Intoxication auIntoxication au

Mr le Pr BAUDMr le Pr BAUDRéanimation Médicale et ToxicologiqueRéanimation Médicale et Toxicologique

Inserm U26 - Hôpital LariboisièreInserm U26 - Hôpital Lariboisière

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IntroductionIntroduction

Indication:Indication: Psychose maniaco-dépressivePsychose maniaco-dépressive

Mécanisme:Mécanisme: Inhibition hydrolyse myo-inositol-1 P --> Déplétion Inhibition hydrolyse myo-inositol-1 P --> Déplétion

en phosphatidylinositosidesen phosphatidylinositosides Modification des échanges cellulaires de cations Modification des échanges cellulaires de cations

(baisse libération Ca(baisse libération Ca2+2+))

Sels de lithium (carbonate ou gluconate)Sels de lithium (carbonate ou gluconate)

Questions :Questions :1.1. Existe-t-il plusieurs formes d’intoxication au lithium ?Existe-t-il plusieurs formes d’intoxication au lithium ?2.2. Quels sont les facteurs pronostiques ?Quels sont les facteurs pronostiques ?3.3. Comment interpréter une lithémie au cours d’une intoxication ?Comment interpréter une lithémie au cours d’une intoxication ?4.4. Y a-t-il une bonne corrélation TK-TD ?Y a-t-il une bonne corrélation TK-TD ?5.5. Quelles sont les indications de l’hémodialyse ?Quelles sont les indications de l’hémodialyse ?

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Tableau cliniqueTableau cliniqueFormes mineures:Formes mineures:

• Tremblements fins des extrémités persistant au reposTremblements fins des extrémités persistant au repos• Trouble élocution, maladresse, modification de l’écriture Trouble élocution, maladresse, modification de l’écriture • Asthénie, anorexieAsthénie, anorexie• Vomissements, diarrhéesVomissements, diarrhées

Formes graves:Formes graves: • Encéphalopathie myoclonique: coma hypertonie, Encéphalopathie myoclonique: coma hypertonie, ROT vifs, syndrome pyramidalROT vifs, syndrome pyramidal• ECG: Troubles repolarisation (type hypoKECG: Troubles repolarisation (type hypoK++), ), BAV, hyperexcitabilité BAV, hyperexcitabilité

Classification de Hansen et Amdisen:Classification de Hansen et Amdisen: ((Quaterly J MedQuaterly J Med 1978;47:123-144)1978;47:123-144)

Stade 1Stade 1: somnolence, nausées, vomissements, hyperréflectivité, : somnolence, nausées, vomissements, hyperréflectivité, agitation, tremblements, fatigabilité, ataxie.agitation, tremblements, fatigabilité, ataxie.Stade 2Stade 2: obnubilation, myoclonies, rigidité, hypertonie, hypotension: obnubilation, myoclonies, rigidité, hypertonie, hypotensionStade 3Stade 3: coma, convulsion, myoclonies, collapsus: coma, convulsion, myoclonies, collapsus

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Tableau cliniqueTableau clinique

BiologieBiologie Déshydrataion, insuffisance rénale Déshydrataion, insuffisance rénale

fonctionnellefonctionnelle Diminution du trou anioniqueDiminution du trou anionique Hyperleucocytose ou leucopénieHyperleucocytose ou leucopénie HypercalcémieHypercalcémie HyperamylasémieHyperamylasémie

EEGEEG Ralentissement global, convulsionsRalentissement global, convulsions

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Tableau cliniqueTableau clinique

Complications:Complications: Troubles fonctions supérieurs et état crépusculaire prolongé.Troubles fonctions supérieurs et état crépusculaire prolongé. Insuffisance rénale fonctionnelle ou NTA si étiologie Insuffisance rénale fonctionnelle ou NTA si étiologie

intercurrente.intercurrente. Diabète insipide néphrogénique et acidose tubulaire distale Diabète insipide néphrogénique et acidose tubulaire distale

suite aux traitements chroniques. suite aux traitements chroniques. Dépression respiratoire secondaire.Dépression respiratoire secondaire. HypoTA si déshydratation ou complication infectieuseHypoTA si déshydratation ou complication infectieuse..

