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Candidose invasive en réanimation Arnaud Friggeri Réanimation Lyon-sud DU d’infectiologie 2015

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Candidose invasive en réanimation

Arnaud Friggeri Réanimation Lyon-sud DU d’infectiologie 2015

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Aucun lien d’intérêt

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Soyons pragmatiques

Commençons par le plus intéressant: Conclusion et recommandations

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• Ce n’est pas fréquent 7,5% de patients traités pour 2,5% d’infections prouvées Candidémie 10/1000 admissions Aspergillus 6,3/1000 admissions • C’est grave: Mortalité > 30% > 60% en cas de choc associé • Infection documentée:

Enlever les cathéters Contrôler la source Traiter vite Avec des échinocandines

Traitement probabiliste…Pour qui … Interaction antibiothérapie/sensibilité

Pré-Conclusion

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Recommandations IDSA 2008

1. Avant identification de l’espèce : – soit fluconazole (800 mg à J1 puis 400 mg/j), – soit une échinocandine :

• caspofungine (70 mg à J1 puis 50 mg/j), • ou micafungine (100 mg/j), • ou anidulafungine (200 mg à J1 puis 100 mg/j). A1

2. Une échinocandine est préférable : pour les infections modérées à sévères et chez les patients récemment exposés à un antifongique azolé.

A3

(Pappas, Clin Infect Dis 2009)

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Diagnostic biologique

Prouver l’infection

Eliminer l’infection

Valeurs prédictives négatives ++++

Prélèvements profonds: - Biopsies - Liquide péritonéal

Mannanes / anti-mannanes

ß-D-glucane

Hémocultures

(Cornely, Clin Microbiol Infect 2012)

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Bilan

ETO

Endocardite

Fond d’œil

Endophtalmie

Bactec Mycosis

Candidémie

Biopsie peau

Atteinte cutanée

Ablation KT

Infection de KT

(Cornely, Clin Microbiol Infect 2012)

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Recommandations ESCMID 2011

Traitement probabiliste

Echinocandine 10 jours Anidulafungine Caspofungine Micafungine

(pas de choix préferentiel)

Fluconazole si souche S

(Cornely, Clin Microbiol Infect 2012)

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Mécanismes d’action des traitements

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Résumé du spectre des antifongiques

AMB FCZ VRZ CAS

Candida albicans S S S S

Candida tropicalis S S/SDD S S

Candida parapsilosis S S S S/?

Candida krusei S/I R S S

Candida glabrata S/I SDD/R S/? S

Candida lusitaniae S/R S S S

S : sensible – SDD : sensibilité dose-dépendante – I : intermédaire – R : résistant

Conférence de consensus SFAR/SRLF/SPILF 2004

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“Résistance” croisée entre azolés sur des isolats de C. glabrata sur hémocultures (n = 149)

VRZ (µg/ml)

0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 ≥ 8

≤ 0,12 1

1 1 1

4 1 4 6 1

8 2 15 21 16 2

16 1 1 8 20 2

32 1 1 8 2 1

≥ 64 1 3 2 3 14 10 FCZ

(µg/

ml)

(Lortholary, Antimicrob Agents Chemother 2007)

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Un peu d’épidémiologie…

Fréquence Traitement Mortalité

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Place des levures aux USA dans les sepsis sévères

(Martin, N Engl J Med 2003)

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Infections en réanimation Europe

• 13793 patients dans 1265 réanimations en Europe un jour donné dont 51% étaient infectés (Epic 2)

(Vincent, JAMA 2009)

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Sepsis sévère et choc septique

(Vincent, Crit Care Med 2006)

41,6%

38,4%

15,2%

Etude multicentrique européenne (n=1177) en réanimation

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Jaijakul Grim Andes León Tortorano Garnacho-Montero

CID JAC CID ICM Mycoses JAC

Réanimation 55% 54% 100% 50% APACHE II 18,9 14.9 ± 7.2 18,7 ± 6,1 IGS2 47 11

Mortalité 33,9% 31,4% 57% 46% 35,6%

Candida 203 446 1915 31 283 188

Albicans 40% 50% 44% 50% 60% 46%

Non-Alb. 53% 40% 56% 50% 40% 54%

Glabrata 21% 22% 11% 23% 13%

Parapsilosis 17% 13% 16% 13%

Tropicalis 10% 11% 18% 20% 8%

Réparition des expèces selon les dernières grandes études

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Mai 2006 Avril 2008 38 réanimation de 27 hôpitaux italiens

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Tortorano 2006-2008

Candida 318 Aspergillus 63 Candidémie 10/1000 6,31/1000

77% Patient chirurgical 15% à l’entrée Corticothérapie

ICU 100% IGS 2 47

Mortalité 46% 63% Chir 45% Med 54% Albicans 60% Non-Alb. 40%

Glabrata 16% Mortalité 60% Parapsilosis 13%

Tropicalis 8%

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Au moment du diagnostic de candidémie Changement ou ablation de KTc : 76% Mortalité:

