La Chimie Organique dans la Conception des Médicaments et dans ...

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Stéphane Quideau, Ph.D.

La Chimie Organique dansla Conception des Médicaments

et dans leurs Modes d’Action

Cours de la Licence de Chimie Moléculaire du Vivant

Université Bordeaux 1351 cours de la Libération

33405 Talence Cedex

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Textes de Références

Silverman, Richard B. The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action, 1992, Academic Press (ISBN: 0-12-643730-0)

Diederichsen, U.; Lindhorst, T. K.; Westermann, B.;Wessjohann, L. A. Bioorganic Chemistry, 1999, Wiley-VCH(ISBN: 3-527-29665-4)

Patrick, G. Medicinal Chemistry, 2001, BIOS ScientificPublishers Ltd (ISBN: 1-85996-207-6)

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La Chimie Médicinale

La chimie médicinale est la sous-discipline des scienceschimiques qui concerne la découverte et la conception decomposés chimiques exprimant une activité thérapeutique etleur développement en médicaments utiles.

Synthèse de substances naturelles, de leurs analogues et denouveaux composés

Etude des relations « structure-activité »

Elucidation des modes d’action

Etude de la biodisponibilité (absorption, transport et distribution)

Etude des transformations métaboliques

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1. Ce Qu’il Faut Savoir sur la Mise sur leMarché d’un Médicament

Phase 0: découverte et tests précliniques sur animaux (6 ans et demi)et description du protocole d’évaluation chez l’homme.

Phase I: test de toxicité ⇒ administration du médicament à desvolontaires en bonne santé (de 20 à 80 personnes), détermination de laposologie et des effets secondaires, étude du métabolisme dumédicament (1 an et demi).

en moyenne 2 molécules sur 5 progressent en phase II

Phase II: test d’efficacité ⇒ administration du médicament à desmalades volontaires (de 100 à 500 personnes, 2 ans).

1 molécule sur 2 progressent en phase III

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Phase III: administration du médicament à un plus grand nombre demalades volontaires (de 1000 à 5000 personnes, 3 ans et demi)⇒ dépôt d’un dossier de demande de mise sur le marché incluant leprotocole de préparation du médicament.

1 molécule sur 5 reçoit une autorisation de mise sur le marché

Phase IV: études des effets à long terme et de l’utilisation dumédicaments sur d’autres populations de malades, exploration denouvelles applications.

⇒ 10 à 15 ans de recherche et de développement de la découverted’une substance active ou tête de série à sa mise sur le marché.

2. Ce Qu’il Faut Savoir sur la Mise sur leMarché d’un Médicament

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I. Découverte d’un Médicament

Il y a principalement trois façons de découvrir un nouveaumédicament:

1) Criblage de substances naturelles2) Conception rationnelle3) Approche combinatoire

⇒ En général, une molécule « tête de série » est d’abord repéréepour son potentiel thérapeutique, puis optimiser parmodification structurale selon une logique rationnelle et/oucombinatoire.

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1. Médicaments sans Tête de Série

Le librium (tranquilisant)

Les pénicillines (antibiotiques)

N

S

CO2H

HN

OO

O

Pénicilline V

N

N

Cl

NHCH3

O

Pénicilline G

N

S

CO2H

HN

OO

NB: les pénicillinesbloquent la synthèse dela paroi cellulaire desbactéries.

7-chloro-2-(methylamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine 4-oxide]

Librium

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a) Découverte du Librium(1955-1957, Roche, Leo Sternbach)

N

N

OCl

CH2ClCH3NH2

N

HN

OCl

NHCH3Cl

X N

N

OCl

CH2NHCH3

N

N

OCl- H

NHCH3Cl

N

N

Cl

NHCH3

O

CH3NH2

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b) Pénicillines et Morphineau secours des GIs...

Pénicilline V

HO

O

HO

NMeH

Morphine N

S

CO2H

HN

OO

O

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Pénicilline, le vétéran des antibiotiques !

Penicillium notatumune moisissure

Alexander Fleming découvre lapénicilline en 1928 !

L’effort de la seconde guerre mondiale par les alliés conduiraà la production industrielle de la pénicilline par fermentation àpartir de Penicillium chrysogenum (Merck) Fleming, Florey et Chain (PN Médecine & Physiologie 1945)

N

S

CO2H

HN

OO

O

Robinson, Folkers (1943)

Pénicilline V

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Papaver somniferum

Les Sumériens utilisaient déjà le pavot en 3400 BCcomme analgésique et drogue euphorisante… « La fleurdu Bonheur »

Elle contient un substance naturelle de la famille desopioïdes, la morphine qui fut isolée par FriedrichSerturner en 1805 à partir d’opium !

Qu’est-ce que l’opium ?HO

O

HO

NMeHMorphine

c) La Morphine, Analgésique Naturel

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La morphine est la première substance naturelle commercialisée commemédicament (E. Merck, 1826)

Héroine

Il reste le pire...

Première synthèse par Gates en 1956

Elle constitue l’un des analgésiques les plus pluissants, toujours largementutilisé en médecine.

HO

O

HO

NMeH

AcO

O

AcO

NMeH

Morphine

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Un Autre Dérivé de la Morphine d’IntérêtPharmacologique : la Codéine

MeO

O

HO

NMeH

Analgésique ou antalgique stupéfiantEmpirin® (codéine + aspirine)

Tylenol® (codéine + paracetamol)

Utilisé aussi contre la touxPhenergan® (codéine + promethazine)Robitussin AC (codéine + guaifenesin)

Codéine

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2. Comment identifier une tête de série ?

⇒ Il faut tout d’abord avoir un moyen d’évaluer, généralementin vitro, l’activité biologique des molécules candidates:

1° Criblage au hasard, e.g., la streptomycine, les tétracyclines

2° Etudes du métabolisme des drogues, e.g., sulfanilamide, unmétabolite du prontosil

3° Observations cliniques, e.g., carbutamide et tolbutamide

4° Conception rationnelle, e.g., le contraceptif (+)-norgestrel,les inhibiteurs de protéases du VIH-1

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A la Recherche de Têtes de Série Les pénicillines G/V et le librium sont des médicaments qui ont étédécouverts sans tête de série, mais ils ont servi de têtes de série pour ledéveloppement de nombreux analogues de la famille des β-lactames et desbenzodiazepines.

