relecturecentralisé)etSG

Objectifssecondaires:RO,DORetToxicité

Placebo(SérumSalé)/3sem.+CarboplatineAUC6/3sem.

+Paclitaxel200mg/m2/3sem.ouNab-Paclitaxel100mg/m2hebdo

Pour4cycles(toutesles3sem.)

Pembrolizumab200mg/3sem.


Placebotoutesles3sem.


CrossOveroptionnelPembrolizumab200mg/3sem.

Pourunmax.de35cycles PD


KN407:CBNPCépidermoïdes-Survieglobaleàl’analyseintermédiaire2,enITT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21

Surviegloba

le%

Temps(mois)


Médiane(IC95%)15,9mois(13,2-NE)11,3mois(9,5-14,8)

Pembro+chimioPlacebo+chimio

Evts

30,6%42.7%

HR(IC95%)

0,64(0,49-0,85)

P

0,0008

273261

No.àrisque256246

188175

12493

6245

1716

24

00

Source:LeCancer.fr2018Paz-AresL.G.etal.-ASCO®2018-Abs.#105

Global 205/559 0,64(0,49-0,85)Âge<65ans≥65ans

88/254117/305

0,52(0,34-0,80)0,74(0,51-1,07)

SexeHommeFemme

167/45538/104

0,69(0,51-0,94)0,42(0,22-0,81)

ECOG-PS01

48/163157/396

0,54(0,29-0,98)0,66(0,48-0,90)

RégionAsieRestedumonde

34/106171/453

0,44(0,22-0,89)0,69(0,51-0,93)

ChoixdelaTaxanePaclitaxelNab-paclitaxel

140/33665/223

0,67(0,48-0,93)0,59(0,36-0,98)

KN407:Survieglobaleselonlessousgroupes


0,5

EnfaveurPembro.+chimio

EnfaveurPlacebo+chimio

0,1

Sous-groupeNbre.dedécèsNbre.depatients HazardRatio(IC95%)


KN407:Survieglobaleselonl’expressiontumoraledePD-L1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21



Evts

30,5%44,4%

HR(IC95%)

0,61(0,38-0,98)

Survieglobale,%

Temps(mois)


9599

No.àrisque

8892

6263

4132

2014

54

11

00

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21

Survieglobale,%

Temps(mois)


103104

No.àrisque

9590

6866

5037

2521

96

10

00

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21

Survieglobale,%

Temps(mois)

Médiane(IC95%)NR(11,3mo-NE)NR(7,4mo-NE)

7373

No.àrisque

6660

5342

2821

159

35

02

00


Evts

30,1%43,3%

HR(IC95%)

0,57(0,36-0,90) Pembro+chimioPlacebo+chimio

Evts

31,5%41,1%

HR(IC95%)

0,64(0,37-1,10)

TPS<1% TPS1-49% TPS≥50%


KN407:Surviesansprogression,ITT(RECISTv1.1)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21

SSP,%

Temps(mois)


Médiane(95%CI)6,4mois(6,2-8,3)4,8mois(4,3-5,7)


Evts

54,7%70,1%

HR(IC95%)

0,56(0,45-0,70)

p

<0,0001

278281

No.àrisque223190

14290

5726

2312

54

00

00


IMpower131:Carbo+(Nab)Paclitaxel+/-AtézolizumabdanslesCBNPCépidermoïdes

JotteR.etal.-ASCO®2018-Abs.#9000

CBPNCdeStageIVépidermoïde:

• NaïfsdeTT• ECOGPS0/1• TousstatutsPD-L1

Stratification:• Sexe• ExpressionPD-L1

N=1021

R

Objectifsprincipaux:• SSP(seloninvestigateur)parcritèresRECISTv1.1(ITT)

• SG(ITT)

BrasAAtézolizumab+

Carboplatine+Paclitaxel4ou6cycles

BrasBAtézolizumab+

Carboplatine+Nab-Paclitaxel4ou6cycles

BrasCCarboplatine+Nab-Paclitaxel

4ou6cycles

1:1:1

Atézolizumab+

Atézolizumab

Soinsdesupport

Atézolizumab

Atézolizumab

Soinsdesupport

Objectifssecondaires:• SSPetSGselonl’expressiondePD-L1

• RO,DOR,toxicités

SUIVI

Maintenance(pasdecross-overautorisé)


