LË IVIETABOLISME DES NUCLEOTIDES r/...

Faculté de médecine CNE Laboratoire de biochimie Dr A. Benattalah

LË IVIETABOLISME DES NUCLEOTIDES

PLAN ]

r/ TNTRODUCTTON

ru METABOLTSME :

A/ Les purines :

alBiosynthèse

b/Catabol isme

c/Recyclage

d/Régulat ion des pur ines

elDéfauts du métabol isme des purines prirni t i fs et secondaires.

B/ Les pyrimidines :

a/Biosynthèse de Novo

b/ Catabol isrne

c/ Recyclage

d/ Régulat ion

[ :aculté de médecine Ct ' ]Ë Laboratoire de biochini ie Dr A. Benattalah

r / TNTRODUCTTON

Les nucléot ides sont des substances b io log iques ubiqui ta i res, const i tuéesd 'une base azotée : pur ique ou pyr imid ique, d 'un pentose : le r ibose ou le désoxyr ibose,d 'un à t ro is groupements phosphory le(s) .l ls part icipent à presque ,oy.r les processus biochimiques" Ce sont des ,g$fmonomériques de I 'ARN et de l ' ,}q&. l 'hydrolyse de I 'ATP et du GTP assure de

@ en"tgl. dépffi-nts, le niveau d'Â? et d'nf eiTnuprggglslt de nryUeuSgs voles *étuhlq*:; l'AMPc et ie GMPç rgjgLent IasÉnalisàtioq hormonale; et le NAD+ ff iÂ6-Ê+, [e FMN, le FAD, et le Cod A sont::---des CtlE essentiels à un grand

-nombre de réactions enzvmatiqugs.

L ' impor tance des nucléot ides dans le métabol isme cel lu la i re est soul ignée , ,par le

fait que pratiquement toutes les cel lules peuvent les synthétiser soit de nofuo soitpa r dég rada t i on des ac ides nuc lé iques .

r"**--.,*\l l / METABOLISME DES NIUCLEOTIDES : A (except iory desparasi tes; tous les organismes vivants

\_ _)synthét isent des nucléot ides.

La synthèse se fait à partir des lnterméciiaires rypllglggg à taqlcollrr&t appropriépour toutes les fonctions cellulaines. La synthèse est rnajorita.i lsment hég!.1gue

La demande en nucléot ides t r iphosphates lors de la cro issance, régénérat ion t issu la i re ou le ,

d iv is ion ce l lu la i re est var iab le.

Le métabol isme des nucléot ides comprend :

. l lCatabolisme digestif cles nueléotides:

hydro lyse des nucléct ides issus des ac ic les nuc lé iques par les r ibonucléases,

désoxyr ibonucléases et po lynucléot idases du t ractus in test ina l ;

l ibérat ion du r ibose phosphate et des bases l ibres (dégradées et excrétées, une fa ib le

propor t ion est in tégrée dans les ac ides nuclé iques t issu la i res) ;

2 / la synthèse de novo à par t i r ' in termédia i res métabol iques;

3 i le catabol isme t issu la i re : nuc léot ides de renouvel lement

4lrecyclage : synthèse à faible cout énergétique'

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Structure des bases puriques et pyrimidiques (rappel)

A/ LES PURTNES

a/ La synthèse de nouo des nucléotides puriquesoLa partie ribose phosphate des nucléotides provient du 5-phosphoribosyl-1--pyrophpsphatr:(PRPP), forme activée du ribose-S-phosphate i5Fhosphate issu de [a voie des pentosqs phg@e,

Cette réaction de pyrophosphorylation, catalysée par :

Ia pyrophosphoribosyl pyrophosphate syn!!Élasg transfère le grgupemelt $v.--_pyrophosphoryle de I 'ATP sur le Cl du ribose-S-phosphate.' - - -

hase l imi tant { : é tape majeure de la régulat ion de la synthèse des pur ines.+ -

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Réaction 1 : déplacement du groupernent pyrophosphoryle du S-phosphoribosyl-1-

pyrophosphate par le -NFl2 groupement amide de la g lu tamine pour former

étaqe majc'.;":

Réaction 2 :groupennent

6r\rsxrra"ttxJe f ]vIr1fi*rL*$c t.

la S-phosphoribosylamine. La configuration anomérique du C1 est irryrylç : le ribose fpçgde la forme anomérique ry) l. fgtnl" F.L'hydrolyse du pyrophosphate l ibéré rend totale cette réaction ; -l imitante :

o" lî*eu lrtion uâffi*e uil-u riÀE.' - ' - '-Enzyme : amidophosphoribosyl transférase.' - L -

amidation du groupement arniné l ibre de la S-phosphoribosylaryingpar le

carboxyle du glycocolle pour former le glycinamide ribolluc!éqlide ;-consomme une molécule d 'AIP.