Séquelles neurologiques:Séquelles neurologiques: (Kores B, Clin Neuropharmacol 1997;20:283)(Kores B, Clin Neuropharmacol 1997;20:283)

Syndrome cérébelleux irréversible (ataxie, dysarthrie) Syndrome cérébelleux irréversible (ataxie, dysarthrie) Troubles de mémoire, de l’attention, cognitifs, visuels,Troubles de mémoire, de l’attention, cognitifs, visuels, démence sous-corticaledémence sous-corticale

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Toxicocinétique du LithiumToxicocinétique du Lithium

Biodisponibilité : Biodisponibilité :

Liaison aux protéines : Liaison aux protéines :

Volume de distribution : Volume de distribution :

Distribution : Distribution :

Métabolisme :Métabolisme : aucunaucun

100%100%

absenteabsente

0,8 - 1,2 l/kg0,8 - 1,2 l/kg

pluricompartimentale, avec pluricompartimentale, avec

diffusion retardée et lente (SNC)diffusion retardée et lente (SNC)

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Toxicocinétique du LithiumToxicocinétique du Lithium

Pic :Pic : 1 - 2 h1 - 2 h Retard si LP (2° pic jusqu’à la 40Retard si LP (2° pic jusqu’à la 40ee h) h) - agrégats - agrégats gastriques – co-ingestionsgastriques – co-ingestions

Demi-vie d’élimination:Demi-vie d’élimination: 12 - 25 h12 - 25 h Augmente au cours des traitements au long cours à 58 hAugmente au cours des traitements au long cours à 58 h

Lithémie :Lithémie : Attention à la fausse élévation Attention à la fausse élévation si tube d’héparinate de Li (+ 1,5 mM) si tube d’héparinate de Li (+ 1,5 mM)

Index thérapeutique étroit: 0,6-0,8 mM – < 1,2 mM Index thérapeutique étroit: 0,6-0,8 mM – < 1,2 mM QuestionQuestion : corrélation entre lithémie et sévérité de  : corrélation entre lithémie et sévérité de

l’intoxication ??l’intoxication ?? Intérêt de la lithémie plasmatique / globulaireIntérêt de la lithémie plasmatique / globulaire

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Toxicocinétique du Toxicocinétique du LithiumLithium

IntoxicationIntoxication

aiguë/chroniqueaiguë/chronique chroniquechronique

T1/2 (h)T1/2 (h) 19 - 2919 - 29 36,5 - 79,436,5 - 79,4

Ratio GR/plasma à l’admission Ratio GR/plasma à l’admission 0,32 ± 0,110,32 ± 0,11 0,87 ± 0,220,87 ± 0,22

VVdd phase terminale (l/kg) phase terminale (l/kg) 0,84 ± 0,320,84 ± 0,32 0,71 ± 0,270,71 ± 0,27

Clairance rénale (ml/min/kg) Clairance rénale (ml/min/kg) 0,38 ± 0,11 0,38 ± 0,11 0,16 ± 0,070,16 ± 0,07 (Ferron, Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33 :351)(Ferron, Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33 :351)

Toxicité rénale du lithiumToxicité rénale du lithium - Toxicité initiale sur TD et CC- Toxicité initiale sur TD et CC- Protéinurie fréquente- Protéinurie fréquente- Association à glomérulopathie plus fréquente que supposée- Association à glomérulopathie plus fréquente que supposée- Dysfonctionnement irréversible malgré arrêt précoce Li- Dysfonctionnement irréversible malgré arrêt précoce Li

(Markowitz, J Am Soc Nephrol 2000;11:1439)(Markowitz, J Am Soc Nephrol 2000;11:1439)

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Prise en charge du patient Prise en charge du patient intoxiquéintoxiqué

(Scharman, J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:601)(Scharman, J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:601)

Traitement évacuateur:Traitement évacuateur:• Lavage gastrique si ingestion < 2h + > 40 mg/kg Lavage gastrique si ingestion < 2h + > 40 mg/kg • KayexalateKayexalate®® 150 g/jour, avec risque hypoK+ 150 g/jour, avec risque hypoK+