N

N

Cl

OMe

valiumN

S

CO2H

HN

OO

NO

R

N

S

CO2H

HN

OO

NH2

R

Ampicilline (R = H)Amoxilline (R = OH)

Oxacilline (R = H)Cloxacilline (R = Cl)

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a) Antibiotiques découverts par criblaged’échantillons de sols

Selman A. WaksmanPN Medicine 1952

H

O

Me

H

OHO

CHO HO

OOH

H HMeHN

HOH

H

H

CH2OH

NH

H OHOH

H

H

HNH

OH H HCNHNH2

CNH

H2N

Streptomycine (1944)Premier antibiotique contre la tuberculose !

OH

Cl

O OH O O

NH2

HO Me

OH

HOH

NMe2Chlortetracycline

ou Aureomycine (1948)

N

S

OCO2H

OAc

HHNR

O

Cephalosporines (1948)

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NH2

H2N NN SO2NH2 H2N SO2NH2

[Red]

b) Métabolisme des DroguesLes Antibiotiques Sulfa (Bayer, 1930’s)

ProntosilActive contre streptococcus in vivo !Inactive in vitro ?

SulfanilamideActive forme in vivo

La découverte du prontosil et du sulfanilamide marque le début de lachimie médicinale moderne. Dans les années 40, des milliers desulfonamides ont été synthétisés et évalués en tant qu’agentsantibactériens.

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b) Métabolisme des DroguesLes Antibiotiques Sulfa (Bayer, 1930’s)

NH2

H2N NN SO2NH2 H2N SO2NH2

[Red]

ProntosilActive contre streptococcus in vivo !Inactive in vitro ?

SulfanilamideActive forme in vivo

La découverte du prontosil et du sulfanilamide marque le début de lachimie médicinale moderne. Dans les années 40, des milliers desulfonamides ont été synthétisés et évalués en tant qu’agentsantibactériens.

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c) Observations Cliniques

H2N SO

ONH

O

NH

H3C SO

ONH

O

NH

Carbutamide, un agent anti-bactérien avec un effetsecondaire antidiabétique !

Tolbutamide, médicament antidiabétique sans activitéantibactérienne

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d) Conception Rationnelle « Rational Drug Design »

L’approche rationnelle à la conception de nouveaux médicamentsest aujourd’hui la voie principale de la découverte de nouvellestêtes de série. Cette approche implique une connaissance préalablebien précise du système biologique (i.e., cause moléculaire d’unemaladie) à contrôler et se traduit par la recherche spécifique de:

1) Antagonistes ou agonistes de récepteurs

2) Inhibiteurs d’enzymes

3) Bloqueurs de la biosynthèse et/ou de la fonction de l’ADN

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i) Les Contraceptifs

O

H

H

H

H

HO H

OH

H

H

O

HOH

H

H

HOH

HOH

H

H

HO H

Progesterone

Têtes de série naturellese.g., hormones stéroïdes

à faibles effets contraceptifs

17β-Estradiol 17α-Ethynylestradiol

(+)-Norgestrel

Molécules de synthèse à effetscontraceptifs de longue durée

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ii) Les Inhibiteurs de Protéases

NO

NH O

HN

CONH2

NOH

H

HO N

Ht-Bu

O

O

HN N S

OH NH2

O OO

N

NN

O

HN

ONH

t-Bu

OH OHSaquinavir(Hoffmann-La Roche, 1995)premier médicament approuvé par laFDA pour le traitement du SIDA

Amprenavir(Vertex, 1999)

Indinavir(Dupont-Merck, 1996)

Ki= 0,12 nM

Ki= 0,56 nM

Ki= 0,6 nM

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II. Développement d’un Médicament.Modification d’une Tête de Série

Une fois qu’une tête de série active est identifiée, il n’est pas possiblede prévoir avec précision sa toxicité et ses effets secondaires,d’anticiper ni sa biodisponibilité, ni son métabolisme in vivo. Sastructure pourra être modifiée jusqu’à obtenir une moléculerépondant à ces différentes caractéristiques, c’est-à-dire unmédicament efficace !

Comment modifier la structure d’une tête de série pour améliorerses propriétés pharmacologiques ?

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1. Identification des Pharmacophores

Les intéractions moléculaires entre une drogue et son récepteurbiologique sont très spécifiques, et l’activité qui en découle n’estsouvent due qu’à une petite partie de la molécule!

Il s’agit alors d’identifier ces motifs structuraux oupharmacophores essentiels à l’activité d’une tête de série dans le butd’entreprendre les modifications structurales judicieuses àl’amélioration de l’efficacité, voire à la modification de l’activité, dela drogue.

« garder l’essentiel, rajouter le nécessaire et supprimer l’inutile ! »

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Pharmacophore Commun aux AgentsStabilisateurs des Microtubules

Ojima et al., PNAS, 1996, 96, 4256

OO

OH

H

OAcO

HOO

O

O

OH

NHO

OO

O

MeO

O

O

OOH

HOAcO

O

N

N

O

S

N

O

O

OH

R

OH OTaxol

Discodermolide

O

OH

O

OH

OH OO

NH2

Epothilones

Eleutherobin

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Polymérisation des Tubulines enMicrotubules

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Au Cœur de la Forêt Californienne...Un Médicament contre le Cancer !!!

OOAc

OH

H

OAcO

HOO

OO

Ph

Ph

O

OH

NHPh

O

Taxus brevifolia

TaxolPaclitaxel® (Brystol-Myers Squibb)Découverte en 1962Première synthèse en 1994(Nicolaou et Holton)

Le sacrifice d’un arbre centenaire fournirait 300 mg detaxol, l ’équivalent d’une seule dose du médicament...

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OO

OH

H

OAcO

HOO

O

O

OH

NHO

OO

O

OOAc

OH

H

OHO

HOO

O

O

OH

NHO

O

OTaxotère (Aventis)

Nonataxel(2 à 8 fois plus actifque le taxol)

OO

OH

H

OAcO

HOO

O

O

OH

NHO

OO

Taxol/Paclitaxel (BMS)

Taxol and Analogues

Taxus baccata

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a) Simplification du Squelette de Base.Les Morphinoïdes

OR1

N

O OR2

Me

R1 = H, R2 = H ⇒ Morphine

R1 = Me, R2 = H ⇒ Codéine

R1 = Ac, R2 = Ac ⇒ Héroïne

OH

N

OH

Me

HO

Levorphanol3 à 4 fois plus analgésiqueque la morphine, mais conserveles propriétés narcotiques

OH

NMeMe

Cyclazocineanalgésique moins narcotique

NB: le pharmacophore des morphinoïdes est noirci!

