La transfusion sanguine et la chélation du fer dans la thalassémie et la drépanocytose

La transfusion sanguine et la chélation du La transfusion sanguine et la chélation du

fer fer

dans la thalassémie et la drépanocytosedans la thalassémie et la drépanocytose Robert GIROT

Hôpital TENON - Paris

La La Thalassémie homozygote Thalassémie homozygote

Enfant thalassémique

Traitement de la thalassémie majeureTraitement de la thalassémie majeure

Le traitement conventionnel• Transfusion ± splénectomie

• Chélation du fer

• Traitement des complications

• Aspects médico-sociaux et psychologiques

La transplantation médullaire allogénique

Indications• Tout enfant atteint de T.M. doit être transfusé

• Différencier la T.M. de la thalassémie intermédiaire

Eléments cliniques de la surveillance• Activités ludique et scolaire

• Croissance staturo-pondérale et âge osseux

• Morphologie crânio-faciale

• Foie et rate

• Développement pubertaire

La transfusion sanguine dans la thalassémie La transfusion sanguine dans la thalassémie majeuremajeure

(T.M.)(T.M.)

But

• Maintenir le taux d'Hb 10 g/dl pour supprimer les conséquences de l'anémie et de la dysérythropoïèse

Méthodes

• Concentrés érythrocytaires déleucocytés et déplaquettés

• 15 - 20 ml/kg toutes les 3-4 semaines

Organisation et Surveillance

La transfusion sanguineLa transfusion sanguine

0

5

10

15

Hb (

g/1

00

ml)

Hb pré T = 10,1 g/dl

Q (Fer) =3,2 g

600 400 400 450 330 500 400 500 600 600 450 ml

J F M A M J J A S O N D

866 493 921 629 800 941 557 949 914 1261 945 1181

Ferritineng/ml

C.E.

P = 25 kg 0,13 g/kg

Diagramme transfusionnel chez un malade thalassémique(Poids 25 kg)

= 871 m

1. Sang total. Quotient transfusionnel

2. Concentrés érythrocytaires

si Hb pré-transfusionnelle à 10 g/dl

consommation annuelle normale 150-200 ml/kg

3. Concentrés érythrocytaires ajustés à 100%

si Hb pré-transfusionnelle à 10 g/dl

consommation annuelle normale 100-150 ml/kg

Surveillance des apports transfusionnels

La Drépanocytose La Drépanocytose

L’anémie dans la drépanocytose

Drépanocytose homozygote % HbS

Hétérozygotes composites

Hémoglobine 8 g/dl (6-10) ≃ 100 Réticulocytes 200 - 600x109/l

Hémoglobine 10 - 12 g/dl 50 HbS/50 HbC

Réticulocytes 100 - 200x109/l

SC

Hémoglobine 7 - 10 g/dl ≃100 Réticulocytes 200 - 400x109/l

S° thal

Hémoglobine 8 - 11 g/dl 60 - 100 Réticulocytes 100 - 250x109/l

S+ thal

La transfusion sanguine dans la drépanocytose

Distinguer deux situationsDistinguer deux situations

1. La correction de la diminution du taux d’hémoglobine

2. Le remplacement les hématies drépanocytaires par des hématies contenant de l’hémoglobine A

La transfusion sanguine dans la drépanocytose

Modalités

1) La transfusion sanguine simple

- correction de la diminution du taux d'hémoglobine habituel

2) L'échange transfusionnel unique

- remplacement des hématies drépanocytaires par des hématies normales

3) Les échanges transfusionnels itératifs

- de courte ou de moyenne durée

- de longue durée

L’échange transfusionnel But

- Remplacer les hématies drépanocytaires par des hématies normales

- L'hématocrite final ne doit pas dépasser 40 %

Méthodes

A - Taux Hb S souhaité Soustraire Apporter< 25 % ± 60 ml/kg ± 45 ml/kg

< 40 % ± 40 ml/kg ± 30 ml/kg

B - Techniques manuelles

* Deux voies d'abord (ou une voie d'abord chez le petit enfantcomme pour une EST)

C - Techniques utilisant des séparateurs de cellules (érythraphérèse)

Les voies d’abord pour les échanges transfusionnels

Voies veineuses périphériques

Les Port-a-Cath

Les cathéters pour échange unique

échanges itératifs

Les fistules artério-veineuses

Les méthodes d’évaluation de la surcharge en fer

Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer

1. Anamnèse et clinique

- Nombre de CE transfusés

- 1CE : 150 – 200 mg de fer

- Signes cliniques de la surcharge en fer

2. Méthodes biologiques

- Fer sérique

- Coefficient de saturation de la transferrine

- Ferritine sérique Prendre la moyenne de plusieurs valeurs

mesurées pendant une période de 6 mois à1 an.