--'-enzyme : glycinamide ribqnucléotide synthétase.

Facul té de médecine CNE Laboratoite de biochimie Dr A. Benat ta lah

Réact ion 3 : formylat lon du groupement aminé l ibre du g lyc inamide par le NL0 * formyl THF

pou r former le formylg lyc ina mide r ibonucléot ide.

enzyme : glycinamide ribonucléotide transformylase.

Réaction 4 ; déplacement de l 'atome d'O2 du groupement carnoyle par un gr9!!eme!.t

,rinF, le dqnle!r d'r$" est la glutamine, pour former lu fo@

ribonucléot ide.- En zym e : fgylglyci n amide ri brlu.léolidg sy{h é!ase,

Réaction 5 : cyclisaticn pat déshydlglgtiol du formylglyglnamrdlle ribonucléot ide. L 'anneau

iTidggl" Au cydgprylÆ est formé ;-consomme une molécr,,r le d'ATP.-Enzyme : S-ag1glg|azolS ribonr{cléotide sy!téE:g.

Réact ion 6 : carboxy lat ion du 5 *aminoimidazole r ibonucléot ide en 4-carboxy-S-

aminoimidazole r ibonucléot ide ;-consomme une molécule d 'ATP.-Enzyme : 5-aminoimidazsle r ibonucléotide carboxylase.

Réact ion 7 : arn idat ion du groupement carboxy le du 4-carboxy-5-aminoimidazole

r ibonucléot ide, le donneur d 'azote est l 'as-pa$qte, pour for rner le S-aminoimidazole-4-

carboxamide r ibonucléot ide :

-Enzyme : 5-aminoimidazole-4-(N-succ iny lcarboxamide) r ibonucléot ide synthétase et

adényl losucc inate lyase.

Réact ion I : formylat ion du groupement aminé en C-5 du 5-aminoimidazole-4-carboxarnrr le

ribonucléotide par le N1O-formyl THF pour former le N-formylt! 'ng!I 'd:g4u-t

carboxamide r ibonucléot ide.-Enzym e : 5-aminoimidazole- -carboxamide ribonucléotide transformylase.

Réaction 9 : cyclisation par déshydratation du N-formlaminoirnidazole-4-carboxamide

ri b o n u c | é ot i d e po u r f o rm e r l' i n o si ne m o ngjh o5$Ege ( I UPJ.L'anneau pv[nng[ge du cycle purine est forme. le f'nulléotjde pu,rJ9]grcst syng.,ry

,-Enzyme ' IMP synthéIas". + imetUns J*4* - -*Y\ {/\b t'o'/><

Synthèse de I'AMP.et du GMP, I

IMP est au carrefourde 2 chemins qui mènent, l 'un à l ' iAlvlPf l 'autre aulGMP--\4

- tMP-*- -+ AMP: le groupement céto en C-6( lMPi est ' remplacé par le groupement amin* :

grâce à une réaction double comparable à la réaction 7, si ce n'est que le GTP et.non\l 'n] j-

fe!1,"1nit l'énergie nécessaire . ='"'J- € \--

- lMP--+ GMP : l ' lMP est d'abord oxydé par l ' lMP détldtoq*ntt* à .o"lty*" NAD, er"r

{Tct(s.,)

Faculté de médecine CNE Laboratoire de biochimie

xanthosine monophosphate (XMP) ; puis le groupementle groupement aminé (GMP), le donneur d 'azote étant la

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r/Les êtres humains convertissent les principaux nucléosides puriques, l 'adénosine et laguanosine, via les intermédiaires en acide,urique, produit f inal qui sera excrété.Le catabolisme a lieu en 2étapes : * Lè'" étape : d'égradation de l'A-!!fet ÇMEen une base

libre, respectivement hypoxanthile et xanthine ;*2ème étape : transf.ornnation de l 'hypoxanthine et de la xanthine en acide urique.'