• Inefficace :Inefficace : Charbon activéCharbon activé

Traitement symptomatique:Traitement symptomatique:• Ventilation mécaniqueVentilation mécanique• RéhydratationRéhydratation• Anti-convulsivantsAnti-convulsivants• AntibiothérapieAntibiothérapie

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Prise en charge du patient intoxiquéPrise en charge du patient intoxiqué((Scharman, J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:601)Scharman, J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:601)

Traitement épurateur:Traitement épurateur:• Diurèse saline (NaCl 9‰ 2 l/j) si absence Diurèse saline (NaCl 9‰ 2 l/j) si absence

insuffisance rénale ou cardiaque insuffisance rénale ou cardiaque • Inconstant Inconstant : Théophylline: Théophylline• EEREER

Indication de l’hémodialyse:Indication de l’hémodialyse: Critères cliniques et cinétique montrant une difficulté à l’élimination Critères cliniques et cinétique montrant une difficulté à l’élimination

du Lidu Li Intoxication grave (coma, convulsions) + Insuffisance rénaleIntoxication grave (coma, convulsions) + Insuffisance rénale Le seuil de lithémie est discutéLe seuil de lithémie est discuté

Accélère l’élimination du Li mais aucune preuve pour un bénéfice cliniqueAccélère l’élimination du Li mais aucune preuve pour un bénéfice clinique

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Relation TK-TD : Relation TK-TD : 3 formes d’intoxications3 formes d’intoxications

  Intoxication aiguë / chronique:Intoxication aiguë / chronique: • Symptômes graves de survenue rapide dès Li ≥ 3 mMSymptômes graves de survenue rapide dès Li ≥ 3 mM• TT1/2 1/2 élevée car diffusion lente intra- vers extracellulaireélevée car diffusion lente intra- vers extracellulaire

  Intoxication aiguë:Intoxication aiguë: • Symptômes modérés malgré lithémie élevée Symptômes modérés malgré lithémie élevée • Aggravation si diminution de l’élimination du lithiumAggravation si diminution de l’élimination du lithium• TT1/2 1/2 voisine des doses uniquesvoisine des doses uniques

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Relation TK-TD : Relation TK-TD : 3 formes d’intoxications3 formes d’intoxications

Surdosage:Surdosage: Recherche d’un facteur favorisant :Recherche d’un facteur favorisant :

• Posologie inadaptéePosologie inadaptée• Baisse de l’élimination rénale du Li (régime désodé, Baisse de l’élimination rénale du Li (régime désodé,

déshydratation, âge)déshydratation, âge)• Affection intercurrenteAffection intercurrente• Interaction médicamenteuse (AINS, IEC, IMAO, Interaction médicamenteuse (AINS, IEC, IMAO,

neuroleptique, carbamazépine, fluoxétine, fluvoxamine)neuroleptique, carbamazépine, fluoxétine, fluvoxamine) Symptômes d’aggravation progressive dès Li ≥ 1,5 mMSymptômes d’aggravation progressive dès Li ≥ 1,5 mM Bonne corrélation entre symptômes et lithémieBonne corrélation entre symptômes et lithémie

Toxicité faible Toxicité faible 1,5 – 2,5 mM1,5 – 2,5 mM somnolence, vomissements, somnolence, vomissements, diarrhéesdiarrhées

Toxicité modérée 2,5 – 3,5 mM hypertonie, myocloniesToxicité modérée 2,5 – 3,5 mM hypertonie, myocloniesToxicité sévère Toxicité sévère > 3,5 mM coma, convulsions, arythmies, > 3,5 mM coma, convulsions, arythmies,

hypotensionhypotension

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Comparison of patients hemodialyzed for lithium poisoning Comparison of patients hemodialyzed for lithium poisoning and those for whom dialysis was recommended by PCC but and those for whom dialysis was recommended by PCC but

not done : what lesson can we learn ?not done : what lesson can we learn ?(Bailey B, Mc Guigan M. (Bailey B, Mc Guigan M. Clin NephrolClin Nephrol 2000;54:388) 2000;54:388)

Etude prospective sur 1996Etude prospective sur 1996Inclusion : Inclusion : 205 patients dont 110 avec lithémie > 1,5 mmol/l205 patients dont 110 avec lithémie > 1,5 mmol/l