0

5

10

15

Hb (

g/1

00

ml)

Hb pré T = 10,1 g/dl

Q (Fer) =3,2 g

600 400 400 450 330 500 400 500 600 600 450 ml

J F M A M J J A S O N D

866 493 921 629 800 941 557 949 914 1261 945 1181

Ferritineng/ml

C.E.

P = 25 kg 0,13 g/kg

Diagramme transfusionnel chez un malade thalassémique(Poids 25 kg)

= 871 m


3. Méthodes histologiques (méthode de référence)

- La concentration en fer du tissu hépatique

- Contrainte : nécessité d’une ponction biopsie hépatique

4. Méthodes d’imagerie tissulaire

- Résonance magnétique nucléaire (IRM) Hépatique Cardiaque


CorrCorréélation entre IRM hlation entre IRM héépatique et biopsie hpatique et biopsie héépatique (LIC)patique (LIC)

St Pierre TG, et al. Blood. 2005;105:855-61.

0

10

20

30

40

50

0 10 20 30 40 50

R2-L

IC (m

g Fe

/g d

ry tis

sue)

Biopsy LIC (mg Fe/g dry tissue)LIC = liver iron concentration.

CorrCorréélation entre IRM hlation entre IRM héépatique et biopsie hpatique et biopsie héépatique (LIC)patique (LIC)

St Pierre TG, et al. Blood. 2005;105:855-61.

0

10

20

30

40

50

0 10 20 30 40 50

R2-L

IC (m

g Fe

/g d

ry tis

sue)

Biopsy LIC (mg Fe/g dry tissue)LIC = liver iron concentration.


http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html

A

B

Normal myocardial iron

Severe myocardial overload

http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html

A

B

Normal myocardial iron

Severe myocardial overload

Intérêt de l'IRM : une technique pour évaluer la surcharge en ferhépatique et cardiaque (IRM T2*)

Les complications de la surcharge en fer

La surcharge martiale post-transfusionnelle

• 1 concentré érythrocytaire (CE) apporte- entre 150 et 200 mg de fer

• Régime transfusionnel chez un malade thalassémique- 0,1 g de fer/kg/an- Seuil de la morbidité

- 0,5 g à 0,7 g/kg (expression immédiate ou retardée)

- Seuil de la mortalité- 1 g/kg

Aspects quantitatifsAspects quantitatifs

Les comorbidités abaissent les seuils de morbidité et de mortalité

Tous les malades transfusés depuis plus de 10 ans survivent grâce au traitement chélateur du fer

Remarque :


Complications cardiaquesComplications cardiaques

• Première cause de mortalité dans la thalassémie

• Détection précoce de l’atteinte cardiaque

- fraction isotopique d’éjection systolique

- mesure pondérale du fer cardiaque – IRM – séquence T2* (en ms)

• Atteinte réversible grâce au traitement médical (au moins chez le sujet jeune)


Dépôts de fer dans une biopsie endomyocardique chez un patient atteint d’hémochromatose


Complications hépatiquesComplications hépatiques

• Fibrose hépatique

•Cirrhose

• Cancer du foie

Remarques

Rôle aggravant des contaminations par VHB, VHC, …

- si le seuil de 15 mg de fer/g de tissu sec est dépassé

3 stades


Complications endocriniennesComplications endocriniennes

• Fonctionsomatotrope

- hormone de croissance, normale en règle générale

- IGF1, souvent bas

• Fonction thyroïdienne

- insuffisance thyroïdienne périphérique

• Fonctionsurrénalienne

- cortisol plasmatique, normal en règle générale

- S DHAE, souvent bas

• Métabolisme glucidique- diabète insulinoprive

• Métabolismephosphocalcique

- insuffisance parathryroïdienne avec hypocalcémie

• Fonction gonadique

- retard pubertaire

- hypogonadisme hypogonadotrope


Autres complicationsAutres complications

• L’atteinte osseuse et des articulations

- Ostéoporose

- Expression clinique variable (douleur)

• L’atteinte cutanée

- Mélanodermie

- Vieillissement prématuré de la peau

Les maladies hématologiquescompliquées d’une surcharge en fer post-transfusionnelle

La thalassémie majeureLa thalassémie majeure

• La maladie de référence pour l’étude des médicaments chélateurs du fer

• Nombreux travaux portant sur la morbidité et la mortalité de la surcharge en fer

