Medecine et Maladies Infectieuses --1984 ~ 14 -- N ° 12 bis -- 792 & 794

La notion de progr6s et antibiotiques *

Y. A. CHABBERT**

RESUME << Progresser, c'est marcher.., m6me ~ reculons )>. Grace aux antibiotiques, les 6pid6- mies ne sont plus au premier rang des grandes peurs de l 'humanit6. La diminution de la mortalit6 infantile et l 'augmentation de l'esp6rance de vie leur doivent beaucoup. Mals en contrepartie de ces << progrds )~, on les accuse de perturbations de l'6cologie bactd- rienne, d'6tre les agents d'un n6o-colonialisme chimique dans le Tiers-Monde, ou d'acca- parer ~ leur profit des d6penses de sant6. Les << abus des antibiotiques )> entra~nent p6rio- diquement des tentatives de gestlon de leur emploi, soit par la voie de rdgulations 6tati- ques, soit par consensus. Mais qui c0ntr61e r6ellement leur d6veloppement ? Les antibio- tiques ne seraient-ils pas un des produits typiques de cette 6volution mol6culaire r6cente dont l 'homme est l 'instrurnent mais peut-~tre pas le maftre. L'6volution des esp~ces mol6- culaires vers leurs multiples vari6t6s semble ob6ir aux m6mes lois que celle des esp~ces biologiques. Malgr6 le souci permanent des chimistes d'acqu6rir l'intelligence des rapports structure/activit6, le hasard joue un rble primordial dans l '6mergence des mol6cules actives. Leur d6veloppement ob6it ~t une n6cessit6 tout ~t £ait chiffrable qui est ceUe du profit.

Parmi les sc6narios d'6volution des antibiotiques, l'imp6rati£ 6conomique permettra la continuation du foisonnement que nous vivons depuis 40 ans si le d6veloppement mon- dial ouvre constamment de nouveaux march6s, ou au contraire conduira ~ une banalisa- tion de quelques produits si les co~ts de d6veloppement l 'emportent sur les b6n6fices. Mais aussi << tout ce qui se perfectionne par progr&s p6rit par progr&s >> (Pascal- Pensdes XXIV). Un progr&s apocalyptique de la r~sistance bact6rienne pourrait nous ramener l'~re pr6-antiblotique, ot~ un progr~s soudain des substances immunitaires pourrait en supprimant 1'infection rendre les antibiotiques inutiles. Mais ne peut-on pas rfiver au pro- gr&s apport6 par une recherche exp6rimentale et clinique qui r6aliserait un heureux mariage entre l 'antibiose et l ' immunit6.

Mots-cl6s : Antibiotiques - Progr~s.

La not ion de Progr~s a grandement ~volu~ au cours de ce si~cle. En 1960, I 'annonce de ce symposium aurait ~t~ illus- tr~e par un beau dessin de Mucha repr~sentant une dame : la Science ant ib io t ique ouvrant les portes de I'avenir au jeune Progr6s. Or Armengaud, avec un sens aigu du present, a choisi de representer ces 40 ans par le d~barquement de

* Communication pr~sent~e au symposium~intefnational en Langue francraise sur. (( Quararite ann~eS d~utilisat.[on: ides antibietiques )~ Toulouse, Universit~ Paul Salsatier~ ] 8-39-20 0ctobre 1984." : ** Professeur honoraire ~ I'lnStitut :Pasteur. 25 'rue du Dr Roux, 75015 Paris.

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nos lib~rateurs avec leurs fusils, jusqu'~ la fusee Ariane qui, toute blanche, n'en a.pas moins des mil l iers de soeurs noires et guerri~res prates & nous an~antir. Ainsi (( Progresser c'est marcher en avant certes mais aussi ~ reculons )) comme les progressions math~matiques, valables dans les deux sens, sans aucune connotat ion 6thique. Mon propos ne sera pas de faire le bilan des progr~s de 40 armies car on ne peut mettre en balance les vies humaines avec des inconv~nients ~cologiques ou ~conomiques ~ mais p lu t6 t d'envisager les lois qui ont guid~l '~v01ut ion naturelle des molecules ant!- biot iques et de d~crire quelques scenarios pour le fu tur en sachant qu' i ls s'av~reront tous faux.

