L’âge d’introduction au

gluten et le risque de maladie

coeliaque

Par Valérie Turgeon, R1 Unité de Médecine Familiale Notre-Dame

29 mai 2015

Plan

• Bref aperçu des connaissances récentes

• Recommandations actuelles

• Revue de la littérature

• Conclusions

***À noter: L’allaitement ne sera pas sujet d’étude

La maladie coeliaque c’est…

• Inflammation du petit intestin 2e auto-immunité

contre gluten et protéines associées

• Prévalence 3 à 13 enfants/1000, 2F:1G

• Agents incriminés: Blé, orge, seigle +/- avoine

• Prédisposition génétique o Antigènes HLA DR3-DQ2 ou DR4-DQ8 chez 99% des patients

atteints (Vs 40% population générale)

Introduction

o Symptômes : retard de croissance*, retard pubertaire*,

anémie*, manifestation digestives : constipation ou diarrhée

chronique, vomissements, aphtes buccaux récidivants,

émail des dents...

o Présentation classique : apparition des sx entre 6 et 24 mois

*manifestations extra-digestives les plus fréquentes

• Diagnostic o Biopsie intestinale (classification de Marsh)

• Stade 0: (pré-infiltration) muqueuse presque normal se modifiant

à l’exposition au gluten

• Stade 1: Augmentation des lymphocytes intra épithéliaux

• Stade 2 : Hypertrophie des cryptes et infiltration lymphoïde

• Stade 3 : Atrophie/Perte des villosités

• Stade 4 : Atrophie villeuse totale

ET

o Disparition des symptômes avec changement de la diète appuyé par diminution des marqueurs sériques

o Mais…

Introduction

• Surtout basées sur ESPGHAN:

o Introduction de petites quantités de gluten

o Concomitamment à l'allaitement

o Fenêtre idéale entre 4 à 6 mois pour induire

immunotolérance au gluten

Recommandations alimentaires actuelles

Recommandations alimentaires actuelles

Systematic review: early infant feeding and the prevention of celiac disease Szajewska h et Al., Aliment Pharmacologic therapy, Octobre 2012, 36 (7): 607-608

• Revue Cochrane, MEDLINE et EMBASE ad May

2011, 2e ad Janvier 2012 puis ad Juillet 2012

• BUT:

o Résumer les connaissances actuelles dans le but de

l’étude PREVENTCD

• N: 29 études potentielles, 12 retenues

Systematic review: early infant feeding and the prevention of celiac disease Szajewska h et Al., Aliment Pharmacologic therapy, Octobre 2012, 36 (7): 607-608

Question clinique

• Évolution des connaissances depuis juillet 2012 ?

• Est-ce que l’âge d’introduction au gluten influence

le risque de développer la maladie coeliaque chez

les enfants prédisposés génétiquement?

Méthodologie

Recherche Pubmed et Google Scholar

mots clef: infant, celiac disease, gluten

introduction

Critères d’inclusion : -Publication entre août 2012 et

février 2015

-Devis prospectif/Études RC

96 articles identifiées

18 potentiels

Analyse finale :

5 articles

Articles exclus:

- 1 texte non disponible

- 2 langue de rédaction

- 7 non pertinent

- 1 devis

- 1 revue de littérature déjà

discutée

- 1 suivi d’une étude déjà

discutée

Early Feeding and Risk of Celiac Disease in a Prospective Birth Cohort Stordal et al., Pediatrics, Nov 2013, 132(5), p.1202-1209

• Étude de cohorte prospective norvégienne (à partir du MoBa)

• But: Effet du gluten sur risque MC à 12 ans

• Questionnaires sur habitudes alimentaires (≤ 4 mois, 5-6 mois, > 6mois)