• KT laissé 65% • KT retiré ou changé 35% (p<0,001)

Associés à la candidose:

• Antibiothérapie à large spectre: 85% • Ventilation mécanique: 73% • KT central: 93%

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Facteurs de risque de candidémie

Très nombreux facteurs décrits: – Neutropénie – Cathéter vasculaire central (nutrition

parentérale) – Colonisation préalable – Antibiothérapie antérieure – Chirurgie abdominale lourde – Insuffisance rénale – Corticothérapie ou anti-H2 – Gravité de la maladie – Durée de séjour en réanimation

(Egigmann, Lancet Infect Dis 2003)

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Candida score

• Etude multicentrique en réanimation sur 1669 patients dont 97 infections prouvées à Candida

• Définition stricte des infections (pas d’infections urinaires ++)

• 4 FDR indépendants d’infection : – Chirurgie admission : OR=2,71-IC95%=[1,45-5,06] – Nutrition parentérale: OR=2,48-IC95%=[1,16-5,31] – Sepsis sévère: OR=7,68-IC95%=[4,14-14,22] – Colonisation multiple: OR=3,04-IC95%=[1,45-6,39]

(Leon, Crit Care Med 2006)

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« Candida score »

• Développement d’un score en fonction des coefficients de l’analyse multivariée:

Présence élément suivant Points Nutrition parentérale totale 1 point Colonisation multiple à Candida 1 point Sepsis sévère 2 points Chirurgie admission 1 point

Score > 2,5 : Sensibilité 81%, Spécificité 74%

(Leon, Crit Care Med 2006)

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Qui reçoit des antifungiques en absence de documentation ? Est-ce bénéfique ?

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Etude multicentrique “1 jour” 2047 patients 169 unités de réanimation Traitement antifungique 154 (7.5%) patients

54 invasions fungiques prouvées 100 invasions non prouvées

Mortalité à J-28: 20% vs 19,2% HR 0,97 [0,61-1,52] p=0,88

• Fluconazole (60%) • Caspofungin (24%) • Voriconazole (8%) • Amphotericin B liposomale (5%)

Prouvé 54 Non

prouvé 100

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Facteurs associés au traitement antifungique

Facteur Patient

Facteur Centre hospitalier

Groupe antifungiques

• Gravité • Chirurgie en urgence • Néoplasie • Colonisation à Candida • Sepsis severe

• <800 lits • Centre transplanteur

d’organe • Incidence annuelle de

candidémie élevée • Utilisation de

fluoroquinolone non contrôlée

• Sepsis non contrôlé documenté ou non sepsis

• Patients plus graves • Plus de sepsis • Plus de défaillances

d’organe

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Score de propension:

• Ratio infirmière/lits • Réa adulte

• Hématologie • Admission médicale • Score de sévérité • Sexe masculin • Kt central avant le jour de l’étude • Ventilation invasive • Catécholamines

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antifungiques - 1893 1626 1395 1149 926 800

+ 100 88 84 74 64 64

HR brut 0,9 [0,55-1,47] p=0,68 HR ajusté* 0,42 [0,17-1,01] p=0,053

Surv

ie

Antifungiques – Antifungiques +

*Stratification sur le candida score

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1,83

2,18

1,57

1,49

0,54 0,26

0,39

0,01

2 1,5 1 0,5 0

Candida score 2 ou 3

Candida score 4 ou 5

Faveur traitement

Faveur pas de traitement

Candida score

Vivant sous TTT

Mort sous TTT HR brut HR ajusté

0 ou 1 N=1019

7 (100%)

0 (0%)

0 [0-∞] p=0,97

0 [0-∞] p=0,99

2 ou 3 N=664

34 (75,6%)

11 (24,4%)

0,99 [0,54-1,83] p=0,97

0,76 [0,26-2,18] p=0,61

4 ou 5 N=310

39 (81,3%)

9 (18,8%)

0,78 [0,39-1,57] p=0,49

0,09 [0,01-1,49] p=0,09

Mortalité

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Nécessité d’un essai en réanimation sur l’utilisation des antifungiques • En cas d’absence de documentation • Basé sur : La gravité La colonisation

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Diagnostic et suivi

Peut-on m’aider à cibler les patients bénéficiant d’un traitement antifungique ? Peut-on évaluer l’efficacité du traitement ?