N~anmoins, on ne peut pas passer ~ c6t~ de I'~vidence. Avec quelques uns d'entre vous, j'ai connu I'~ge pr~anti- biotique : quand un interne de Sanatorium ne traitait la tuberculose qu'avec un peu d'air, quand un v~n~rologue faisait expier les victimes du gonocoque par le supplice des grands lavages, quand les m~ningites et la dipht~rie angois- saient les families. Souvenirs qui se sont estomp~s devant les progr~s successifs des antibiotiques. La diminution de la mortalit~ infantile et I'augmentation de I'esp~rance de vie sont largement ~ mettre ~ leur credit. Apres des mill~naires de grande peur des ~pid~mies, on a et~ jusqu'~ dire (( on ne meurt plus de maladie infectieuse )), ce qui se traduit dans les journaux par le fait que quelques cas infectieux, apr6s une noce ou dans une cr6che, apparaissent comme un scan- dale. Hormis quelques ~checs dont I'analyse est difficile, nous contr61ons I'infection, et les antibiotiques sont le trai- tement de I'infection bacterienne. Nul ne peut aujourd'hui leur d~nier ce r61e.

Mais quarante ans, ce peut 6tre I',~ge de remises en ques- tion. Les antibiotiques sont les m~dicaments des (( cas urgents non diagnostiqu~s )) (L.P. Garr), urgence ~tant pris dans le sens large de fievre ou d'inflammation. IIs ont en- gendr~ une paresse diagnostique productrice d'abus. Leur polyvalence et leur multiplicit~ entrai'nent vers Un Flou th~rapeutique. On traite par {( les antibiotiques )). La pro- motion vigoureuse des nouveaut~s attisant le d~sir de chan- gement, conduit ~ une inflation trop coQteuse des d~penses de sant& Sur le plan politique, les antibiotiques sont assus~s d'6tre I'agent d'un neo-colonialisme mol~culaire. Dans les pays ~conomiquement faibles, la pression des grandes multi° nationales s'exerce pour diffuser des produits concurrences ailleurs ou des surplus. Dans ces pays, la situation infec- tieuse souvent lamentable exigerait une politique d'hygi~ne et de niveau de vie plut6t que des molecules achet~es grands credits, plus pour le b~n~fice des profiteurs que pour celui de la population.

Cependant I'accusation majeure port~e contre les anti- biotiques est d'avoir rompu I,~quilibre de la nature. Les bact~riologistes o n t eu, en une vie humaine, I'immense chance d'avoir observe, ~tudi~ et expliqu~ les raisons g~n~- tiques d'une phase de I'~volution du monde bact~rien. Multiplicit~ des enzymes inactivants, ~l~ments g~n~tiques transposables au del~ de la barriere des esp~ces et des gen- res, sont autant de faits qui, expliqu~s aux m~decins et au public, ont ancr~ la conviction que toute introduction d'un antibiotique entrai'ne in~luctablement une r~ponse victo- rieuse du monde microbien en une sorte de spirale n~faste.

Ces bouleversements ~cologiques ont nourri une m~fian- ce ~ I'~gard de produits qui, consid~r~s au d~but comme naturels, se sont vu englob~s dans la crainte du (( chimi- que )). A un niveau plus philosophique, les antibiotiques repr~sentent une approche r~ductionniste de la maladie emp~chant de la saisir dans sa globalit&

Tous ces ~l~ments n~gatifS Ont entrai'n#'des propositions . de gestion de I'usage des antibi0tiques. It'est en effet haute- ment souhaitable que par ~ducation et consensus, le monde

m~dical tende constamment vers une utilisation plus juste des antibiotiques en ~vitant tout abus. Dans I'avenir se pro- file la th6rapeutique antibiotique assist~e par les ordinateurs nourris de syst6mes experts, qui permettront au clinicien de dialoguer avec un panel hautement qualifi~. Un degr~ de r~gulation plus gouvernemental tend ~ retarder, limiter aux h6pitaux ou ~ des indications pr~cises, les molecules nou- velles afin de garder toute leur efficacit& Plus avant encore, certains consid6rent le nombre actuel d'antibiotiques comme suffisant, car les progr~s th~oriques nese traduisent plus par une augmentation significative des succ6s th~rapeu- tiques, et souhaitent une sorte de moratoire.