IMpower131: Statistical Testing Plan

Presented By Robert Jotte at 2018 ASCO Annual Meeting

IMpower131:CBNPCépidermoïdes

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

IMpower131:CBNPCépidermoïdes-SSP(ITT)pourchimio+Atézolizumabvschimioseule


Temps(mois)

Suiviminimal:9,8moisMédianedesuivi:17,1mois

SSPà12mois

12,0%

24,7%

42

53

124

2411

3212

4219

7640

8848

343340

No.àrisqueAtezo+Bev+CP

Bev+CP318322

294279

268244

257227

212183

172128

15195

13479

11157

6128

6126

4421

3312

2110

186

166

114

53

32

22

11

BrasB:Atezo.+CnP

BrasC:CnP

MédianeSSP(IC95%),mois

6,3(5,7,7,1)

5,6(5,5,5,7)

HRa(IC95%)p

0,71(0,60,0,85)0,0001

Source:LeCancer.fr2018JotteR.etal.-ASCO®2018-Abs.#9000

AméliorationmSSPmaispasdedifférencesignificativeenmSG…

IMpower131:SSPselonlessous-groupesd’expressiondePD-L1(BrasBvsBrasC)


Atézo.+CnP CnP Atézo.+CnP CnP Atézo.+CnP CnP

SSPà12mois 48% 20% 20% 9% 20% 12%

MédianeSSPmois 10,1 5,5 6,0 5,6 5,7 5,6

HR(IC95%) 0,44(0,27-0,71) 0,70(0,53-0,92) 0,81(0,64-1,03)

PD-L1élevéTC3orIC3

PD-L1faibleTC1/2orIC1/2

PD-L1NégatifTC0andIC0

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Surviesa

nsprogressio

n(%

)

Temps(mois)

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Temps(mois)

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Temps(mois)

Atezo.+CnP(n=53)CnP(n=48)



Surviesa

nsprogressio

n(%

)

Surviesa

nsprogressio

n(%

)Source:LeCancer.fr2018

First Interim OS in the ITT Population (Arm B vs Arm C)


IMpower131:SG(brasAtezo+CnPvsbrasCnP)

First Interim OS in PD-L1 Subgroups (Arm B vs Arm C)


IMpower131:SGselonlessous-groupesd’expressiondePD-L1(brasAtezo+CnPvsbrasCnP)

IMPower132:Atezolizumab+Carbo/Cisplatine+Pemetrexeden1èrelignedetraitementdesCBNPCmétastatiquesnon-épi

•  Co-objectifsprimaires:SSPetSG

•  Objectifssecondaires:Tauxderéponse,duréederéponse,PRO,tolérance

PapadimitrakopoulouV.etal.-WCLC®2018–Abs.#OA05-07

R1:1

BrasPP

Carboplatineoucisplatine+pemetrexed

4ou6cycles

Pemetrexed

SURVIE

PatientsavecCBNPCnaïfsdetraitement,EGFR-etALK-

Stratificationselon:§  Sexe§  tabac§  Performancestatus§  ChimiothérapieN=578

BrasAPP

Atezolizumab+carbo-ou

cisplatine+pemetrexed4ou6cycles

Atezolizumab+

pemetrexedMaintenancejusqu’àprogression(RECISTv1.1)

oupertedubénéficeclinique

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

IMPower132:SSP,tauxderéponseetduréederéponseamélioréesparl’ajout

d’Atézolizumab


5,2mois(95%IC:4,3;5,6)

7,6mois(95%IC:6,6;8,5)

HR0,60(95%CI:0.49,0,72)p<0,0001

Suiviminimal,11,7moisSuiviminimal,14,8mois

APP PPSSPà6mois 59,1% 40,9%SSPà12mois 33,7% 17,0%Tauxderéponse 47% 32%complète 2% 1%partielle 45% 32%Duréederéponsemédiane,mois 10,1 7,2

Réponsesencours,% 42% 30%

Surviesa

nsprogressio

n(%

)

Temps(mois)