• Morbidité : à partir de 15-20 ans, les complications endocriniennes sont très fréquentes dominées par l’hypogonadisme hypogonadotrope

• Mortalité : l’espérance de vie s’allonge régulièrement avec les progrès de la transfusion et de la chélation du fer


La thalassémie majeureLa thalassémie majeure

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Bien chélatés = 149

Mal chélatés = 108

Années

Prop

ortio

n cu

mul

ée d

e su

rviv

ants

Proportion cumulée de survivants

Survie comparée de sujets bien ou insuffisamment chélatés. La qualité de la chélation se définit par plus ou moins 250 perfusions de deferroxamine par an. (Avec l’autorisation de Gabutti et Piga).

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0



Années

Prop

ortio

n cu

mul

ée d

e su

rviv

ants


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0



Années

Prop

ortio

n cu

mul

ée d

e su

rviv

ants


Survie comparée de sujets bien ou insuffisamment chélatés. La qualité de la chélation se définit par plus ou moins 250 perfusions de deferroxamine par an. (Avec l’autorisation de Gabutti et Piga).


Les syndromes drépanocytaires majeursLes syndromes drépanocytaires majeurs

La transfusion

• 50 – 60% des jeunes adultes avant 20 ans ont été transfusés

• 5 – 10% des malades reçoivent des transfusions chroniques

La surcharge en fer post-transfusionnelle :

• Mortalité OS Platt 1994 – V Perronne 2002 – EA Manci 2003 – Darbari 2006

- 1 – 7% des causes de mortalité

• Morbidité E Vichinsky 2005 – EB Fung 2006

- Moins lourde que dans la thalassémie- Atteinte cardiaque, hépatique et

endocrinienne

Le traitement chélateur du fer


• Maintenir un stock martial proche de la normale

• Réduire la surcharge constituée

• Prévenir les complications de la surcharge chez les malades polytransfusés

- Le décès- Les complications cardiaques, hépatiques,

endocriniennes

ObjectifsObjectifs

Principales caractéristiques des trois agents chélateurs du fer Principales caractéristiques des trois agents chélateurs du fer actuellement disponiblesactuellement disponibles

déféroxamine défériprone déférasirox

PM 560 139 373

T ½ 20 mn 1 – 3 heures 16-19 heures

Absorption orale 0 Pic à 45 – 60 mn Pic 1-2.9 heures

Elimination du fer urine + fèces urines fèces

Dose/jour 10-50 mg/kg 75 mg/kg 20-40 mg/kg

Voie et mode d’administration

parentéraleinjection sous-cutanée

de 8-12 h/jour

orale3 prises/ jour

orale1 prise/jour

AMM France : 1965Europe : 2002

à usage hospitalier2007


• Le traitement de référence utilisé depuis45-50 ans

• Efficacité dans le traitement de la surcharge en fer constituée et la prévention des complications de la surcharge en fer post-transfusionnelle dans toutes les maladies hématologiques

• Toxicité peu importante

• Posologie- Enfant 20 – 40

mg/kg/jour- Adulte 20 – 50

mg/kg/jour- Nombre d’injection 7 à 8 par

semaine

Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL)

ComplicationsComplications

• Mineures (fréquentes)

- anomalie de croissance (petit enfant)

- toxicité ophtalmologique

- toxicité auditive

- allergie (rare)

• Sévères (rares)

- douleur au point d’injection

- nodules sous-cutanés, prurit, rashs cutanés


Effets favorablesEffets favorables

• Effets sur l’espérance de vie

- croissance, puberté et fertilité de meilleure qualité

- moindre fréquence des complications endocriniennes et hépatiques

• Effets sur la qualité de vie

- Gabutti Acta Haematol 1996;95:26-36- Modell Lancet 2000;355:2051

• Réversibilité des complications cardiaques (+++)


La compliance au traitement de longue durée est

souvent médiocre en raison de la contrainte et

de l’inconfort du mode d’administration

parentérale


Le traitement par la défériprone (FERRIPROX)

• Molécule utilisée depuis 1995 aux Indes et 2002 en Europe

• Effets biologiques

- 75 mg/kg/j ont un effet éliminateur du fer identique à 40 mg/kg/j de déféroxamine

- Variabilité individuelle : les bilans équilibrés ou négatifs du fer ne sont atteints que dans 50 à 60% des cas