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Dosage du 1,3-ß-D-Glucane

• Glucanes: – Constituants majeurs du squelette pariétal des levures – Polysacharides constitués de

• D-glucoses liés en ß1-6 • Seul le 1-3-ß-D- glucane peut être détecté et représente

donc une aide au diagnostic de candidose invasive • Non spécifique

– Champignons filamenteux – Pneumocystis jirovecii

• Nombreux faux positifs

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La sensibilité des hémocultures pour diagnostiquer une candidose est faible. Quelle est l’utilité de la PCR et du 1,3-b-D-glucan (BDG) , Étude réalisée sur des prélèvement collectés Candidose invasive : 55

• Candidémies: 17 • Candidose profonde: 33 • Les deux: 5

Contrôles : 73

• Candidose muqueuse + Colonisation:48

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Candidose invasive

Candidémie Candidose profonde

Candidose intra-abdominale

N=55 N=22 N=38 N=34

PCR

Sensibilité 80% 59% 89% 88% Spécificité 70%

BDG (>80 pmol/ml)

Sensibilité 56% 68% 53% 56% Spécificité 73%

BDG (>60 pmol/ml)

Sensibilité 69% 81% 66% 65% Spécificité 63%

P value

PCR vs BDG 80 0,03 0,77 0,004 0,0015

PCR vs BDG 60 0,31 0,23 0,04 0,06

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(1,3)-β-D-glucan (BG) – Biomarqueur de le candidose invasive – Pronostic ?

257 patients avec candidose invasive – Étude anidulafungine (Pfizer)

Exclusion: – Neutropénie chronique – Endophthalmie – Endocardite – Méningite, Ostéomyélite, or – with prosthetic devices as suspected sites of infection without – Pas d’ablation de matériel suspect dans les 24h

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Candida 203 Albicans 81 40% Non-Albicans 108 53%

Glabrata 42 39%

Parapsilosis 32 30%

Tropicalis 21 19%

Autr

es Krusei 7

12 % Guilliermondi 3

Lusitaniae 2

Kefyr 1

Plusieurs 16 7%

Sang 170-84%

Tissu 30-15%

Les deux 3-1%

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* *

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Cohorte totale (n=203) Fungémie (n=170)

(1,3

)-B-D

-Glu

can

pg/m

l * *

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(1,3)-β-D-glucan

Se Spé VPP VPN

62% 61% 90% 22%

61% 62% 22% 90% BDG Initial <416 pg/ml 62% 58% 89% 21%

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ROC de la valeur initiale du BG Prédiction de la réussite du traitement candidemia/candidose invasive/Infection de tissu

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Prise en charge

Que dois-je faire si l’infection est prouvée

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Le retard • à l’instauration d’un traitement antifungique efficace • au contrôle de la source de l’infection

sont les facteurs les plus importants associés à la mortalité des patients candidémiques en choc septique.

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Kollef Choc+Délai Candida 224

APACHE II 24,8 28,7 Mortalité 63,5% Albicans 49,3% 55,5% Non-Alb. 50,7% 44,5

Glabrata 30% 22% Parapsilosis 15% 12%

Tropicalis 6% 7% Traitement<24h 99% 72% <0,001

Traitement<12h 45% 42% 0,676 Echinocandines 77% 49% <0,001

Source non contrôlée 1% 39% <0,001

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N= 142 38 20 24

TTT <24h + + - - Source Contrôlée + - + -

90%

50%

Mor

talit

é

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Vivants N=69

Morts N=114

20 h

10 h

Déla

i ent

re l’

appa

ritio

n du

cho

c et

l’i

nsta

urat

ion

du tr

aite

men

t 95%

5%

25%

75%

672 min 756 min

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Traitement efficace dans les 24h du choc

Pas de traitement efficace dans les 24 h du choc

P < .001

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Facteurs OR [95%CI] p M

orta

lité

Cancer+Métastases 6,01 [2,98–12,10] 0,010

Ins Card. classe 4 4,95 [2,53–9,68] 0,017

Apache score 1,37 [1,26-1,48] <0,001

Source non contrôlée 77,44 [21.52–278,38] <0,001

TTT retardé 33,75 [9,65-118,04] 0,005

Transfusion 6,49 [4,06–10,38] <0,001

Albumine (+1g/dl) 0,42 [0,30-0,59] 0,012

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Inclusion • Hémoculture à Candida. • Catheter central

Le Retard à l’ablation du Catheter et à l’administration d’antifungiques est associé à une augmentation de la mortalité chez les patients candidémiques En cas de candidémies non associées au catheter, le management du catheter n’influence pas le pronostic

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Garnacho-Montero Catheter

Candida 188 ICU 50%

APACHE II 11 Mortalité 36% Albicans 46% Non-Alb. 54%

Glabrata+ Kruzei 16%

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121 67

41%

11%

25%

23%

Survivant N=121 (67%)

57% 24%

10%

Décès N=67 (36%)