292286

280273

260236

231195

224178

191142

169115

14998

14087

12072

11059

10953

8844

7439

4815

4311

316

266

113

103

2 2

IMPower132:SSPetanalyseensous-groupe


Sous-groupe n(%) HR(IC95%) SSPmédiane,mois

APP PPFemme 194(34) 0,51(0,36–0,71) 8,3 5,3Homme 384(66) 0,64(0,51–0,79) 7,5 4,9

<65ans 320(55) 0,63(0,49–0,80) 6,9 4,4≥65ans 258(45) 0,55(0,42–0,73) 8,4 5,6

Caucasien 396(69) 0,67(0,54–0,84) 6,9 4,9Asiatique 136(24) 0,42(0,28–0,63) 10,2 5,3

ECOGPS0 240(42) 0,56(0,42–0,76) 8,6 5,8ECOGPS1 336(58) 0,63(0,49–0,79) 6,8 4,4

Carboplatine 352(61) 0,54(0,43–0,69) 8,1 5,5Cisplatine 226(39) 0,65(0,48–0,88) 7,1 4,4

4cycles 387(67) 0,54(0,43–0,67) 7,8 4,56cycles 191(33) 0,71(0,51–0,98) 7,6 5,6

Fumeurouancienfumeur 511(88) 0,61(0,50–0.74) 7,5 5,1

Non-fumeur 67(12) 0,49(0,28–0,87) 8,6 5,5

Métastaseshépatiques 73(13) 0,77(0,47–1,25) 4,4 4,0Pasdemétastasehépatique 505(87) 0,56(0,46–0,69) 8,4 5,5

ITTpopulation 578(100) 0,60(0,49–0,72) 7,6 5,20,2

HazardRatio

EnfaveurdePPEnfaveurd’APP

1.0 1.5

IMpower132:Efficacy&Safety 4949

*Overall HR 0.57 (0.45, 0.73) in biomarker-evaluable patients (60% of ITT). b Unstratified HR. Datacutoff:May22,2018.

PD-L1LowTC1/2orIC1/2

PD-L1NegativeTC0andIC0

PD-L1HighTC3orIC3

APP(n=88)

PP(n=75)

APP(n=63)

PP(n=73)

APP(n=25)

PP(n=20)

APP PP APP PP APP PPORR,% 72% 55% 38% 38% 44% 27%

CR|PR,% 0|72% 5%|50% 2%|37% 0|38% 2%|42% 0|27%mDOR,mo NE 7.2 7.2 7.2 10.1 4.2

12-monthPFS 46% 25% 27% 20% 35% 8%mPFS, mo 10.8 6.5 6.2 5.7 8.5 4.9

HRb (95% CI) 0.46 (0.22, 0.96) 0.80 (0.56, 1.16) 0.45(0.31,0.64)

IMPower132:SSPetanalyseensous-groupeselonlesbiomarqueursPD-L1(patientsévaluables*)


IMpower132:Efficacy&Safety 50

Datacutoff:May22,2018.FrequencyofOSevents:44%and49%inarmsAPPandPPrespectively.

13.6 mo (95% CI: 11.4, 15.5)

18.1 mo (95% CI: 13.0, NE)

HR: 0.81 (95% CI: 0.64, 1.03) P = 0.0797

Minimum follow-up: 11.7 mo Median follow-up: 14.8 mo

APP PP

12-mo OS 59.6%

55.4%


IMPower 132 : données de SG en cours, non matures


APP(n=291)

PP(n=274)

EItoutescauses,n(%) 286(98%) 266(97%)

Grade3-4 181(62%) 147(54%)

Grade5 21(7%) 14(5%)

EIliésautraitement,n(%) 267(92%) 239(87%)

Grade3-4 156(54%) 107(39%)

Grade5 11(4%) 7(3%)

EIresponsablesd’unarrêtdetraitement,n(%)

D’untraitement 69(24%) 48(18%)

D’atezolizumab 44(15%) 0

EId’intérêtspécial,n(%) 141(49%) 104(38%)

APP(n=291)

PP(n=274)

EId’intérêtspécial,n(%) ToutGrade Grade3-4 ToutGrade Grade3-4

Rash 71(24%) 9(3%) 58(21%) 5(2%)

Hypothyroïdie 23 (8%) 1 (<1%) 6 (2%) 0

Pneumonie 16 (6%) 6(2%)a 6 ( 2%) 3 (1%)a

Hepatite 13(5%) 7(2%)a 2(1%) 0

Réactionàlaperfusion 8 (3%) 1 (<1%) 2 (1%) 1(<1%)