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1/ Le départ du groupement phosphoryle : a lieu au cours d'une r@!jg1 d'hydrolyse de l;',

l iry phosphoester, catalysée par une y-nucléotidase. Chaque nucléotide est transfor:nr-ê

en le nucléotide co{esponjant, I 'AMP en aqÉnosrne et le GMP en ggno:rnq;I

2{ départ du groupement ribose ; a l ieu au cours d'une réactlof de phosphorolyse de lal ia ison N-g lycosid ique, cata lysée par une pur ine nucléos ide phosphory lase;

3/ remplacement du groupement aminé de la base par le groupement céto : i l est effectr,r*

au cours d'une réaction de désamination hydqclyligjle catalysée pæ unuEu,iil-*. -

Ces 2 derniers évènements ont l ieu dans un ordre différent, selon la nature du nyg!éo:t($ t{r:

dépar t :

L 'adénosine subi t d 'abord la réact ion de désaminat ion qui la t ransforme en inos ine,.'æL' i r ros ine subi t ensui te la réact ion de phosphonolyse en hypoxanth ine ;

- La ggfsrne sg[t d'g!orc!-la réaction de phosphorolyse qui la trgnsforme eng5nrr1u. Ensui te la guaryne subi t la réact ion de'désaminat ion en xqnthine.

HX, X- ) acide urique

fu*J.&;n'* i:,+ r-1,i.,. 1,,,,,,,,,,,,,-

Ëacu l té de médec ine CNE L"abcrratoire de biochimle Dr A . Benat ta lah

Un même enzyme, présent sur tout dans le fo ie et dans la f f iuqueuse in test ina le, la#

xs$bine olyqqe, catalvse la réaction d'ory!4g1 de l 'HX enl1r,,,r l" 9l et de_la Xen aqijl_e url-gge (sur le CB).L'g{9e urjgg., Fzu soluble daqg l'ea!, est excrété dans les ut!]ç:, et est prjy:[L enf1!1" quglllÉ dan! le satg (ugï2te]. Les sels_de l'qside uriq.E sont appgljS urget sont plus hvdrosoluble à,:fÉt.$zbu(",rttt

c/'Le recyclage des, purines*

" Des bgses pq.-nq.ggs sont constamment formées au cours du catabolisltle des nuclÉoLides_.La sylthèse de ngvq des nucléotideq ptlrlglg! n'étAqt pas gratuite {tunolécules.d'lf|consommées par moiécule d 'AMP ou de GMP produi te) , une grande part ie des basespur iques est récupérée pour synthét iser de nouveaux nucléot ides.. La @ l ibre ré99L!avec le lphosphorlbosyl- lgyrophosphate pour former le nuclt lot ide

cgrrgs_q.oldg_nl Deux en-zymes catglgt cggg ré_aç_Liqn :t 'adénine phosphoribosyltransférase{APRT$ dont le substrat est l 'adéniqe issue du

lqla[gljsnrt5_deI'AMP;Llhypoxanthine-guaniçqphosphoribosyltransférase {HGPRT} dont le substrat est ,.l 'hypoxanth ine issue du catabol isme de i 'AMP v ia (âJénosinf fdésaminase et f lAMP

i oGili'I*j et ra'e;iiii.è;;;;-" d,Gàffi"rËmôTu-e\np:r- '\--*"' I - \*: -

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APRT'

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AMP{

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n1>Hypoxanthins \\-/-Z ---+ 'tMP 3

Guanineè H G P R T O GVIP,'

d/Régulatiom: La synthèse d*-[g.el9!q!5l des riqglggliçleE puliqqqf est fonction :.en aqto4t de l ' lMP, de la vitesse des 2 réactions l imitantes :

+ la réaction de synthèse du 5-phosphoribosyl-L-pyrophosphate, catalysée par la

5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate synthétase {PRPP synthétase} ; cet enzyme est soun-: i ; . '

un contrôle allostérique, tous les nucléotlgles puriques étant inhibiteurs et le PRPP activ*'." ' '-ë'è

r- + la réaction d'engagenrent du S-[-hosphoribosyl-L-pyrophosphai6Ens la vôie puriquc.l . a - ' - ^ *%" *a

!^ catalysée par{'amidophosphoryl transférase (npn tralglÉfas:) ; cet enzyrlre est réguié par- .{iX catalysée OrÀ APR transfÉrase) ; c,

-l^ *.)r l 'ADp et le GDP, qui en sont des inhibiteurs compétit ifs.ô. .OI / - -

' ^ l - | , " ;1Ains i

l 'accumulat ion de nucléot ides pur iques f re ine ieur synthèse,Âl/z'- 7Ft\\- nen avqller.!:lMP, de la vitesse des réactions calalysées par l'adénylosuccinate synthétasr:

( lMP)-- - -_AMPIËnMP déshydrogénase ( tMP+XMP), ,dont l 'AMP et le XMP sont les inh ib i teLt

Faculté de médecine CNE

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Flerke .- --f-pjl".1ph1tate

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2/ Défauts métaboliques secnndaires thémopath ies mal ignes: agents favor isants (cyto ly t iques et rad iothérapie)

af fect ions rénales: insuf f isance rénale chronique, cer ta ines néphropath ies.

