Le Praticien en anesthésie réanimation (2014) 18, 13—16

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MISE AU POINT

La dexmédétomidine en réanimation

The use of dexmedetomidine in intensive care

Catherine Ract

Département d’anesthésie réanimation, CHU de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 LeKremlin-Bicêtre, France

MOTS CLÉSDexmédétomidine ;Agoniste alpha-2adrénergique ;Sédation ;Réanimation

Résumé La dexmédétomidine est un agent alpha-2 adrénergique très sélectif. La dexmé-détomidine produit une sédation chez les patients de réanimation sans dépression de laventilation. La dose administrée en perfusion continue par voie veineuse est comprise entre0,5 et 1,4 �g/kg/h. La dexmédétomidine pourrait diminuer la fréquence des épisodes de deli-rium. Le principal effet secondaire est la survenue d’épisodes de bradycardie et d’hypotensionnotamment après l’administration d’une dose de charge. Ces effets secondaires en limitentl’usage en première intention chez les patients instables.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSDexmedetomidine;Alpha-2 adrenergic

Summary Dexmedetomidine is a selective alpha-2 adrenergic agonist. Dexmedetomidineinduces sedation in intensive care (ICU) patients without respiratory depression. The meancontinuous intravenous dose is 0.5 and 0.8 �g/kg/h. Dexmedetomidine decreases the incidence

agonists;Sedation;

of cognitive disorders and agitation in ICU patients. The main side effect is the occurrence ofhypotension and bradycardia, especially after the administration of a loading dose. The use of

ted,

Intensive care dexmedetomidine is restric condition.© 2014 Elsevier Masson SAS. All r

Adresse e-mail : catherine.ract@bct.aphp.fr

1279-7960/$ — see front matter © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droitshttp://dx.doi.org/10.1016/j.pratan.2014.01.003

due to the side effects in patients in unstable haemodynamic

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ntroduction

a dexmédétomidine est un agent alpha-2 agoniste trèsélectif avec un rapport de sélectivité alpha-2/alpha-1 septois plus élevé que celui de la clonidine qui est l’agonistelpha-2 adrénergique de référence. Elle procure une séda-ion sans déprimer la ventilation et une analgésie [1]. Sontilisation clinique a été autorisée en 1999 aux États-Unist elle est disponible depuis 2013 en France. Ses propriétésn font un produit intéressant dans de nombreux domaines’anesthésie et de réanimation. Nous traiterons ici plusarticulièrement des données disponibles en réanimationdulte.

onnées pharmacocinétiques

près injection intraveineuse, la dexmédétomidine a unélai d’action d’une quinzaine de minutes, le pic plasma-ique étant atteint en 1 h en perfusion continue. La demi-vie’élimination (t1/2�) est d’environ deux heures et demi. Laxation aux protéines plasmatiques est supérieure à 90 %e la concentration plasmatique. La dexmédétomidine estétabolisée par le foie par le biais du cytochrome P450 et

ubit une glycuroconjugaison. Il n’existe pas de métabolitesctifs ou toxiques connus [1].

La pharmacocinétique et les effets hémodynamiques sonteu modifiés chez les insuffisants rénaux, avec une durée de’effet sédatif de durée légèrement augmentée [2].

rincipaux effets, études sur volontairesains

a dexmédétomidine produit une action sédative et anal-ésique sans effet dépresseur respiratoire. Les études surolontaires sains ont été réalisées à des concentrationslasmatiques comprises entre 0,7 et 1,2 ng/mL (corres-ondant aux doses thérapeutiques) et jusqu’à 4, voire

ng/mL [3—6]. Ces études montrent un effet sédatif dépen-ant de la dose. Jusqu’à 1,2 ng/mL, les patients sont delus en plus profondément sédatés (avec diminution de’indice bispectral [BIS] à 40—50) mais facilement éveillablesavec retour immédiat du BIS à la normale) et capablese comprendre et d’effectuer des commandes. À partir’une concentration plasmatique de 1,9 ng/mL les patientseviennent progressivement non éveillables à la commandeerbale. L’effet sédatif de la dexmédétomidine est par-ois apparenté au sommeil physiologique. Certaines étudeslectro-encéphalographiques ont retrouvé des tracés simi-aires à ceux observés au cours du stade 2 (non-rapid eyeovement [NREM]) du sommeil [7]. L’effet sédatif de laexmédétomidine résulte, entre autres, d’une action auiveau du locus cœruleus et du noyau ventrolatéral pré-ptique hypothalamique, une des voies physiologiques duommeil [8]. Quatre heures après la fin de la perfusion, laigilance est normale chez tous les volontaires. Les tests deémoire effectués le lendemain montrent que la mémoire

etro- et antérograde est préservée jusqu’à 1,2 ng/mL, maisomplètement abolie à partir de 1,9 ng/mL [6].