Hyperthyroïdie 6 (2%) 1 (<1%) 3 (1%) 0

Réactioncutanéesévère 4 (1%) 2 (1%) 2 (1%) 0

Pancréatite 4 (1%) 1 (<1%) 2 (1%) 2 (1%)

Colite 5 (2%) 2 (1%) 0 0

IMpower132:Toxicités

profildetolérance«acceptable»dutriplet:plusdetoxicitésetd’arrêtsdetraitementsmaispeud’EIdegrades3/4vsdoublet


avancés(métastatiques),nonmutés

•  MESSAGEN°2:

–  danslesCPNPCavectousniveauxd’expressiondePD-L1,lesdifférentesassociationschimio+anti-PD-1(Pembrolizumab)ontdémontréunesupérioritévslachimioseuleen1L

–  VraipourlesCBNPCnon-épidermoïdes;moinsnetpourlesCBNPCépidermoïdes

–  Bénéficemoinsnetaussiavecl’associationchimiothérapie+anti-PD-L1(Atézolizumab)avecgainnonsignificatifdeSG(IMPower131)?ProblèmedubiomarqueurPD-L1TC/IC?!


danslesCBNPC«avancés»

2. Combinaisonanti-PD-1+anti-CTLA-4(Nivolumab+Ipilimumab)vschimiothérapieseuleouvschimiothérapie+anti-PD-1;placedelaTMB?

Check-MATE227:schéma(compliqué!)del’étude

BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001

Critèresd’inclusion•StadeIV•NaïvedeTTT•PasdemutationEGFR/ALK•ECOGPS0-1Métastasescérébralessitraitées≥2sem.avantlarandomisation

StratificationEpidermoïdevsNon-Epi

≥1%PD-L1expression

N=1189

<1%PD-L1expressionb

R1:1:1

N=550

Chimiothérapieselonhistologiean=397

Nivolumab240mgttes2sem.n=396

Nivolumab3mg/kgttes2sem.Ipilimumab1mg/kgttes6sem.

n=396

R1:1:1

Nivolumab3mg/kgttes2sem.Ipilimumab1mg/kg6sem.

n=187

Chimiothérapieselonhistologien=186

Nivolumab360mgttes3sem.Chimiothérapieselonhistologie

n=177

-----------------


Progression ou

toxicité inacceptable

Progression ou


Scanners toutes les 6 sem. jusqu’à S48 puis toutes les 12 sem.






N=1189

<1%PD-L1expressionb

R1:1:1

N=550




n=396

R1:1:1


n=187



n=177

-----------------


Hellmannetal,NEJM2018:SupérioritéNivo+IpivschimiopourmSSP:7.2vs5.5mois(HR0.58)quandTMBélevée(≥10mut/Mb)pourtousstatutsPD-L1

Progression ou


Scanners toutes les 6 sem. jusqu’à S48 puis toutes les 12 sem.

Lachargemutationnelletumorale(TMB),unmarqueurindépendantduPD-L1etutilepourciblerlesbons

candidatspourl’associationNivo+Ipi!?

CheckMate227,TMBélevée≥10mut/Mb

PFS:HR=0.58enfaveurNivo+IpivsChimio

CheckMate227:effetssecondairesliésautraitementlesplusfréquents

Maisattentionauxtoxicités,gravesounon,duNivo+IpivsleNivolumabseulvoirevsla

chimiothérapie->rapportbénéfices/risquesàévaluer+++,placedelaTMBenroutine!?






N=1189

<1%PD-L1expressionb

R1:1:1

N=550




n=396

R1:1:1


n=187



n=177

Objectifsecondaire:Nivolumab+

ChimiothérapievsChimiothérapie

•  SSPchezlespatientsavecexpressionde

PD-L1<1%

-----------------


Hellmannetal,NEJM2018:SupérioritéNivo+IpivschimiopourmSSP(7.2vs5.5mois,HR0.58)quandTMBélevée(≥10mut/b)tousstatutsPD-L1

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21

CheckMATE227:SSPNivo+CTvsCTPatientsavecexpressiondePD-L1négative(<1%)


Nivolumab+chimiothérapieChimiothérapie

Nivo.+chimio.

(n=177)

Chimio.