• 82 167 enfants inclus, 324 cas de MC au final pour analyse o Cas MC: code selon registres gouvernementaux ou indiqué par

parents au questionnaire de 7 ou 8 ans

• Résultats: o Augmentation du risque de MC si introduction après 6 mois

• OR: 1.27 IC (1.01-1.65), p=0.045

o Pas d'association si introduction avant 4 mois

o Renforce l'hypothèse de la fenêtre d'opportunité

o Études randomisée à venir

Early Feeding and Risk of Celiac Disease in a Prospective Birth Cohort Stordal et al., Pediatrics, Nov 2013, 132(5), p.1202-1209

Les études suivantes ne vont

toutefois pas dans le même

sens…

Infant Feeding Anti-tissue Transglutaminase Antibody Concentration in the Generation R Study Jansen et al., Am J Nutr 2014, vol 100, p.1095-1101

• Étude de cohorte prospective aux Pays-Bas

• Recrutement initial 8305 N-N, population finale 1679

• 2 groupes : gluten <6 mois VS > 6 mois

• Outcome: Ac anti-transglutaminase + à 6 ans o Puis catégorisation si >=10 x normale

o Questionnaire à 6 et 12 mois sur habitudes alimentaire et

sérologie/HLA à 6 ans

Infant Feeding Anti-tissue Transglutaminase Antibody Concentration in the Generation R Study Jansen et al., Am J Nutr 2014, vol 100, p.1095-1101

• Résultats

• Conclusions

o PAS d'association significative entre le fait d'introduire le

gluten à > 6 mois et des Ac + ( comparé à < 6 mois)

o Pas d'association avec la valeur totale des Ac (en dessous

ou au dessus de 10 x la normale)

• L’Introduction retardée du gluten après l'âge de 6

mois n'augmente pas le risque de développer une

autoimmunité en lien avec MC.

Infant Feeding Anti-tissue Transglutaminase Antibody Concentration in the Generation R Study Jansen et al., Am J Nutr 2014, vol 100, p.1095-1101

• Étude de cohorte prospective multicentrique (TEDDY)

• But: Déterminer si âge d’introduction au gluten est associé au

risque de développer MC chez enfant prédisposés

génétiquement

• 6436 N-N dépistés pour HLA associés au Db1, suivi ad 15 ans

ou ad développement du Db

• Outcome primaire: Ac anti-transglut +

• Outcome secondaire : MC (bx ou niveau Ac)

• Questionnaire habitudes alimentaires q 3 mois + Sérologies

annuelles à partir 2 ans

Age at Gluten Introduction and Risk of Celiac Disease Aronsson et al., Pediatrics, Février 2015, Volume 135, no.2, p.241-245

• Résultats:

• PAS d'augmentation du risque de développer d'Ac

MC ou MC si introduction < 4 mois ou > 6 mois VS

entre 4-6 mois

o Ajustement fait pour pays de résidence, HLA, sexe et

histoire familiale de MC.

• Étude actuelle ne supporte pas les trouvailles antérieures

recommandant l'introduction du gluten entre 4-6 mois.

Age at Gluten Introduction and Risk of Celiac Disease Aronsson et al., Pediatrics, Février 2015, Volume 135, no.2, p.241-245

• Étude randomisée en Italie

• 707 N-N avec un parent du premier degré atteint de MC (Analyse avec 553 HLA à risque)

• Groupe A: Gluten 6 mois, Groupe B: Gluten 12 mois

• Outcome: Prévalence d’auto-immunité et MC confirmée (Ac et Bx) à l’âge de 5 ans

• Questionnaires, sérologies à 15, 24 et 36 mois puis 5, 8, et 10 ans, HLA 15 mois

Introduction of Gluten, HLA Status, and the Risk of Celiac Disease in Children Lionetti E et Al., NEJM , Octobre 2014; 371:1295-1303

• Résultats: o À 2 ans:

• 16% des enfants du groupe A (6mois) avaient Ac + Vs 7% p= 0.002

• 12% avaient maladie coeliaque confirmée (Ac + bx) Vs 5% p= 0.01

Introduction of Gluten, HLA Status, and the Risk of Celiac Disease in Children Lionetti E et Al., NEJM , Octobre 2014; 371:1295-1303

o À 5 ans :