NN HD HD HD Décès Séquelles HD Décès Séquelles

recommandée faiterecommandée faite neurologiques neurologiques

Intox aiguë 12 0Intox aiguë 12 0 0 0 0 0 00

Intox aiguë Intox aiguë 174 9 174 9 6 6 1 (HD) 1 (HD) 00

sur chronique sur chronique

Surdosage 19 9Surdosage 19 9 2+1 2+1 1 (sans HD)1 (sans HD) 11

Classification:Classification:

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- Pas de différence significative entre les groupes Pas de différence significative entre les groupes (lithémie, intervalle post-ingestion, créatinine, (lithémie, intervalle post-ingestion, créatinine, évolution).évolution).

- Réduction de la demi-vie du Li en cas d’intoxication Réduction de la demi-vie du Li en cas d’intoxication aiguë : 12,9±12,1 versus 50,1±13,6 h (p=0,007).aiguë : 12,9±12,1 versus 50,1±13,6 h (p=0,007).

ConclusionConclusion: : Reconsidérer les indications de l’hémodialyse Reconsidérer les indications de l’hémodialyse A réserver aux cas les plus sévères.A réserver aux cas les plus sévères.

Comparison of patients hemodialyzed for lithium Comparison of patients hemodialyzed for lithium poisoning and those for whom dialysis was poisoning and those for whom dialysis was

recommended by PCC but not done : what lesson can recommended by PCC but not done : what lesson can we learn ?we learn ?

(Bailey B, Mc Guigan M. (Bailey B, Mc Guigan M. Clin NephrolClin Nephrol 2000;54:388) 2000;54:388)

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Hémodialyse et intoxication au lithiumHémodialyse et intoxication au lithium

Inconvénients:Inconvénients: (Bosinski, (Bosinski, Am J Emerg MedAm J Emerg Med 1998;16:98)1998;16:98) Rebond de la lithémie post-hémodialyse avec Rebond de la lithémie post-hémodialyse avec

toxicité récurrente dû au relargage cellulaire toxicité récurrente dû au relargage cellulaire Instabilité hémodynamiqueInstabilité hémodynamique

Traitement de référenceTraitement de référence

Efficace:Efficace: 1 séance permet une réduction de T1 séance permet une réduction de T1/2 1/2 à à 3-6 h et une baisse de 60%de la lithémie.3-6 h et une baisse de 60%de la lithémie.

16

Hémodialyse et intoxication au lithiumHémodialyse et intoxication au lithium

Alternatives possibles à la dialyse conventionnelle:Alternatives possibles à la dialyse conventionnelle: HDFR, CVVHDF, CAVHDF HDFR, CVVHDF, CAVHDF (Leblanc, (Leblanc, Am J Kidney DisAm J Kidney Dis 1996;27:365) 1996;27:365)

CVVH CVVH (Menghini, (Menghini, Am J Kidney DisAm J Kidney Dis 2000;36:E21) 2000;36:E21) HV-CVVH HV-CVVH (Van Bommel, (Van Bommel, Am J NephrolAm J Nephrol 2000;20:408) 2000;20:408)

bonne tolérance bonne tolérance clairance augmentée (60-85 l/jour) clairance augmentée (60-85 l/jour) absence de rebond car meilleure épuration du absence de rebond car meilleure épuration du compartiment intracellulairecompartiment intracellulaire

17Critères de l’hémodialyse Critères de l’hémodialyse lors d’une intoxication au lors d’une intoxication au

lithiumlithium- Lithémie - Lithémie : :

≥ ≥ 4 mM 4 mM (Thomsen, (Thomsen, 1979), 1979),

≥ ≥ 2,5 mM 2,5 mM (Hansen, Quaterly J Med (Hansen, Quaterly J Med 1978,47:123), 1978,47:123),

2 - 4 mM + signes neuro ou cardiovasculaires, 2 - 4 mM + signes neuro ou cardiovasculaires, potentiellement mortelle potentiellement mortelle (Dyson, Hum Toxicol 1987;6,325)(Dyson, Hum Toxicol 1987;6,325) ≥ ≥ 1 mM à la 30° heure si extrapolation selon T1 mM à la 30° heure si extrapolation selon T1/2 1/2