(n=186)

SSPMédianeb,mo 5,6 4,7

HR

(IC95%)

0,74(0,58-0,94)S

SP%

No.ÀRisqueNivo.+chimio.

Chimio.

00

177186

134121

7256

4822

3111

136

23

Touslespatients(EpidermoïdeetNon-Epidermoïde)

SSPà1an=26%

SSPà1an=14%

Mois

aIC95%:nivo+chimio(4.6,6.7mois),chimio(4.3,5.6mois)bDanslebrasNivo+ipiarm(n=187),mediane(95%CI)PFSde4.4(3.1,6.0),12mois-PFSétait29%,etHRvschimioétait0.79(0.62,1.01)

Source:LeCancer.fr2018BorghaeiH.etal.-ASCO®2018-Abs.#9001

CM227:SSPanalysedesous-groupesPatientsCBNPCavecexpressiondePD-L1négative(<1%)traitéspar

Nivo+ChimioversusChimioseule


Sous-groupe: Nivo+chimio. Chimio. HRnonstratifié HRnonstratifié(IC95%)

Global 177 186 0,71<65ans 91 98 0,59≥65ans 86 88 0,85Homme 130 125 0,70Femme 47 61 0,70AmériqueduNord 25 15 0,65Europe 90 92 0,59Asie 36 43 0,72Restedumonde 26 36 1,12ECOGPS0 59 57 0,88ECOGPS1 117 127 0,64Epidermoïde 43 46 0,92Non-Epidermoïde 134 140 0,68TMBélevé(≥10mut/Mb) 43 48 0,56TMBbas(<10mut/Mb) 54 59 0,87

0,251,0

2,00,5Nivo.+Chimio. Chimio.


SSP:Nivo+CTvsNivo+IpivsChimioselonlaTMBchezlespatientsPD-L1négatif(<1%)


TMB≥10mut/MbetexpressiondePD-L1<1%

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21

Nivo.+chimioNivo+ipiChimio

MoisNo.àrisque

433848

SSP,%

1anSSP=45%

1-anSSP=27%

1-anSSP=8%

Nivolumab+ipilimumab

Nivolumab+chimiothérapie

Chimiothérapie

362030

211616

14154

9101

581

241

010

Nivo+chimio(n=43)

Nivo+ipi(n=38)

Chimio(n=48)

SSPmédiane,mo. 6,2 7,7 5,3

HR(vschimio.)(IC95%)

0,56(0,35-0,91)

0,48(0,27-0,85)

aIC95%:nivo+chimio(4,3-9,1mo),nivo+ipi(2,7-NRmo),chimio(4,0-6,8mo).bIC95%:nivo+chimio(4,2-6,9mo),nivo+ipi(1,6-5,4mo),chimio(3,9-6,2mo).

TMB<10mut/MbetexpressiondePD-L1<1%

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21

Nivo+chimioNivo+ipiChimio

MoisNo.àrisque

545259

SSP,%

382239

191216

1376

656

333

011

000

Nivo+chimio(n=43)

Nivo+ipi(n=38)

Chimio(n=48)

SSPmédianeb,mo 4,7 3,1 4,7

HR(vschimio.)(95%CI)

0,87(0,57-1,33)

1,17(0,76-1,81)

1-anSSP=18%1-anSSP=18%

1-anSSP=16%

Nivolumab+ipilimumab

Nivolumab+chimiothérapie

Chimiothérapie



avancés(métastatiques),nonmutés(2)

•  MESSAGEN°3:selonl’essaiCA227(unpeucompliquédedesign)(ASCO2018)

–  Bénéficedesurvieavecl’associationd’ICI=Nivo+IpivschimiosilaTMBestélevée(≥10mut/Mb)danslesCBNPCindépendammentduniveaud’expressiondePD-L1ettouteshistologies

–  CebénéficedeNivo+IpienSSPsembleaussisupérieuràlacombinaisonchimio+Nivolumab(elle-mêmesupérieureàlachimioseule)chezpatientsPD-L1négatifssiTMBélevée(analyseprudente…)

–  ValidationetfaisabilitéduTMBenroutine?(quantitématériel,technique…)



3. Associationdoubletchimio+anti-VEGF(Bevacizumab)et/ouanti-PD-L1(Atezolizumab)vschimioseule;score«immuno»:T-effector(Teff)genesignatureexpression