• 21% Vs 20% p = 0.59 AC +

• 16% Vs 16% MC confirmée p=0.78

• Conclusions:

o Retarder l'introduction du gluten ne modifie pas le

risque de maladie coeliaque chez les enfants

prédisposés

o L'introduction tardive de gluten semble retarder le

début de la maladie

Introduction of Gluten, HLA Status, and the Risk of Celiac Disease in Children Lionetti E et Al., NEJM , Octobre 2014; 371:1295-1303

• Étude randomisée double aveugle Europe + Israël (PREVENT CD)

• BUT: Étudier influence de l'alimentation sur dév. de MC

• 944 enfants avec HLA + et au moins un parent du 1er degré avec MC

• Groupe A: 100 mg gluten die (16-24 semaines)

• Groupe B: Placebo

• Outcome primaire: Prévalence de MC confirmée bx à 3 ans

• Outcome secondaire: Sx et Ac anti-gliadine et anti-transglut

• Sérologies 7x ad 3 ans, Bx si sérologie + ou si sx

Randomized Feeding Intervention In Infants At High Risk For Celiac Disease Vriezinga et al, New England Journal of medicine, octobre 2014, 371:1304-15

• Résultats

o 80 enfants diagnostiqués ( 77 via les bx et 3 selon

nouveaux critères ESPGAH)

o Incidence cumulative à 3 ans de 5.9% vs 4.5 %, HR

1.23; 95% IC, 0.79 à 1.91 P= 0.47

Randomized Feeding Intervention In Infants At High Risk For Celiac Disease Vriezinga et al, New England Journal of medicine, octobre 2014, 371:1304-15

• Résultats

o Introduction en bas âge de petites quantités de

gluten ne réduit pas le risque de développer la

maladie coeliaque à 3 ans chez les enfants

génétiquement prédisposées

o PAS d’effet protecteur du gluten pendant la

fenêtre du 4 à 6 mois

Randomized Feeding Intervention In Infants At High Risk For Celiac Disease Vriezinga et al, New England Journal of medicine, octobre 2014, 371:1304-15

En résumé Étude Observation/Interven

tion

Résultat

Stordal Gluten < 4 mois

Vs 5 à 6 mois

Vs > 6 mois

du risque de MC si

introduction tardive

Jansen Gluten < 6mois

Vs > 6 mois

d’augmentation du

risque de MC

Aronsson Gluten < 17 semaines

17-26 semaines

> 26 semaines

plus d’autoAc contre

MC

Lionetti (CELIPREV) Gluten à 6 mois

Vs 12 mois

plus d’autoAc ou MC

confirmée à 5 ans

Appariation retardée si

introduction tardive

Vriezinga (PREVENT CD) Gluten 16-24 mois

Vs Placebo

plus MC confirmée à

3 ans

Analyse • Forces:

o Études prospectives, pas de biais de rappel

o Contrôle pour plusieurs confondants /Stratification

o Bonne validité externe, plusieurs pays

o Financement public pour la plupart

• Faiblesses: o Diagnostic parfois établis via questionnaire

o Objectif : Auto-immunité (patient asymptomatique)

• Application clinique?

o Type de gluten?

o Quantité de gluten/jour (2 études, pas l’objectif principal)

o Peu d’enfant exposés avant 4 mois

• Que s’est-il passé avant 2012?

o Études observationnelles

o 1 étude randomisée contrôlée = pas de différence (N=150)

o Surtout en Suède

• Crise économique

• Augmentation prévalence MC entre 1985-1996.

• Lien avec la génétique?

Analyse

Les auteurs changent d’avis….