La ventilation est préservée même aux plus fortesoses administrées (c’est-à-dire chez des patients non

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veillables). Une augmentation modérée de la capnie (envi-on 45 mmHg) se produit dès le palier de concentration de,2 ng/mL, mais sans augmentation supplémentaire au delà.a réponse ventilatoire à l’hypercapnie est préservée.

Les effets antalgiques sont significatifs, bien queodestes comparés au remifentanil, avec une diminutione la douleur induite par le chaud ou le froid, ainsi qu’uneiminution de la décharge noradrénergique induite par laouleur [5,6].

Aux doses les plus faibles, il a aussi été observé quee couplage entre débit sanguin cérébral et consommation’oxygène était préservé [3].

Les effets hémodynamiques de la dexmédétomidine sont’abord la conséquence de la sympatholyse résultant de’effet alpha-2 agoniste central. Quelle que soit la dose uti-isée, les concentrations de noradrénaline et d’adrénalinelasmatiques sont significativement diminuées. À faiblesoses, une diminution de la fréquence cardiaque et de laression artérielle sont observées. À fortes concentrationssuprathérapeutiques), une hypertension artérielle ainsiu’une augmentation des résistances veineuses périphé-iques et une diminution du débit cardiaque sont observées,robablement par effet agoniste alpha-2 (voire alpha-1)ériphérique qui produit une vasoconstriction [6].

L’administration de doses suprathérapeutiques chez desolontaires sains suggère une faible dangerosité de la dex-édétomidine en cas de surdosage en l’absence deathologie cardiaque. Il a été rapporté trois case surdosages accidentels en périopératoire sans inci-ence hémodynamique et avec un réveil normal dans’heure suivant la fin de la perfusion [9].

a dexmédétomidine en réanimation

lusieurs études randomisées ont été effectuées pour éva-uer la sédation produite par la dexmédétomidine chez desatients de réanimation. Ces études ont inclus des cohortesmportantes de patients en ventilation contrôlée. Ellesoncernaient soit des patients en postopératoire de chi-urgies majeures (ventilation nécessaire en postopératoiremmédiat, mais de durée relativement courte) [10—13], soites patients médicaux et/ou chirurgicaux, ventilés depuisoins de 4 jours et dont la durée de ventilation prévi-

ible était de plus de 24 h [14—16]. Le plus souvent lesatients présentant une instabilité hémodynamique ou unloc auriculoventriculaire ont été exclus, occasionnelle-ent les patients présentant une défaillance cardiaque ou

épatique sévère, ou une insuffisance rénale. La dexmédé-omidine a été comparée au placebo et à un traitemente référence, tels que le propofol et/ou le midazolam,e lorazépam et la morphine [11,12]. La dexmédétomidinetait administrée avec ou sans une dose de charge de 0,4 à

�g/kg, administrée en 10 à 20 minutes, puis en perfusionontinue avec des doses maximum de 0,7 à 1,5 �g/kg/h. Laose moyenne recue était de l’ordre de 0,5 à 0,8 �g/kg/h.a durée maximum de traitement variait de 24 heures à0 jours. Cette variabilité s’explique par les recommanda-

ions initiales de la Food and Drug Administration (FDA),ui, en 1999, limitait la posologie à 0,7 �g/kg/h et la durée’utilisation à 24 heures. Progressivement, au vu de la bonneolérance, la dose et la durée maximale d’utilisation ont été

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Macleod D, et al. Dexmedetomidine pharmacodynamics: Part

La dexmédétomidine en réanimation

augmentées. Parallèlement, l’administration d’une dose decharge à été progressivement diminuée voire abandonnée auvu des effets hémodynamiques (cf. infra). Dans la plupartdes études, la perfusion de dexmédétomidine était pour-suivie après l’extubation. Il est à noter que dans la plupartdes études, les patients du bras dexmédétomidine pouvaientêtre sédatés par benzodiazépines avant l’inclusion et/ouaprès la fin de l’étude.