- Effets identiques dans les maladies hématologiques concernées

Effets cliniquesEffets cliniques

a) LJ Anderson 2002 / DJ Pennel 2005• Comparaison de malades thalassémiques traités par

déféroxamine et défériprone• Le fer myocardique est plus bas et la fonction ventriculaire

gauche (IRM T2*) de meilleure qualité dans le groupe traité par la défériprone

b) C. Borgna-Pignatti 2006• Etude rétrospective portant sur 359 malades thalassémiques

recevant de la déféroxamine comparés à 115, 157 malades recevant de la défériprone pendant la période 1995 – 2003- Aucune complication dans le groupe traité par la défériprone- 58 accidents cardiaques entraînant 10 décès dans le groupe

recevant la déféroxamineLa défériprone a un effet clinique favorable sur la fonction La défériprone a un effet clinique favorable sur la fonction cardiaquecardiaque


ToxicitéToxicité

• Tolérance digestive et articulaire

• Tolérance hépatique

- la controverse s’est éteinte

• Tolérance hématologique

- Surveillance de l’hémogramme en raison du risque de neutropénie et d’agranulocytose


Le traitement par le déférasirox (EXJADE)

• La molécule la plus récente pour le traitement de la surcharge en fer post-transfusionnelle

• Les phases I et II ont montré l’efficacité biologique et précisé la tolérance en 2003 chez les malades thalassémiques

• Des études rigoureuses de phase III ont été conduites entre 2003 et 2007 dans les différentes maladies hématologiques concernées

• Posologie : 20 mg/kg au débutjusqu’à 30 mg selon le degré de la

surcharge en fer

• Effets biologiques

- Effets comparables à ceux de la déféroxamine(40 – 50 mg/kg/j) sur la ferritinémie et la concentration hépatique en fer

- Effets stables dans le temps dans des essais de 2½ ans(MD Cappellini – Blood 2006)


• Effets sur la fonction cardiaque

- Amélioration de la fonction cardiaque (IRM T2*) dans un essai d’un an (Eleftheriou – 2006)

- Réponse d’autant plus favorable (IRM T2*) que la surcharge est faible à modérée (Essai en cours décrit par J. Wood à Copenhague – EHA 2008)

• Effets sur la prévention des autres complications organiques

- Essais en cours


Tolérance et toxicité

Effets indésirables mineurs- Troubles intestinaux transitoires (nausées, vomissements, …)- Eruption cutanée

Effets indésirables : de modérés à sérieux- Toxicité ophtalmologique et auditive ? À suivre- Toxicité hépatique

- Perturbation des tests hépatiques- Surtout en cas de comorbidités- Suivre les tests hépatiques- Arrêter le traitement jusqu’à correction et reprendre à

doses plus faibles- Ulcérations et hémorragies digestives


Tolérance et toxicitéLa toxicité rénale

• des patients• Elévation de la créatininémie au-dessus de la normale dans 35

à 40% des cas

• Survient dans la première année du traitement• Dose dépendante, non progressive, généralement répondant à

la réduction ou à l’arrêt du traitement • La protéinurie associée est de faible abondance et réversible à

l’arrêt du traitement• Ces anomalies suggèrent une toxicité tubulaire du

médicament• Conséquences pratiques

- Être vigilant lors de l’administration de médicaments associés néphrotoxiques (anti-inflammatoires) et chez les patients avec des facteurs de risque rénaux

31


Le traitement chélateur du fer dans les maladies hématologiques

Stratégies possiblesStratégies possibles•Trois médicaments sont disponibles•Modes d’administration - monothérapie

- traitements alternés- traitements associés le nombre de combinaisons est

élevé•Le déférasirox est le médicament de première intention•Monothérapie efficace - continuer déféroxamine, défériprone,

déférasirox•Monothérapie inefficace - associer deux molécules (?)

déférasirox + défériprone (+++)déférasirox + déféroxaminedéféroxamine + défériprone

- alterner deux molécules (?)• Insuffisance cardiaque - association déféroxamine IV et

défériprone•Comorbidités - néphropathie (drépanocytose) : éviter le

déférasirox- neutropénie, insuffisance médullaire :

éviter la défériprone

Conclusions

• Trois médicaments sont disponibles dont deux administrés per os

• Les modalités du traitement chélateur du fer sont nombreuses et peuvent s’adapter au contexte clinique

• Les moyens de surveillance offerts par l’imagerie sont efficaces

• Pour l’ensemble de ces raisons, un impact important de ces progrès est attendu sur la morbidité et la mortalité des malades surchargés en fer par la transfusion sanguine

La transfusion sanguine et la chélation du fer dans la thalassémie et la drépanocytose

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