Rationnel:combinaisonquadruplepourcumulerlesbénéfices(etlestoxicités!)del’anti-VEGF(anti-angiogéniquemaisaussieffetsimmunostimulants)etdel’immunothérapieaveclachimio(inductionPD-L1expressionetmortcellulairetumoraleimmunogèneparchimio+Beva)

IMpower150:schémadel’étude

aPatientsavecmutationdel’EGFRouréarrangementALKdevaitavoirprogresséouavoiruneintoléranceàunTKIvalidéen1èrelignebAtezolizumab:1200mgIV/3sem.cCarboplatine:AUC6IV/3sem.dPaclitaxel:200mg/m2IV/3sem.eBevacizumab:15mg/kg/IV/3sem

SocinskiM.A.etal.-ASCO®2018-Abs.#9002;etNEJM2018

CBPNCdeStadeIVnon-épidermoïde:

•  NaïfdeTT•  Matérielévaluablepour

PD-L1.Stratification:•  Sexe•  ExpressionPD-L1•  Métastaseshépatiques

N=1202

R

BrasAAtézolizumabb+

Carboplatinec+Paclitaxeld4ou6cycles

BrasBAtézolizumabb+Carboplatinec+Paclitaxeld+Bévacizumabe

4ou6cycles

BrasCCarboplatine+Paclitaxel

Bévacizumabe4ou6cycles

1:1:1

Atézolizumabb

Atézolizumabb+Bévacizumabe

Bévacizumabe

Maintenancejusqu’à

progressionoupertedubénéfice

clinique

SUIVI

Maintenance(pasdecross-overautorisé)


Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis.

Statisticaltestingplanfortheco-primaryendpointsinIMpower150

atezo,atezolizumab;bev,bevacizumab;CP,carboplatin+paclitaxel.

Arm B vs C OS in ITT-WT

Arm A vs C PFS in ITT-WT and Teff-high WT

Arm A vs C OS in ITT-WT

If OS is significant

November 2017

1H 2018 (interim)

67

Arm B vs C PFS in ITT-WT

Arm B vs C PFS in Teff-high WT

Arm A: atezo + CP Arm B: atezo + bev + CP Arm C: bev + CP (control)

Arm B vs C OS in ITT-WT

Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis. 1.KowanetzM,etal.WCLC2017[abstractMA05.09].2.RittmeyerA,etal.Lancet,2017.

Biomarqueursdansl’essaiIMpower150

•  IMpower150apermisd’évaluerdemultiplesstratégiespouraméliorerlaSSP,incluantl’expressiondelasignaturedegènes“T-effector”(Teff)etlemarqueurtumoralPD-L1enIHC

•  Lasignaturedegènes“Teff”estdéfinieparl’expressionenARNmde3gènes(PD-L1,CXCL9etIFNγ)etpermetd’évaluerl’expressiondePD-L1etuneimmunitépré-existante–  Dansl’essaiOAK,lasignatureTeffestapparueplussensiblecommebiomarqueurdu

bénéficedeSSPparAtézolizumabvsdocetaxelquel’expressiondePD-L1parIHC1

•  L’expressiondePD-L1étaitétudiéeenIHCavecl’AcSP142,commedéfinidansl’essaidePhaseIIIOAK(Atézovsdocetaxel)2

Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis.

IMPower150(ESMO2017)INV-assessedPFSinITT-WT(ArmBvsArmC)

69 INV,investigator.Datacutoff:September15,2017

6.8 mo (95% CI: 6.0, 7.1)

8.3 mo (95% CI: 7.7, 9.8)

HR, 0.617 (95% CI: 0.517, 0.737) P < 0.0001

Minimum follow-up: 9.5 mo Median follow-up: ~15 mo

Arm B: atezo + bev + CP Arm C: bev + CP

Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis. 70

INV,investigator.Datacutoff:September15,2017

INV-assessedPFSinTeff-highWT(ArmBvsArmC)

6.8 mois (95% CI: 5.9, 7.4)

11.3 mois (95% CI: 9.1, 13.0)

HR, 0.505 (95% CI: 0.377, 0.675) P < 0.0001

Minimum follow-up: 9.5 mo

Landmark PFS, %

Arm B: atezo + beva

+ CP

Arm C: beva + CP

6-month 72% 57%

12-month 46% 18%

1815

11290

9378

106

3227

351344

367376

380388

SGenITT(BrasBvsBrasC)