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N

Me

O

OEt

Meperidine (Demerol®)analgésique conservant 10-12 % del’efficacité de la morphine

NO

Me

MeMe

O

Dextropropoxyphene (Darvon®)analgésique conservant 50-66 % del’efficacité de la codéine

N

Me

MeMe O

Methadoneanalgésique aussi puissant que lamorphine, utilisée dans le traitement dusyndrome d’abstinence aux opioïdeschez les toxicomanes.

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b) Elaboration du Squelette de Base

OH

N

O OMe

MePr

HO Me

Etorphine1000 fois plus puissant que la morphine, utilisée enmédecine vétérinaire pour l’immobilisation des grosanimaux.

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2. Modifications de Groupes Fonctionnels

H2N SO

ONH

O

NH

H3C SO

ONH

O

NH

Carbutamide Tolbutamide

Séparation de l’activité antidiabétique de l’activité antibactérienne:

antibiotiqueantidiabétique antidiabétique

NB: le remplacement du groupe amino de l’antibiotique carbutamide à effetsecondaire antidiabétique par un groupe méthyle a donné lieu à la formation dutolbutamide, antidiabétique sans effet antibiotique.

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S NH

NCl

H2NSO2O O

S NH

N

ClO O

Chlorothiazide, agentantihypertension avec un fort effetdiurétique (augmentation del’excrétion d’urine)

groupe sulfonamide responsablede l’effet diurétique

Diazoxide, agent antihypertensionsans effet diurétique

NB: ces observations des conséquences de la modification de groupesfonctionnels mettent en évidence la relation qui existe entre la structuremoléculaire d’une molécule et son activité! Mais comment savoir quelle(s)modification(s) réaliser pour améliorer une tête de série ?

Séparation de l’antihypertension de l’effet diurétique:

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3. Amélioration de l’Efficacité et del’Indice Thérapeutique

Des années d’études des relations structure-activité de série de drogues ont conduitau développement d’approches systématiques de modifications structurales en vue del’augmentation de l’efficacité d’un médicament. Cette efficacité peut se déterminerpar la mesure de l’indice thérapeutique, c’est-à-dire du rapport entre les effetsindésirables et désirables de la drogue:

e.g., LD50/ED50

LD50 = dose léthale pour 50% des animaux testésED50 = dose d’efficacité maximale pour 50% des animaux testésNB: plus l’indice thérapeutique est grand, plus la marge de sécurité du médicamentest grande!

Les modifications structurales systématiquement envisagées sont:

a) Homologationb) Ramificationc) Cyclisationd) Bioisostérisme

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a) Homologation Une série homologue est un groupe de molécules différentes les unes des autrespar un motif commun, généralement un groupe méthylène CH2.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Longueur de la Chaîne (nbre de carbones)

Effic

acité

Cet effet général de l’augmentation de la longueur d’une chaîne carbonée surl’efficacité d’une drogue est liée à l’augmentation du caractère lipophile de lamolécule et, donc, à sa meilleure pénétration des membranes cellulaires jusqu’à ceque son caractère hydrophobe accru pénalise sa solubilité et, donc, son transportdans les milieux aqueux.

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Activité Antibiotiquedes 4-n-Alkylrésorcinols

i-hexyl

i-amyli-butyl

n-undecyl

R

0

00

30

PhenolCoefficient

27n-decyl51n-hexyl23.8n-nonyl33n-pentyl15.2n-octyl22n-butyl

0n-heptyl5n-propyl

PhenolCoefficient

RPhenolCoefficient

R

OH

OHR

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b) Ramification de Chaîne En général, la ramification d’une chaîne carbonée occasionne une diminutionde l’efficacité lorsque celle-ci est simplement liée au caractère lipophile de lamolécule (voir Tableau précédent);

La ramification perturbe aussi souvent l’interaction entre une drogue et sonrécepteur biologique.

Les amines primaires sont souvent plus efficaces que les amines secondaires,elles-mêmes plus efficaces que les amines tertiaires.

Une ramification peut engendrer une modification de l’activité:

Promethazine (antispasmodique et antihistaminique)

Promazine (sédatif et tranquilisant)N

S

R R = CH2CH(CH3)N(CH3)2

R = CH2CH2CH2N(CH3)2

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c) Cyclisation de Chaîne

Une autre modification structurale qui peut être envisagée est la transformationd’une chaîne alkyle en son analogue cyclique:

N

S

N

N

S

N

Trimeprazine Methdilazine

Ces deux composés expriment une activité antipruritique similaire chez l’homme.

NB: prurit = sensation de démangeaison provoquée par une lésion locale ousymptomatique d’une maladie.

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d) Bioisostérisme

Les bioisostères sont des substituants ou groupes qui exhibent des similitudesphysico-chimiques et qui expriment des propriétés biologiques similaires. Lebioisostérisme est une approche à la modification structurale d’une tête de série qui adémontré à maintes reprises son utilité dans l’atténuation de la toxicité, de lamodification de l’activité et dans l’altération du métabolisme d’une tête de série.

Isostères classiques = atomes ou groupes d’atomes, ions ou molécules dont lacouche périphérique d’électrons peut être considérée comme identique (Erlenmeyer,1948) ⇒ même nombre d’électron de valence, même taille approximative.

Bioisostères non classiques = leur nombre d’atomes, leur nombre d’électron devalence et/ou leur demande stérique peuvent être différents, mais ils expriment unecertaine similarité dans leur activité biologique.

Voir Tables 2.2 et 2.3!

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N

S

R

Phenothiazines neuroleptiques

NB: un neuroleptique est un médicamentutilisé dans le traitement de psychosesaccompagnées d’excitation et commeréducteurs des mécanismes délirants ethallucinatoires.

NR

Dibenzazépines antidépresseurs

NB: un antidépresseur est unmédicament capable d’améliorerl’état dépressif d’un sujet.

Le succès des modifications bioisostériques est remarquable lorsque l’onconsidère les nombreux changements de paramètres physico-chimiques quipeuvent en découler: taille et forme de la molécule, répartition électronique,liposolubilité, hydrosolubilité, pKa, réactivité chimique, liaisons hydrogène.

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Si l’unité remplacée par un bioisostère assure la distribution géométrique degroupes fonctionnels importants, les changements de taille, de forme et de liaisonshydrogènes occasionnés par le bioisostère doivent être considérés avec attention.