Pouss~es ~ I'extr~me, toutes ces attitudes ne sont pas sans consequences. Si tous los m~decins du monde se donnent la main pour presser sur le m~me bouton antibio- tique, cela cr~era une pression de s~lection telle que le monde microbien ne tardera pas ~ r~pondre. Les r~gulations officielles, tendant ~ limiter I'usage de nouvelles molecules, sont mues par un souci ~conomique tres Iouable mais s'exercent au nom de pr~textes dcologiques incert~ins. En effet, les risques de r~sistance ne d6pendent pas seulement de la consommation d'un produit cher ~ large spectre mais de causes g~n~tiques et ~cologiques subtiles. Enfin un re- tour aux premieres molecules naturelles, pratiqu~ en fait dans des pays ~ ~conomie ferm6e, n'~vite enrien le d~velop- pement des ~checs des ~ la r~sistance. On peut donc se demander si nous sommes en mesure de contr61er r~elle- ment le d~veloppement des antibiotiques. Les antibiotiques ne seraient-ils pas un des produits typiques de cette ~volu- tion mol6culaire r~cente dont I'homme est I'instrument et peut-6tre pas le maitre :

L'~volution des esp~ces mol~culaires vers leurs multiples vari~t~s mime I'~volution des esp6ces biologiques. La progression des antibiotiques s'est op~r~e suivant deux voies paralleles. La premiere a ~t~ la recherche de genres mol~cu- laires diff6rents ~ partir de micro-organismes du sol. Les centres de recherche des ann~es 50 se sont livr~s ~ un criblage forcen~ des activit~s antibact~riennes de toutes les terres du monde. Les catalogues de I'OMS comportent des milliers de produits allant de A ~ Z, le dernier portant le nom curieux de ZIZANIN. Mais les produits d~crits ne sont que la partie ~merg~e de I'iceberg, le reste ~tant des dizaines de milliers d'autres rejet~s pour une raison quelconque. La th~rapeutique n'a profit~ que d'une 61ite compos~e d'une quinzaine de genres. C'est parmi ces derniers, que la deu- xi~me voie s'est exerc~e par la recherche de d~riv~s semi- synth~tiques par milliers, dont seul un petit nombre ont constitu~ des progr6s fulgurants :tels les Rifamicines passant du Staphylocoque aux mycobact~ries, les Aminoglucosides d~jouant les pieges enzymatiques tendus par les bact~ries, les B~talactamines partant du Streptocoque pour aboutir aux Pseudomonas grace au d~veloppement des c~phalospo- rines, des penems, des monobactames. Progr6s non seule- ment qualitatifs mais quantitatifs. Des gains de 100 ~ 1.000 fois d'activit~ in Vitro ont ~t~ obtenus aussi bien avec les c~phalosporines de 3~me g~n~ration qu'avec les quinolones r~centes..Le nombre des molecules antibact~riennes a atteint en quelques d~cades des chiffres comparables ~ ceux de certaines esp~ces biologiques.

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Mais quelles lois ont guid~ cette ~volution ? Malgr~ un souci permanent des chimistes d'acqu~rir I ' intell igence des rapports Structure-Activi tY, le hasard joue un rble primor- dial dans I'~mergence des molecules les plus actives. Les antibiot iques ont toujours ~t~ un sujet d ' i r r i tat ion et un peu de m~pris pour ceux qui estiment qu 'un m~dicament n'a de valeur intellectuelle que s'il d~coule d 'un raisonne- ment rationel sur les structures. Force est de constater que I '~volution des antibiot iques suit plus le foisonnement de la nature et son << bricolage >> que la rationalit~ des automates. N~anmoins les facteurs de s~lection qui ont jou~ dans cette ~volut ion s'~cartent des avantages darwiniens classiques. La non toxic i t~ et I 'activit~ condi t ionnent certes cette ~volu- t ion mol~culaire. Mais la n~cessit~ motrice est essentielle- ment celle du prof i t industriel. Certes dans les armies 40, la P~nicil l ine est issue de la bact~riologie hospitali~.re Londres puis universitaire ~ Oxford. La Streptomycine et la N~omycine ~ I'Universit~ Rutgers ~ New Brunswick, mais tr~s vite I ' lndustr ie des Fermentations puis I ' lndustr ie chi- mique ont pris en main la total i t~ du d~veloppement et les consid~rables profi ts r~alis~s ont permis le maintien de remarquables ~quipes. La d~couverte n'est pas tout , la puis- sance commerciale d'une f i rme joue un r61e essentiel dans la promot ion et la r~ussite d'un d~riv~. Cet imp~ratif ~co- nomique doi t ~tre constamment pris en compte si I'on veut essayer d'extrapoler le f u t u r de I '~volut ion des anti- biotiques.