Conclusions

• Pas de fenêtre thérapeutique précise pouvant

réduire le risque de développer la MC tel que

suggéré par les études antérieures

• Retarder l’introduction du gluten pourrait retarder le

développement de MC et ses conséquences

négatives…

• Besoin de recommandations claires par SCP et AAP

tant sur le dx de MC que sur l’introduction au gluten

chez les nourrissons

Merci!

Références Aronsson CA, Lee HS, Liu E, et al. TEDDY STUDY GROUP. Age at gluten introduction

and risk of celiac disease. Pediatrics. Février 2015;135(2):239-45.

Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40:1.

Hill, ID. Clinical manifestations and diagnosis of celiac disease in children Dans: UpToDate, , Post TW (ED), UpToDate, Waltham, MA.(Page consultée le 1er mars 2015)

Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54:136.

Jansen MA, Tromp II, Kiefte-de Jong JC, et al. Infant feeding anti-tissus transglutaminse antibody concentration in the generation R study. Am J Clin Nutr. Octobre 2014;100(4):1095-101.

Références

Société Canadienne de Pédiatrie. L’exposition alimentaire et la prévention des allergies chez les nourrissons à haut risque. http://www.cps.ca/fr/documents/position/prevention-des-allergies- chez-les-nourrissons-a-haut-risque (Page consultée le 1er mars 2015)

Lionetti E, Castellaneta S, Francavilla R, et al. SIGENP (Italian Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition) Working Group on Weaning and CD Risk. Introduction of gluten, HLA status ans the risk of celiac disease in children. N Engl J Med.

Octobre 2014 2;371(14):1295-303.

Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, et al. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol 2013; 108:656.

Stordal K, White RA, Eggesbo M. Early feeding and risk of celiac disease in a prospective birth cohort. Pediatrics.Nov 2013;132(5)

Références Szajewska H, Chmielewska A, Pieścik-Lech M, et al.PREVENTCD Study Group. Systematic review: early infant feeding and the prevention of celiac disease. Aliment Pharmacol Ther. Octobre 2012;36(7):607-18.

Szajewska H, Shamir R, Chmielewska A, Pieścik-Lech M, et al. PREVENTCD Study Group. Systematic review with meta-analysis: early infant feeding and coeliac disease - update 2015. Aliment Pharmacol Ther. Juin 2015;41(11):1038-54.

Vriezinga SL, Auricchio R, Bravi E, et al. Randomized feeding intervention in infants at high risk for celiac disease. N Engl J Med. Octobre 2014 2;371(14):1304-15.

Annexe • Groupes à risque (3-10%)

o Parenté du 1er degré atteint

o Trisomie 21 (20 x le risque)

o Déficit IgA

o Syndrome de Turner

o Syndrome de Williams

o Thyroïdite auto-immune

o Diabète Type 1

o Maladie hépatique auto-immune

Annexe o Dépistage systématique ?

• Maladies à risques précédemment mentionnées

o ESPGHAN: HLA à tous (Si + Ac anti-transglutaminase, suivi

sérié)

o American Academy of pediatrics : Pas de dépistage

o International society of pediatrics and adolescents

diabetes : Ac anti-transglutaminase et anti-endomysium

1x/an x5 ans puis plus étendu.

o NASPGHAN : Dépistage si FR + via anticorps et bs si

valeurs élevées

o Asymptomatique et parent 1er degré atteint

• dès l'âge de 3 ans

Annexe

Source: NAPGHAN

Anticorps Sensibilité Spécificité

Ac anti-endomysium IgA1

85-98% 97-100%

Ac anti-transglutaminase IgA2,3

90-98% 95-98%

Peptide gliadine déamidé IgA

94% 99%

Peptide gliadine déaminé IgG

92% 100%

Ac anti-gliadine Non recommandé (sauf IgA si < 2 ans)

1 Technique plus complexe, reproductivité limitée, coûteux 2 Faux négatifs: déficit en IgA (1pt/500), immunosupression, stéroides, gluten exclu de la diète 3 Moins bonne sensibilité enfant 2 ans et moins

Annexe