Si l’unité remplacée par un bioisostère est impliquée dans une interactionspécifique avec un récepteur, la taille, la forme, la répartition électronique, le pKa, laréactivité chimique et les liaisons hydrogène sont tous des facteurs importants.

Si l’unité remplacée par un bioisostère est nécessaire à l’absorption, au transportet/ou à l’excrétion de la molécule, alors les caractères lipophile et hydrophile, le pKa

et les liaisons hydrogène sont les facteurs importants.

Si l’unité remplacée par un bioisostère est impliquée dans le blocage ou lafacilitation du métabolisme, alors la réactivité chimique est le facteur important .

NB: la pharmacocinétique est l’étude de l’absorption, du transport, dumétabolisme et de l’excrétion d’une drogue.

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III. Interactions « Drogue-Récepteur » De façon spécifique, un récepteur est une protéine imbriquée dans la bicouchephospholipidique des membranes cellulaires dont la fonction biologique comprendune composante de reconnaissance moléculaire et une composante d’amplificationde signal. Ces composantes peuvent correspondre à un même site ou à des sitesdifférents sur la structure de la protéine:

De façon générale, les récepteurs et autres cibles biologiques peuvent êtredivisés en deux classes:

1) Les récepteurs non-catalytiques, e.g., récepteurs membranaires, ADN/ARN2) Les récepteurs catalytiques, i.e., enzymes

NB: l’étude physico-chimique de l’interaction d’une drogue avec son récepteurconstitue la pharmacodynamique.

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1. Constante de Dissociation KD

drogue + récepteur drogue–récepteur complexekon

koff

La force monitrice d’une interaction « drogue-récepteur » est la formation d’uncomplexe stable caractérisé par un état de basse énergie:

KD = [drogue] [récepteur]

[drogue–récepteur complexe]

L’activité biologique d’une drogue est corrélée à son affinité pour le récepteur.Cette affinité est mesurée par la constante KD. Il s’agit d’une constante de« dissociation », donc plus KD est faible, plus la concentration en complexe estgrande et, donc, plus l’affinité entre la drogue et son récepteur est grande.

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2. Les Forces Régissant l’Affinité« Drogue-Récepteur »

a) Généralités

Les liaisons assurant l’affinité entre une drogue et son récepteur sont engénérale des interactions faibles non-covalentes. L’affinité et les effets qui endécoulent sont donc réversibles, et la drogue devient inactive aussitôt que saconcentration dans les fluides extracellulaires décroît.

Les interactions faibles non-covalentes ne sont généralement possibles qu’entredes surfaces moléculaires relativement proches et complémentaires.L’établissement d’une liaison s’accompagne d’une diminution de l’énergie libredu système considéré (ΔG < 0), et tout changement de cette énergie libre est liéà la constante d’équilibre de l’affinité drogue-récepteur par l’équation suivante:

ΔG° = – RT ln Keq

NB: à 37°C, une faible diminution de ΔG° de –2.7 kcal/mol change la valeur de laconstante d’équilibre de 1 à 100!

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Il est souvent désirable qu’une drogue n’est qu’un effet temporaire de façon àpouvoir mettre fin à l’action pharmacologique. Une action prolongée d’unantidépresseur ou d’un analgésique narcotique peut être dangereux. Par contre,un agent chimiothérapeutique utilisé contre un pathogène ou une tumeur doitpouvoir avoir une action prolongée et donc former un complexe irréversibleavec son récepteur. La formation de liaisons covalentes peut alors êtrerecherchée.

b) Types de liaisons

i) Liaisons Covalentes ⇒ ΔG° = –40 à –110 kcal/mol; ce type de liaison forte estrarement établie entre une drogue et son récepteur, à l’exception des enzymes etde l’ADN.

ii) Interaction Ioniques (ou Electrostatiques) ⇒ ΔG° = –5 à –10 kcal/mol; cesliaisons restent efficaces à des distances relativement plus grandes que pour lesautres types de liaisons.

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iii) Interactions Ion-Dipole et Dipole-Dipole ⇒ ΔG° = –1 à –7 kcal/mol; ce typed’interaction s’établit lorsque les charges de signes opposés sont adéquatementalignés. Les charge d’un dipole étant plus faible que celle d’un ion, uneinteraction dipole-dipole est plus faible qu’une interaction ion-dipole, elle-même plus faible qu’une interaction ionique.

O

ON

O

Osurface durécepteur

liaison ioniquewith acétylcholine

O

ON

OH

δ

δ

OHNH3 δ

δ

δ

δ

ion-dipole

dipole-dipole

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iv) Liaisons Hydrogène ⇒ ΔG° = –3 à –5 kcal/mol; les liaisons hydrogène sontdes cas particuliers d’interactions dipole-dipole entre un atome d’hydrogèneattaché à un atome électronégatif X et un autre atome électronégatif Y pourvud’un doublet électronique non-liant.

X H Y

OH

O

MeO

O

O

OMe

H

Methyl salicylate, utilisé contreles douleurs musculaires, est unfaible agent antibactérien

L’isomer para, methyl p-hydroxybenzoate,dont la fonction phénol est libre, est unantibactérien actif, aussi utilisé comme agentde conservation alimentaire

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OHOMe

OH


v) Complexation de Transfert de Charges ⇒ ΔG° = –1 à –7 kcal/mol; cetteinteraction s’établit lorsqu’une molécule (ou un groupe) électro-donneuse (i.e.,systèmes électroniques π tels que des alcènes, alcynes ou cycles aromatiquesporteurs de substituants électro-donneurs ou des groupes constitués d’atomesavec des doublets non-liants tels que l’oxygène, l’azote et le souffre) contacteune autre molécule électro-acceptrice (i.e., systèmes possédant des orbitales πdéficientes en électron tels que des alcènes, alcynes ou cycles aromatiquesporteurs de substituants électro-accepteurs ou des protons faiblement acides).Il s’agit en fait d’une interaction dipole-dipole moléculaire.