A la f in de ce symposium, je ne peux pas me refuser le plaisir d'extrapoier quelques scenarios futuristes. Un pre- mier scenario se base simplement sur le fa i t que ce que nous avons v~cu depuis 40 ans va encore continuer Iongtemps. A de mult iples reprises depuis 1945, j'ai 6t~ tr~s d~pressif en pensant que tout ~tait r~solu en mati~re de Th~rapeutique antibact~rienne, que la r~sistance n'~tait plus un probl~me et que somme toute il valait mieux que je change de sujet. Mais chaq(~e fois une nouvelle vague a d~ferl6, aussi bien dans la connaissance des m~canismes de r~sistance que dans I'~closion de nouveaux d~riv~s. Tant qu'une toute autre th~- rapeutique ne sera pas d~couverte, les antibiot iques auront le sort de I 'automobile. Cependant cette cont inuat ion d~pend de la rentabil i t~ des produits au niveau mondial. Les frais de d~veloppement d~passent aujourd'hui les moyens de beaucoup de firmes et n~cessitent des ententes interna- tionales qui ne pourront aboutir que si le d~veloppement

~conomique mondial est capable de cr ier de nouveaux march~s dans des continents oGles besoins sont immenses. Mais s'il devient t rop on~reux de lancer un produi t & ren- tabi l i t~ trop incertaine, les ~quipes de recherche seront dispers~es, et on assistera ~ une banalisation progressive de produits actuels qui rejoindront la glorieuse Aspir ine dans les pharmacies personnelles.

Un autre scenario catastrophique est souvent ~voqu~ dans les articles de vulgarisation trai tant de la R~sistance ; son d~veloppement nous ramenant ~ I'&ge pr~-antibiotique. Certes nous savons que les bact~ries poss~dent tous les Transposons n~cessaires pour aller chercher dans la nature, le g~ne qui les sauvera de I'agression ant ib iot ique mais nous savons aussi que ces bact~ries r~sistantes ne sont s~lection- n~es dans une niche ~cologique donn~e que jusqu'~ un certain niveau en raison de competit ions d~pendant de I 'antibiot ique, de I'esp~ce bact~rienne, du support g~n~ti- que et du m~canisme biochimique de la r~sistance et... de facteurs inconnus. La R~sistance est un danger r~el mais surmontable.

Une autre catastrophe pour les Ant ib iot iques serait de voir s'~tablir une toute autre th~rapeutique anti-infectieuse. <( Tout ce qui se perfectionne par progr~s p~rit par progr~s >> (Pascal - Pens#es X X l V ) . Un progr~s soudain des substances immunitaires globales ou sp~cifiques pourrait en suppri- mant I ' infection rendre les antibiotiques inutiles. Ce souhait est fr~quemment formul6 par ceux qui devinent << autre chose )>. Mais ne peut-on pas r~ver au d~veloppement d'une recherche exp~rimentale et cl inique qui r~aliserait un heu- reux mariage entre Ant ib iot iques et ImmunitY. On pourrait parler alors de r~el progr~s.

Je voudrais terminer en citant quelques phrases de Frangois Jacob dans le << Jeu des Possibles >> : <( Mais sill est dans notre nature m~me de produire I'avenir, le syst~me est agenc~ de fagon telle que nos pr~visions doivent rester in- certaines )>. - << Ce que nous devinons aujourd'hui ne se r~alisera pas )>. - <( L'impr~visible est dans la nature m~me de I'entreprise scientif ique )>.

Mon dernier souhait sera que les jeunes connaissent une aventure scientif ique aussi nouvelle et aussi amusante que celle des 40 ann~es d'Ant ibioth~rapie, m

E)irectrice de la Publication : C. GALLULA - d~pSt I~gal 4eT. 1984- c.p.p.p. 51 460 -Imp: du Commerce -Toulouse