Hyper-uricémie iatrogènes et toxlques : diurétiques, béta bloquants et intoxication

alcool ique a igue.

B/ LES PYRtMtDtNEs, (-- , (, U

bl/ Synthèse des nucléotides pyrimidiquesç (de novo)*: les voies de biosynthèse des

nucléotides pulgues_et pyrrylÉlggs possèelent plusieqrs précurse.ggs cgllryt-Uns.

Cependant, bien que le nqggg-Pllinit un ré_actif des prglçlgs étapes de la syttthègi des

p{ri1es, l'atlgg.f-gtnggldu R-].-Phru Ng d'une b,n pnnfiO:ggS a lizu plus tard.La b iosynthèse des pyr imid ines cornmence par :

Réaction I : formation du carbamoyl phosphate à part ir de la glutaminq, du Cglet de I 'ATR.-consemme 2 molécules d 'ATP, l 'une fourn issant l 'énerg ie nécessai re à la créat ion de la

l ia ison amide, l 'aut re à l 'act ivat ion du groupement carbamoyl ;- l imitante : étape majeure de la régulatiorr de la synthèse des pyrimidines chez les animar:;. ;"-Enzyme : carbamoyl phosphate synthétase.

Réaction 2f: condensation du c@qrnoyl_phosphate et de l 'aspartate pour former le N-

ca rbaToy la tpa r r . z \-Enzymq: aspartate transcarbarnoylase, tftac-

cLV- )

Réaction 3 r cycl isation par déshydratation dr-r carbamoylaspartate en dihydroorotate.

Le cyc le pyr imid ine est formé.

L. -Enzyme : d ihydroorotase.

Chez les eucaryotes les 3 premièreçactivités*enzymatiques6ont réunies au sein ,

d'une'même protéine CAD I

Réaction ry' g*ydrtiorr clu dihydrogrotate en orotate.

Enzyme : dihydrooro,tate Orylyd:ggglgse, à coenzyme FUN, seulenzylle mit-ochondriai rit:

la synthèsç des pyr imidines.

Réaction 5 :"Ribotidation : transfert de la part ie r ibose du S-phosphoribosyl-L-PP sur

l 'orotate pour former le L"'nucléotide pyrimidique synthétisé, l 'orotidine mono ph(OMP) i:r i

orodidy late. Le r ibose passe de la forme arromér ique I l-Enzyme : orotate phosphoribosyl transférase.t

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Faculté de médecine CNE Laboratoire de biochimie

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Dr A. Benattalah

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ffiff iW.tf dégradation du nucléoside monophosphate *dTMP, UMP et CMP en une basel ibre, la thymine et l 'uraci le;

#1}u@ : transformation de ces 2 bases en métabolites amphiboliques. dTMP, UMP et CMP--+ T, U

-L'hydrolyse de la l iaison phosphoester, catalysée par une 5'-nucléotidase, transforme

chaque nucléot ide en le nuc léos ide correspondant : le dTMP en thymid ine, l 'UMP en

uridine et le CMP en cytidine ;

- La cytidine subit une réaction.de désamination {cytidine,désaminase} qui la transforme

en urac i le .- La phosphorolysede la l iaison N-glycosidique, catalysée par une pyrimidine nucléosidg

p!ïÛory!:g,transf-orme ctlggle nu_c-l-io;ragen la Fase.cottu3g!g31l* : la tlrymitidineen thyrn ine l 'ur id ine en urac i le .- La phosphorolyse de la l iaison N-glycosidique, catalysée par une pyrimidine nucléoside

phosphorylase, transforme chaque nucléoside en la base correspondante :

la thymid ine en thymine et l 'ur id ine en urac i le .

. T, U-:--+ métaboli tes âmphiboliques

Thyrnidine et uraci le s'engagent dans une séquence réactionnelle commune :

I 5

Faculté de médecine CNE Laboratoi re de biochint ie Dr A. Benattalah

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Réaction 3/ ffiGt 5(æl reî ; ilFun G

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Réaction 4/

L4

Facu l té de médec ine CNE Laboratoire de biochimie Dr A. Benattalah

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LË IVIETABOLISME DES NUCLEOTIDES r/...

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