NCl

HN N

Des interactions de ce type sontconsidérées à l’origine de l’intercalationde certaines drogues antimalariquesaromatiques,telles que la chloroquine,dans l’ADN parasite

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OHOMe

OH


vi) Interactions Hydrophobes ⇒ Ces interactions correspondent à la diminutiond’energie libre qui résulte du rapprochement de régions non-polaires d’unedrogue et de son récepteur en conséquence de l’augmentation d’entropie desmolécules d’eau avoisinantes.

vii) Interactions de van der Waals ou Forces de London ⇒ ΔG° = –0.5 kcal/mol;ces interactions s’établissent lorsque les dipoles temporaires entre atomes d’ungroupe non polaire induisent des dipoles opposés au sein du groupe d’une autremolécule duquel ils se rapprochent. L’attraction qui en résulte peut contribuerde façon significative à l’affinité entre la drogue et son récepteur si la surface decontact entre les atomes des deux molécules est grande, c’est-à-dire lorsque lacomplémentarité des deux molécules permet la combinaison de nombreusesinteractions atomiques contribuant chacune environ –0.5 kcal/mol à l’energielibre du complexe drogue-récepteur.

50/95

CHO

OHOMe

OH


3. Ionisation L’état d’ionisation d’une drogue est un facteur déterminant non seulement de

son affinité avec son récepteur, mais aussi de sa biodisponibilité.

Phenylbutazone, une drogueuricosurique est active sous sa formeanionique que l’on trouve seulement enfaible quantité dans l’urine; son pKa estde 4.5, mais le pH de l’urine est 4.8.

NB: un agent uricosurique augmente lasécretion d’acide urique dans l’urine.

Sulfinpyrazone a un pKa de 2.8. Plusacide, la concentration de sa formeanionique dans l’urine est plus grande,et son activité est 20 fois supérieure àcelle de la phenylbutazone.

NN

O

PhPh

O

SPhO

NN

O

PhPh

HO NN

O

PhPh

O

51/95

CHO

OHOMe

OH


A pH physiologique (pH 7.4), même les groupes faiblement acides comme lesacides carboxyliques (pKa 4-5) sont sous la forme d’anions carboxylates.

Les phénols (pKa 8-11) peuvent être partiellement ionisés. Les groupes basiques comme les amines sont partiellement ou totalement

ionisées sous la forme de cations.

Groupes acides et basiques des récepteurs biologiques:• groupes anioniques dans l’ADN ⇒ acides phosphoriques (pKa 1.5 ou 6.5),

purines et pyrimidines (pKa ~9)• groupes anioniques dans les protéines ⇒ acides carboxyliques (acide

aspartique et glutamique; pKa 3.5-5), phénols (tyrosine; pKa 9.5-11), thiols(cystéine; pKa 8.5), alcools (sérine et thréonine; pKa 13.5)

• groupes cationiques dans l’ADN ⇒ amines (adénine, cytidine; pKa 3.5-4)• groupes cationiques dans les protéines ⇒ imidazole (histidine; pKa 6.5-7),

amino (lysine; pKa ~10), guanido (arginine; pKa ~13)

NB: les valeurs de pKa de nombreux groupes imbriqués dans un récepteur peuventvarier considérablement dans certains microenvironnements jusqu’à sortir de leurgamme habituelle de valeurs.

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CHO

OHOMe

OH


4. Chiralité de la Drogue etde son Récepteur

Une drogue chirale peut être active (eutomère), et son énantiomère inactif(distomère). Le rapport d’efficacité de deux énantiomères est le rapporteudismique.

Pour qu’un rapport eudismique important soit observé, il faut bien sûr que lepharmacophore de la drogue soit porteur de la chiralité de façon à ce quel’interaction avec le récepteur puisse être stéréosélective.

Emil Fischer(PN 1902)concept

« clé-serrure »

a) Généralités

Les récepteurs biologiques sont des protéines constituéesd’acides aminés chiraux. Les deux complexes qui peuvent seformer entre un récepteur et deux drogues énantiomères sontdes diastéréoisomères, caractérisés par des énergies et despropriétes physico-chimiques différentes! Les constantes dedissociation des deux complexes peuvent donc aussi êtredifférentes, voire même impliquer des sites d’affinitédifférents !

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CHO

OHOMe

OH


Un distomère est en fait souvent une impurité inutile si la drogue est utiliséesous la forme d’un mélange racémique. Il peut malheureusement aussi être lasource d’effets secondaires indésirables, voire d’une toxicité.

Le Drame des Thalidomides...

Le thalidomide racémique était commercialisée dans les années 60 en tant quesédatif-hypnotisant pour les femmes à grossesse douloureuse. Seul l’énantiomèreS est un sédatif, l’énantiomère R est un tératogène causant des malformationschez le nourisson.

Pas de solution ! Les deux énantiomères s’équilibrent en moins de 10 minutesdans le sang.

S RNO OH

N

O

O NO OH

N

O

ONHO OH

N

O

OH

HH acide !

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CHO

OHOMe

OH


O

OH

Ibuprofèneanalgésique non-stupéfiantantipyrétique

Advil®, Motrin®, Nuprin®

antiinflammatoire non stéroïdien

Inhibition de la cyclooxygénase, une enzymeresponsable de la conversion de l’acidearachidonique en prostaglandines ⇒ médiationdes réponses inflammatoires

Actif contre l’arthrite!

NB: Seul l’énantiomère de configuration S de l’ibuprofène est actif et inhibe lacyclooxygénase! La racémisation s’effectue in vitro!

S

55/95

CHO

OHOMe

OH


Dans certains cas, les deux énantiomères sont désirables car leurs activitésbiologiques se complètent.

Dans d’autres cas, les deux énantiomères peuvent avoir des activitésthérapeutiques différentes, voire opposées!

∗

MeO

Cl Cl

O CO2HIndacrinone, un agent diurétique dontl’énantiomère-d est responsable de l’activitédiurétique (augmentation de l’excrétion d’eau)et de la rétention d’acide urique. Par contre,l’énantiomère-l est un agent uricosurique!

MeN

Me

Me

OO**

Darvon®, (2S,3R)-(+)-dextropropoxyphène, est unanalgésique, alors que l’énantiomère-l, Novrad®,est un agent contre la toux !

NB: les noms commerciaux sont énantiomériques !

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CHO

OHOMe

OH


b) Reconnaissance Drogue-Récepteur à Trois Points

L’hormone épinéphrine, plus connue sous le nom d’adrénaline, est unstimulateur cardiaque et augmente la tension sanguine en se liant au récepteuradrénergique α.

Si l’on considère la reconnaissance des deux énantiomères de l’épinéphrineavec un récepteur à deux points de liaisons, il devient apparent que cettereconnaisance ne peut pas être stéréosélective.