• UnbénéficesignificatifenOSavecl'atezolizumab+bevacizumab+chimiothérapievsbevacizumab+chimiothérapieaétéobservécheztouslespatients

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34Temps(mois)

400400

No.AtriskAtezo+Bev+CP

Bev+CP361366

347335

333317

320303

308293

297278

288255

281241

265233

244209

208180

185154

162139

147123

130104

7368

6251

4541

3836

23

SGselonLandmark,%

BrasB:Atezo+beva+CP

BrasC:Beva+CP

12mois 68% 61%

18mois 54% 42%

24mois 45% 36%

HRa,0,76(IC95%:0,63,0,93)

Médianedesuivi:20mois

Médiane,19,8mois(IC95%:17,4,24,2)

Médiane,14,9mois(IC95%:13,4,17,1)

21

21

1

1

Source:LeCancer.fr2018SocinskiM.A.etal.-ASCO®2018-Abs.#9002

SGensousgroupes(BrasBvsBrasC)

SocinskiM.A.etal.-ASCO®2018-Abs.#9002

MédianeSG,moisSous-groupe: N(%)a BrasB BrasC

PD-L1Elevé(TC3orIC3)(WT) 136(20%) 25,2 15,0

PD-L1Bas(TC1/2orIC1/2)(WT) 226(32%) 20,3 16,4

PD-L1Négatif(TC0andIC0)(WT) 339(49%) 17,1 14,1

Métastaseshépatiques(WT) 94(14%) 5,7 9,1

PasdeMétastasehépatique(WT) 6,2(86%) 19,8 16,7

ITT(incluantEGFR/ALK+) 800(100%) 19,8 14,9

EGFR/ALK+ 104b(13%) NE 17,5

ITT-WT 696(87%) 19,2 14,7

0,2 1,0 2,0

EnfaveurBrasB:Atezo.+bev.+CP

EnfaveurBrasC

HazardRatio

0,70

0,80

0,82

0,54

0,83

0,76

0,54

0,78

NE:Non-EstiméaPrevalence%d’expressionPD-L1etmétastaseshépatiquessurITTdespatientsWT(n=696);prévalenceenITT,EGFR/ALK+,etITT-WTenITT(n=800)b1patientavecdeletiondel’exon19del’EGFRetaétéégalementtestépositifpourALKparlelaboratoirecentral.cStratificationdel’HRpourITTetITT-WT;nonstratifiéHRpourtouslesautressous-groupes.

WT=patientssansaddictiononcogénique

Source:LeCancer.fr2018SocinskiM.A.etal.-ASCO®2018-Abs.#9002

LaLettreduCancérologue

IMpower150(phaseIIIr):atézolizumab+chimiothérapie+/-bévacizumabetchimio+

bévaen1èrelignedesCBNPCnonépidermoïdes

BrasBversusBrasC BrasAversusBrasC

Congrès américain en oncologie clinique 2018 - D’après.Socinski MA et al., abstr. 9002, actualisé

L’ajoutdebévacizumabàl’atézolizumabetàlachimiothérapieaméliorelaSGdespatientsEGFR/ALK+

Atézo+Bev+CP

Bev+CP

Atézo+CP

Bev+CP

HR=0,82(IC95:0,49-1,37)

HR=0,54(IC95:0,29-1,03)

17,5 mois 17,5 mois 21,2 mois

100

80

60

40

20

0

0 4 8 12 16 20 24 28

4163

3757

3546

3037

1524

912

47

Surviegloba

le(%

)

0 4 8 12 16 20 24 28

5363

5057

4646

3737

2224

1612

87

Mois Mois Surviegloba

le(%

)

100

80

60

40

20

0

4Patients(n) Patients(n)

NR


avancés(métastatiques),nonmutés

•  MESSAGEN°4(IMpower150)(ASCO2018):

–  l’associationchimio+Bevacizumab+Atézolizumabétaitsupérieureàlacombinaisonchimio+BevacizumabpourlaSSPetlaSGenITT,gainmajoréchezlesCPNPCavecscore«Teff»élevé,etpourtousniveauxd’expressiondePD-L1

–  Intérêtmaintenuaussidelaquadrupleassociationchezlespatientsavecaddictiononcogéniquevschimio;plusnetqu’avecAtézo+chimiovschimioseule:alternativeencasd’échecdesTKI!?