Pour résumer l’ensemble de ces études, on peut conclureque la dexmédétomidine a des effets sédatifs comparablesà ceux du propofol et des benzodiazépines (midazolam oulorazépam). Certains investigateurs concluent que la séda-tion plus facilement adaptable au niveau souhaité et que lecontact avec les patients est amélioré [11,15].

Les effets analgésiques de la dexmédétomidine sontconfirmés dans plusieurs études par une diminution significa-tive des besoins en morphine [10,11]. De plus, dans l’étudede Shehabi et al. qui comparait la dexmédétomidine à lamorphine, l’effet analgésique était équivalent dans les deuxgroupes [12].

Si certaines études retrouvent une diminution significa-tive de la durée de ventilation contrôlée [14,15], aucunen’observe de diminution de la durée de séjour en réanima-tion. Cependant, aucune de ces études n’était calibrée pourévaluer un impact sur le pronostic des patients.

La dexmédétomidine pourrait de plus avoir une actionpréventive sur la survenue des épisodes de delirium chez lespatients de réanimation. Plusieurs explications peuvent enrendre compte dont l’épargne en benzodiazépines (comptetenu de leurs effets délétères sur la mémoire et le sommeil),une meilleure adaptation des traitements antalgiques grâceà une communication préservée avec les patients. Certainesétudes ont retrouvé une diminution importante de la fré-quence des delirium (de 54 à 75 % pour Riker et al. [14],de 3 à 50 % pour Maldonado et al. [13]). Shehabi et al. ontobservé une diminution significative de la durée des delirium(de 5 à 2 jours) [12]. Une seule étude ne confirme pas cesdonnées [16]. Il faut aussi citer certaines études ayant inclusde plus petits effectifs telle que celle de Reade et al. quiont observé que l’utilisation de dexmédétomidine permet-tait d’extuber les patients agités plus fréquemment et plusprécocement que sous halopéridol [17]. D’autres ont mon-tré que des patients agités et présentant une défaillancerespiratoire nécessitant une ventilation non invasive pou-vaient bénéficier d’une sédation par dexmédétomidine sansaltération supplémentaire de leur fonction respiratoire [18].

Les principaux effets secondaires sont hémodynamiques.Sous dexmédétomidine, la pression artérielle est abaisséecomparativement au midazolam ou au propofol. Les épi-sodes d’hypotension sont plus fréquents et les épisodesd’hypertension le sont moins [10,11,15]. Quasiment toutesles études retrouvent une fréquence cardiaque significative-ment ralentie sous dexmédétomidine par rapport aux autrestraitements, essentiellement par augmentation de la fré-quence des épisodes de bradycardie et accessoirement pardiminution de la fréquence des épisodes de tachycardie.Hypotension et bradycardie se produisent plus volontiers lorsde l’administration de la dose de charge, ce qui expliqueson abandon progressif. Le profil tensionnel classiquement

décrit lors de la dose de charge est une augmentation dela pression artérielle (vasoconstriction périphérique) sui-vie d’une hypotension (vasodilatation d’origine centrale).

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algré l’abandon de la dose de charge dans les étudeses plus récentes [14—16], la baisse de pression artériellet de fréquence cardiaque persiste sous dexmédétomidine.insi, une bradycardie nécessitant un traitement spécifique

été observée chez 5 % des patients sous dexmédétomidine14].

La dose de charge n’est pas recommandée par le résumélinique de pratique (RCP). Si l’absence de dose de chargest probablement bénéfique sur la fréquence des effetsndésirables, il n’est pas impossible que l’effet sédatif soite ce fait plus long à obtenir. Ainsi dans l’étude de Jacobst al., en l’absence de dose de charge, le traitement parexmédétomidine a du être arrêté dans plus de 10 % des casour inefficacité [15].

onclusion

a dexmédétomidine a des propriétés thérapeutiques parti-ulièrement intéressantes pour la sédation légère à modéréen réanimation. L’induction d’une sédation facilementéversible permettant de préserver une communication avece patient ainsi que l’effet antalgique associé vont tout àait dans le sens des recommandations actuelles concernanta sédation en réanimation [19] : sédation la plus légèreossible, éviction des benzodiazépines, traitement adaptée la douleur et bien sûr extubation dès que possible.es conséquences hémodynamiques de l’administration deexmédétomidine ne sont pas négligeables et limiteronteut-être notablement son utilisation en première intentionhez les patients instables.

éclaration d’intérêts

’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

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