9%

47%

15% 20%

18%

Ablation KT seule

AntiF + Ablation KT

Inadapté ni KT

ni AntiF

AntiF adaptés seuls Dans les 48h

48% 19% ABLATION de

CATHETER

Cohorte totale N=188

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50 13

30 28

38 16

7 6

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Inadapté(KT+AntiF)

AntiF adaptés<48h

AntiF +Ablation KT

Ablation KT

39 8 28 25

29 8 6 5

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Inadapté(KT+AntiF)

AntiF adaptés<48h

AntiF +Ablation KT

Ablation KT

Cohorte totale N=188

Candidémie primaire N=148

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Traitez vite il semble que c’est mieux…

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Grim Candida 446

ICU 55% APACHE II 18,9 Mortalité 33,9% Albicans 50% Non-Alb. 40%

Glabrata 22% Parapsilosis 13%

Tropicalis 11%

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32% 36% 34%

0%

10%

20%

30%

40%

≤72h (n=231) >72h (n=215) Total (n=446)

Mor

talit

é

32% 36%

34%

20%

30%

40%

≤72h (n=231) >72h (n=215) Total (n=446)

Mor

talit

é

Délai avant un traitement antifungique adapté: Mortalité

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P=0,18 !

Délai avant un traitement antifungique adapté: Survie Ce

n’est pas possible !

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Kumar CCM 2006

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Morrell AAC 2005

Vers 72h…

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Délai avant un traitement antifungique adapté: Survie

Groupe <72h 18 décès avant 24 h Dont 14 avec un ttt correct

Changement de groupe <72h vers >72h

P=0,18 P=0,001

CQFD

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Facteurs HR [95%CI] p M

orta

lité

Âge 1.01 [1.00–1.02] 0,06

APACHE II 1.11 [1.08–1.13] <0,001 Cirrhose 2,15 [1,48-3,13] <0,001

VIH 2,03 [1.11–3,72] 0,02

Délai>72h 1.10 [0.80–1,52] 0,57

Surv

ie

Traitement précoce 0,4 [0,23-0,83] 0,012

Ablation de catheter 0,34 [0,16-0,70] 0,03

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identified optimal therapy Essais randomisés comparant au moins 2 antifungiques 1915 patients issus de 7 essais Mortalité J30: 31.4% Succès du traitement: 67.4%.

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Andes Candida 1915

ICU 56% APACHE II 14.9 ± 7.2 Mortalité 31,4% Albicans 44% Non-Alb. 56%

Glabrata 11% Parapsilosis 16%

Tropicalis 18%

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Facteurs OR [95%CI] p M

orta

lité

Âge 1.01 [1.00–1.02] 0,02

APACHE II 1.11 [1.08–1.14] 0,0001

Immuno-suppresseurs 1.69 [1.18–2.44] 0,001

Candida tropicalis 1.64 [1.11–2.39] 0,01

Surv

ie Ablation KTc 0.50 [0.35–0.72] 0,0001

Échinocandines 0.65 [0.45–0.94] 0,02

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Bonne posologie

n = 111 candidoses invasives en réanimation

Mortalité en fonction du nombre de facteurs de risque

(Labelle, Crit Care Med 2008)

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Bonne molécule ?

• 433 candidémies • Facteurs indépendants de mortalité :

(Ortega, J Antimicrob Chemother 2010)

Paramètre OR ajusté IC95% p

Age (par année) 1,07 1,03-1,12 0,001

I Rénale C 8,27 2,17-31,5 0,002

MacCabe C 3,74 2,32-5,89 0,001

Etat de choc 6,54 2,21-19,4 0,001

Echinocandine 0,22 0,06-0,81 0,02

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Pronostic et type de candida

2507 candidémies (Lortholary, Intensive Care Med 2014)

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Adaptation du traitement • 213 patients en choc septique avec une candidémie

P<0,001

Facteurs de risques indépendants de survie hospitalière: Apache II bas Contrôle de la source Traitement antifongique adapté

(Bassetti, Intensive Care Med 2014)

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En conclusion

Infection à Candida:

Rare 2,6% mais grave avec une Mortalité élevée Pas de test de dépistage efficace BDG, PCR… Scores ???? Gravité ????

Contrôle de la source rapide primordial • cathéters centraux +++

Traitement large et puissant: échinocandines (durée?)

Pas de monitorage de l’efficacité du traitement

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Conclusions

Infections graves, avec une mortalité élevée et assez fréquentes en réanimation Nécessité d’un traitement précoce, adapté et à bonnes posologies L’intérêt du ß-D glucane n’est pas encore établi sauf pour éliminer une infection Candida albicans en France et en Europe reste en première position (hors hématologie) Enlever tous les cathéters Echinocandines sont à utiliser en réanimation pour le traitement probabiliste (tolérance++). Après identification du Candida: rétrocession au fluconazole si possible