H

HONH2CH3

HO

HO

Ar

OH

HNH2CH3

HO

HO

Ar

R S

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CHO

OHOMe

OH


Trois points d’attachement sont nécessaires pour que la stéréodifférentiationsoit possible:

H

H

HONH2CH3

HO

HO

Ar H

OH

HNH2CH3

HO

HO

Ar

Easson and Stedman, 1933

R S

La forme d’une drogue, la topologie de ses motifs structuraux, en d’autrestermes sa configuration et sa liberté conformationnelle sont des élémentsclés du contrôle de son interaction avec son récepteur et, par conséquent,des réponses biologiques et thérapeutiques qui peuvent en résulter.

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CHO

OHOMe

OH


IV. Enzymes, Récepteurs Catalytiques Les enzymes sont des protéines qui catalyzent des réactions chimiques dans

les systèmes biologiques.

a) Mécanismes de la catalyse enzymatiqueUne fois que le substrat (i.e., la drogue) se lie au site actif de l’enzyme (i.e., lerécepteur), il existe différents mécanismes par lesquels l’enzyme catalyse latransformation du substrat en produit

i) Approximation ⇒ l’enzyme force les substrats à se disposer dans le siteactif de telle façon que les centres réactionnels soient proches les uns desautres pour faciliter la réaction et donc accroître la vitesse de celle-ci. Il s’agiten quelque sorte d’un blocage des substrats dans leur conformation réactive(i.e., état de transition); il y a perte de l’entropie de rotation et de translationdes substrats, mais les substrats ainsi imbriqués dans le site actif de l’enzymene font plus qu’un, et la réaction devient cinétiquement du premier ordreplutôt que du second ordre lorsque les substrats sont libres en solution.

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CHO

OHOMe

OH


ii) Catalyse Covalente ⇒ certaines enzymes utilisent les groupes nucléophilesde leur chaîne latérale de leur site actif pour former des liaisons covalentesavec le substrat. Un second substrat peut alors réagir avec l’intermédiaireréactionnel formé entre le premier substrat et l’enzyme pour donner leproduit. Il s’agit d’une catalyse nucléophile.

X

R Y

O

X YR O

X R

O

–YX

R Z

OZ

NB: sites enzymatiques nucléophiles les plus communs ⇒ le groupe thiol de lacystéine, le groupe hydroxyle de la sérine, l’imidazole de l’histidine, le groupeamino de la lysine, le groupe carboxylate de l’aspartate ou du glutamate.

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CHO

OHOMe

OH


iii) Catalyse Générale Acide-Base ⇒ dans toute réaction chimique au cours delaquelle un transfert de proton se déroule, la catalyse générale acide et/ou lacatalyse générale basique est opérationnelle.

e.g., hydrolyse de l’acétate d’éthyle:

O

O + H2OO

OH HO+

+H3O

O

O

H O

O

H H2OO

OH

HO+

HOO

OH O+O

O HO+

+

NB: La réaction devrait être doublement accélérée si une base et un acide sontprésents! Right?

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CHO

OHOMe

OH


En fait, une enzyme a la capacité de présenter un acide et une base de façonsimultanée !

BH

R Y

O

H OH

B

e.g., cas de l’α-chymotrypsine, une sérine protéasequi exprime à la fois une catalyse covalente et unecatalyse générale acide-base

RHNO

NHR1

R2

O

NHR'

SerO H

His

NN H

AspOOCpKa 3.9

NB: les pKa indiqués correspondent auxvaleurs déterminées en solution. Il estévident que les pKa des mêmes groupessont différents au sein du site actif del’enzyme!

pKa 14

pKa 6.1

charge relaysystem

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CHO

OHOMe

OH


iv) Catalyse Electrostatique et Désolvatation ⇒ une enzyme catalyse uneréaction en déstabilisant l’état fondamental des substrats et en stabilisantl’état de transition.La déstabilisation de l’état fondamental peut se faire parla désolvatation des groupes chargés du site actif lors de l’entrée du substrat(élimination des molécules d’eau avoisinantes), exposant ainsi le substrat àun microenvironnement de plus basse constante diélectrique, voirehydrophobe. Ceci aura aussi pour conséquence de déstabiliser le substrat s’ilest lui-même porteur de charges. Cette desolvatation a aussi pourconséquence de favoriser la stabilisation d’une charge naissante à l’état detransition par interactions électrostatiques avec les groupes chargés du siteactif.

RHNO

NR1

R2

O

NHR'

NH3

O

RHNO

NR1

R2

O

NHR'

NH3

O

63/95

CHO

OHOMe

OH


V. Inhibition d’Enzymes1. Inhibition Réversible

E + I+S

-SES EP

E + P

konkoff

EI

Ki = koff / kon NB: plus la valeur de Ki est faible, plus l’inhibiteurréversible et compétitif est efficace. Un apport continu del’inhibiteur réversible est nécessaire pour maintenir lacompétition, i.e., la formation du complexe EI !

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CHO

OHOMe

OH


Les Inhibiteurs de Protéases du VIH

NO

NH O

HN

CONH2

NOH

H

HO N

Ht-Bu

O

O

HN N S

OH NH2

O OO

N

NN

O

HN

ONH

t-Bu

OH OHSaquinavir(Hoffmann-La Roche, 1995)premier médicament approuvé par laFDA pour le traitement du SIDA

Amprenavir(Vertex, 1999)

Indinavir(Dupont-Merck, 1996)

Ki= 0,12 nM

Ki= 0,56 nM

Ki= 0,6 nM

65/95

CHO

OHOMe

OH


Structure de la Protéase du VIH

99 amino acides !

NB: C’est un homodimère présentant un seul site actif de symétrie C2

66/95

CHO

OHOMe

OH



67/95

CHO

OHOMe

OH



68/95

CHO

OHOMe

OH


Conception Rationelle à partir duMécanisme Enzymatique

HO

N

OR

NRH

OO

ASP25

HHO H

O

O

ASP25'

HO

N

OR

NRH

OO

ASP25

HHO H

O

O

ASP25'

69/95

CHO

OHOMe

OH


HO

N

OR

NRH

OO

ASP25

H HO

O

ASP25'

O H

HO

N

OR

NRH

OO

ASP25

HHO

O

ASP25'

OH

HO

NR

NRH

OO

ASP25

O

O

ASP25'

HO

O H

H

HO

NR

NRH

OO

ASP25

O

O

ASP25'

HO

O

H

H

intermédiaire tétrahédrique

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CHO

OHOMe

OH


Conception d’isostères de l’état detransition correspondant

HN N

H

HO OH

P

P

O

HN

P

P

O

OH

OH

HN N

P

OH

O

HN SiHO OH

P

P

O

HN

P

P

O

OH

HN

P

OH O

HN P N

HP

P

O

O

Ophosphonamide

silanediol

hydroxyethylaminedihydroxyethylene

statine

hydroxyethylene

intermédiaire tétrahédrique

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CHO

OHOMe

OH


L’exemple de la Conception de Saquinavir

hydroxyethylamine

Saquinavir(Hoffmann-La Roche, 1995)Basé sur un isostère de type hydroxéthylamine de l’état de transitiond’un clivage Phe-Pro !