Synthèseàl’ASCO2018etau-delà…

IMPower131Squamous

IMPower132Non-squamous

Atézo+Carbo+(Nab)PacliCarbo+(Nab)Pacli

Atézo+Carbo/Cis+PemCarbo/Cis+Pem

6.35.6

0.8114.013.9

7.6 18.113.6

0.45

5.2

69%vs59%

68%vs57%(ACnPvsCnP)

EnrésumépourlesCBNPCavancés,sansdriveroncogénique,fin2018……onestsortisdelaPréhistoire!...

–  PD-L1≥50%:Pembrolizumabseul+++…ouPembro+chimiothérapiesiPD-L1<90%?voireNivo+IpisiTMBélevée?

–  PD-L1<50%:•  immunothérapie+chimiothérapie•  Nivo+IpisiTMBélevée

–  PD-L1négatif(<1%)etTMBbasse(<10mut/Mb):chimioseule?Ouplusanti-PD-1/PD-L1(++siNon-épidermoïde)?Ouchimio+Bévacizumab+AtézolizumabsiNon-épidermoïde?

…maisonestencoreauMoyen-âgedel’Immuno-Oncologiecarbeaucoupdequestionsencoreensuspens!

Àlafindel’ASCO2018…

Algorithmedécisionnelen1relignedesCBNPC

Congrès américain en oncologie clinique 2018 - D’après Peters S ; Educational Session, actualisée

CBNPClocalementavancéoumétastatiquetraitementde1religne

Nonépidermoïde

Pasdecibleoncogénique

EGFR,ALK,BRAF,ROS1

PD-L1<50%TPS

Épidermoïde

PD-L1<50%TPS PD-L1>50%TPS

TMB<10mut/Mb TMB≥10mut/Mb

Doubletàbasedeplatine?

Nivolumabipilimumab Pembrolizumab

Pembrolizumabplatinetaxane

TMB<10mut/Mb TMB≥10mut/Mb

Doubletàbasedeplatine?

Nivolumabipilimumab Pembrolizumab

Pembrolizumabplatinepémétrexed

Atézolizumabbévacizumabcarboplatinepaclitaxel

PD-L1>50%TPS

•  Problèmes=financierettoxicités:↑ aveccombinaisons!Formation+++(DUIOLille;IGR…),réseauxdespécialistes,RCP…

•  Biomarqueursprédictifsdel’efficacité/toxicité:recherched’autresmarqueursquePD-L1(enroutine)etTMB(pasenroutine)à«immunomonitoring»:Teff,autresimmunoscores…Microbiome!

Beaucoupdequestionscléspourlesfutursessaiscliniquesetlapratique

Perspectives:sortirduMoyen-Agedel’IO!

•  Identifierd’autresstratégiesetcombinaisonssynergiques

•  PlacedubévacizumabenassociationavecchimioetICI?

•  Queltypedechimiothérapieàutiliseravecl’immunothérapie:paclitaxel,nab-paclitaxel,pémétrexed(↑expressionPD-L1)…?

•  Séquencedel’immunothérapiedansletemps?Duréeoptimaledutraitement?->«Stopandgo»:essaiDICIPLEIFCT

(coordinateur:PrGZalcman)


Perspectives:sortirduMoyen-âgedel’IO!(2)

Investigateurcoordinateur:PrGérardZALCMAN;investigatricecoordinatriceassociée:DrAnne-ClaireTOFFART

•  Impactdelacorticothérapiesystémique,desATB...•  Quiddespopulations«fragiles»:âgées,PS2?•  Vaincrelesrésistances(primitivesouacquises)auxICI

(modèleduMélanomemalin…)•  Quelleplaceaussidel’immunothérapiepourlespatientsavec

driveroncogénique(EGFR,ALK…)?àIMPower150,donnéesdel’étudeImmunoTarget(Mazièresetal,ASCOetWCLC2018)…


Perspectives::sortirduMoyen-Agedel’IO!(3)

Merci de votre attention !!

L’immunothérapie de première ligne pour les CBNPC de...

Documents

Transcript of L’immunothérapie de première ligne pour les CBNPC de...