Ki= 0,12 nM

HN N

P

OH

O

NO

NH O

HN

CONH2

NOH

H

HO N

Ht-Bu

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CHO

OHOMe

OH


2. Inhibition Irréversible Un inhibiteur irréversible a une structure similaire à celle du substrat ou du

produit de l’enzyme ciblée et, généralement, forme une liaison covalente avecl’un des résidus du site actif via un mécanisme d’acylation ou d’alkylation.

E + I E.IEI

Il n’est pas nécessaire d’assurer un apport continu de l’inhibiteur, puisqu’unefois qu’il a réagi avec l’enzyme, le complexe covalent formé (EI) ne peut,généralement, plus se dissocier. Ceci se traduit par l’utilisation moinsfréquente de doses plus petites, mais l’action de la drogue n’est paspermanente, car l’organisme continue d’encoder de nouvelles copies del’enzyme ciblée.

L’excellence d’un inhibiteur irréversible dépend de sa faculté à reconnaître defaçon spécifique le site actif de l’enzyme ciblée pour former le complexe E.I,qui se comporte ensuite comme une molécule unique dans une réactionunimoléculaire rapide (108 fois plus rapide qu’une réaction bimoléculaire nonspécifique).

KI kinact

73/95

CHO

OHOMe

OH


a) Aspirine, Inhibiteur Irréversible de laProstaglandine Synthase

Il y a plus de 2000 ans, les Sumériens utilisaient desfeuilles de saule (Salix alba) comme antidouleur

Hippocrate (460-377 BC) préconisait une décoctiond’écorce de saule blanc pour soulager les douleurs del’accouchement et faire baisser la fièvre

En 1835, Karl J. Löwig isole et identifie l’acide salicyliquecomme principe acif d’une autre plante antipyrétique, lareine des prés (Spirea ulmaria)

Salix alba

CO2HOH

Acide salicylique

74/95

CHO

OHOMe

OH


L’acide salicylique a des effets secondaires trop prononcés(mauvais goût, irritation de la bouche et de l’estomac)

Une réaction chimique permet d’obtenir un dérivé tout aussiactif, mais moins désagréable; il s’agit de l’acide acétyl-salicylique (Charles Gerhardt, 1853), plus connu sous lenom d’aspirine (A- pour acétyl et spirine de Spirea ulmaria)

Synthèse mis au point par Hoffmann en 1897 et commercialisation par Bayeren 1899 comme antipyrétique, anti-inflammatoire (arthrite) et analgésique.

Premier médicament commercialisé et dérivé d’une substance naturelle. En 1997, 40 000 tonnes de cet anti-inflammatoire sont produits dans le monde. C’est aussi un antiagrégant plaquettaire préconisé pour le traitement de

l’infarctus du myocarde.

CO2HO

O

Me

75/95

CHO

OHOMe

OH


Biosynthèse des Prostaglandines

Acide arachidonique PGG2

PGH2

PGF2α

PGD2

PGE2

EJ Corey (PN 1990)

O

HO

CO2H

OH

CO2H

CO2H

OH

O

O

CO2H

OOH

O

O

PG synthase (cyclooxygenase)

HO

O

CO2H

OH

HO

HO

CO2H

OH

O2

76/95

CHO

OHOMe

OH


Prostaglandines et Inflammation

Les prostaglandines sont impliquées dans la pathogenèse de l’inflammationet de la fièvre et sont secrétées lorsque les cellules sont endommagées.

Une injection de prostaglandines provoquent les effets de l’inflammation telsque l’apparition de rougeurs sur la peau et l’augmentation local du fluxsanguin.

Les prostaglandines ont un effet vasodilatateur de longue durée, peuventprovoquer des maux de tête, et sont à l’origine de l’élévation de latempérature du corps lors d’une infection.

⇒ L’inhibition de la prostaglandine synthase est ainsi apparue comme uneapproche appropriée à la conception de drogues anti-inflammatoire,antipyrétique et analgésique !

77/95

CHO

OHOMe

OH


Inhibition de la Prostaglandine Synthase

HèmeAcétyl-serineSalicylate

78/95

CHO

OHOMe

OH


Inactivation de la PGSynthase par

Transestérificationavec l’Aspirine

CO2HO CH3

O

NH O

HN

Ph O

OH+

CO2HOH

NH O

HN

Ph O

O+

O

Aspirine

CO2HO

O

CH3

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CHO

OHOMe

OH


b) Penicillines, Inhibiteurs Irréversible dela Peptidoglycan Transpeptidase

Les pénicillines ont un mode d’action particulier: elles bloquent la ramificationdes petites chaînes peptidiques des peptidoglycanes des parois cellulaires desbactéries. Les bactéries sont alors incapables de maintenir une rigidité suffisante desparois pour résister à la pression osmotique et finissent par se lyser. Les images ci-dessous montrent des cellules de Bacillus cereus mises en culture en absence depénicilline (gauche) ou en présence d’une faible dose d’ampicilline (droite). Enaffectant la ramification des parois cellulaires, l’ampicilline poussent les bactéries àgrossir sans se diviser aussi fréquemment.

80/95

CHO

OHOMe

OH

Stéphane Quideau, Ph.D.NAG NAM NAGOCHCH3C OAlaGluLysNH

(Gly)5NH2

CHCH3CO

NHCHCH3COO

L-D-γ-

Ser

B

O

H

NAG = β-D-N-acetylglucosamineNAM = β-D-N-acetylmuramic acid

D-AlaAlaAlaLys

L-

L-

D-D-

(Gly)5NH2GluD-γ-AlaC OCHCH3ONAM

L-

NAG NAG

NAG NAM NAGOCHCH3C OAlaGluLysNH

(Gly)5NH2

CHCH3CO

L-D-γ-

L-

O

transpeptidase

NAG NAM NAGOCHCH3C OAlaGluLysNH

(Gly)5NH2

CHCH3

L-D-γ-

L-

AlaAlaLysL-

D-D-

(Gly)5NHGluD-γ-AlaC OCHCH3ONAM

L-

NAG NAG

C OSer

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CHO

OHOMe

OH


c) 5-Fluorouracil, un InactivateurMécanistique de la Thymidylate Synthase

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CHO

OHOMe

OH


VI. Drogues qui Interagissent avec l’ADN

1. Les Intercalants2. Les Alkylants3. Les Coupeurs de Brins

83/95

CHO

OHOMe

OH


84/95

CHO

OHOMe

OH


1. Les Intercalants

N

H2N NH2

Br

Ethidium bromide estun pigment fluorescent

NN

O

O

O

HOCampthotécine bloque l’activité dela topoisomérase I

O

O

OH

OH

OHCH3O O

OX

ONH3OH

Daunorubicine/daunomycine (X = H) etdoxorubicine/adriamycine (X = OH)bloquent l’activité de la topoisomérase II

Les intercalants sont en généraldes structures aromatiques planes quis’insère en s’empilant entre lespaires de bases de la double hélicede l’ADN. Il s’agit d’une opérationénergétiquement favorisée parl’évacuation de la drogue du milieuaqueux et par l’effet hydrophobe del’intercalation.

85/95

CHO

OHOMe

OH


2. Les Alkylants La différence entre les alkylants et les intercalants de l’ADN est analogue à

celle entre les inhibiteurs irréversibles et réversibles d’enzymes. Lesintercalants se lient à l’ADN de manière non-covalente alors que lesalkylants réagissent avec l’ADN pour former des liaisons covalentes.

Les premiers pas de la chimiothérapie moderne pour la lutte contre le cancercommence dans les années 30…(recherche militaire classifiée et révélée aupublique américain en 1946)

Cl S Cl gaz moutarde !

Cl N Cl

R

Cl NR Nu1

Cl N Nu1

R

Nu1N R Nu2

Nu2N Nu1

Rions aziridinium analogues azotés

moins réactifs

86/95

CHO

OHOMe

OH


L’Alkylation Biologique, ApplicationSimple des Réactions de Substitution

Nucléophiles SN1 et SN2 L’ordre de réactivité des bionucléophiles vis-à-vis des réactions de

substitutions SN2 à pH physiologique (7.4) en solution aqueuse à 37°Cest:

thiolate > amino > phosphate > carboxylate

Pour l’ADN, l’ordre de réactivité des sites des bases des nucléosides est:

N-7 guanine > N-3 adénine > N-1 adénine > N-1 cytosine

pyrimidinesN

NHN

NSucre

O7

NH2

6

N

NN

NSucre

NH27

3

1

N

N

NH2

O

3

SucreN

NH

O

OSucre

1

purines

guanine adénine cytosine

thymine

87/95

CHO

OHOMe

OH


Méchloréthamine et Analogues

Cl N Cl

N

HN N

N

O

H2NOOO

O

POO

OPOO

N

N

NHN

N

O

NH2

OO P

OPO OO

O

O

Méchloréthamine est un prototype d’agents « moutarde » azotés, très réactif,mais encore utilisé pour le traitement de la maladie d’Hodgkin. Cette droguepeut réagir avec 2 guanines de l’ADN. Cette alkylation produit un ionammonium en position N-7 de la guanine, rendant celle-ci plus acide et capabled’adopter sa forme énol pour former une paire de base avec la cytosine au lieu dela thymine !

88/95

CHO

OHOMe

OH


Cl N Cl

CO2H

NH2

Cl N Cl

CO2H

N

N N

N

O

NN

N

O

O

H

DNADNA

DrogueHH

H

Paire de baseGC au lieu de GT

⇒ mauvais codage à laréplication !!!

Les analogues moins réactifs…

Cl N Cl

CO2H

NB: instable en milieu aqueux, la méchloréthamine est vendu sous forme d’unsel à mettre en solution juste avant l’injection

Cl N Cl

Cl H

Chlorambucil MelphalanSilverman, p. 249

89/95

CHO

OHOMe

OH


3. Les Coupeurs de Brin(s)

O

O

OH

OH

OHCH3O O

OX

Sucre

O

O

OH

OH

OHCH3O O

OX

Sucre

NADPH NADP

1e

O2O2

O2 + 2 H + H2O2 + O2

O2 + H2O2 HO + HO + O2

2–.

.

H2O2HO + HO–.

Daunorubicine (X = H)Doxorubicine (X = OH)

90/95

CHO

OHOMe

OH


Cission par Réarrangement de Criegee

BaseOO

O

POR

OO

OPOOR'

H .HODrogue.

H-abstractionvia

Drogue–Fe(V) =O

BaseOO

O

POR

OO

OPOOR'

.BaseO

O

O

POR

OO

OPOOR'

. OO

O2

e _

H+

BaseOO

O

POR

OO

OPOOR'

OHO

Criegee OO

OHOP

ORO

OBase

OOPO

OR'

91/95

CHO

OHOMe

OH


OOPOR

OO

Base

OOPO

OR'

OHO – R'OPO3

2–

OOPOR

OO

Base

O

HOH

_

Base

O

O

+OOP

ORO

O O

92/95

CHO

OHOMe

OH


La Dynemicine A, un Enediyne

HNOH

OH

O

O OH

OOMe

CO2HHNOH

OH

O

OH OH

OOMe

CO2HH2e2 H+

_

B3.54 Å

Les enedyines, comme la dynemicine A, sont des antibiotiques qui ont étéisolés de différents microorganismes dans les années 80. Ce sont des agentsantitumoraux présentant un motif enediyne macrocyclique et ils ont aussi encommun deux modes d’action. Dans un premier temps, ces moléculess’intercallent dans le petit sillon de l’ADN, puis, en général via uneactivation bioréductrice, un thiol ou NADPH déclenche une réaction quipermet à la cyclisation de Bergman de s’effectuer pour donner lieu à laformation d’un biradical phényle, qui clive l’ADN.

Dynemicine A

93/95

CHO

OHOMe

OH


Cyclisation de Bergman

HNOH

OH

O

OH OH

HOOMe

CO2HHNOH

OH

O

O OH

HOOMe

CO2H

HH+

3.17 Å

HNOH

OH

O

O OH

HOOMe

CO2H

HBergman

Clivage de l'ADN

94/95

CHO

OHOMe

OH


The End

95/95

CHO

OHOMe

OH


La Chimie Organique dans la Conception des Médicaments et dans ...

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