(Hansen, Quaterly J Med 1978,47:123) (Hansen, Quaterly J Med 1978,47:123) ≥ ≥ 0,6 mM à la 36° heure 0,6 mM à la 36° heure (Thomsen, (Thomsen,

1979)1979) continue à augmenter continue à augmenter (Dyson, Hum Toxicol 1987;6, 325)(Dyson, Hum Toxicol 1987;6, 325) élevée symptomatique élevée symptomatique (Amdisen, Med Toxicol, 1988,3:18)(Amdisen, Med Toxicol, 1988,3:18)

- Insuffisance rénale ou néphropathie sévère - Insuffisance rénale ou néphropathie sévère (Bismuth, Arch Toxicol (Bismuth, Arch Toxicol

1988;12:179)1988;12:179)

- Sévérité des troubles de conscience - Sévérité des troubles de conscience - Complications somatiques - Complications somatiques - Délai entre l’intoxication et le début de traitement- Délai entre l’intoxication et le début de traitement

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Indications de l’hémodialyse pour l’intoxication Indications de l’hémodialyse pour l’intoxication au lithium:au lithium:(A. Jaeger)(A. Jaeger)

Intoxication sévère avec coma, convulsions et/ou Intoxication sévère avec coma, convulsions et/ou détresse respiratoiredétresse respiratoire

Présence d’une pathologie sous-jacente pouvant Présence d’une pathologie sous-jacente pouvant favoriser la survenue de complicationsfavoriser la survenue de complications

Intoxications chroniques ou aiguë / chroniqueIntoxications chroniques ou aiguë / chronique

Demi-vie sérique augmentée avec diminution de Demi-vie sérique augmentée avec diminution de l’excrétion rénale du Lil’excrétion rénale du Li

Augmentation de la lithémie et/ou poursuite de la Augmentation de la lithémie et/ou poursuite de la diffusion cellulairediffusion cellulaire

Quantité de Li susceptible d’être retirée par une Quantité de Li susceptible d’être retirée par une dialyse de 6 h ≥ élimination rénale de 24 h.dialyse de 6 h ≥ élimination rénale de 24 h.

19

Intérêt de la toxicocinétique pour l’indication de la dialyse

(Jaeger A, J Toxicol Clin Toxicol 1993;31:429)

Déterminer la phase de la cinétique du lithium pour chaque patient: Déterminer la phase de la cinétique du lithium pour chaque patient:

Augmentation des [] sériques : Augmentation des [] sériques : Poursuite de l’absorption digestivePoursuite de l’absorption digestive

Clairance totale > clairance rénale : Clairance totale > clairance rénale : Phase de distribution tissulairePhase de distribution tissulaire

Clairance rénale = clairance totale : Clairance rénale = clairance totale : Phase d’équilibre intra / extracellulaire Phase d’équilibre intra / extracellulaire

Clairance rénale > clairance totale :Clairance rénale > clairance totale :Phase d’élimination tissulairePhase d’élimination tissulaire

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Intérêt de la toxicocinétique pour Intérêt de la toxicocinétique pour l’indication de la dialysel’indication de la dialyse

(Jaeger A, (Jaeger A, J Toxicol Clin ToxicolJ Toxicol Clin Toxicol 1993;31:429) 1993;31:429)

Paramètres cinétiques dépendant du type Paramètres cinétiques dépendant du type d’intoxicationd’intoxication

• Effectif (pendant 12 h suivant admission) = 10 pts en Effectif (pendant 12 h suivant admission) = 10 pts en phase de distribution, 3 pts en phase d’éliminationphase de distribution, 3 pts en phase d’élimination

sans HDsans HDavec HDavec HD

TT1/21/2 (h)(h) 23±9 h 23±9 h 3,6-5,73,6-5,7

Clairance (ml/min)Clairance (ml/min) 26,5±13,326,5±13,3 63,2±114,4 63,2±114,4

VVdd (l/kg) (l/kg) 0,63±0,090,63±0,09

21

TK-TD relationships in acute intoxicated patientsTK-TD relationships in acute intoxicated patients

Ferron et col, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1995;33:351-355

22

TK-TD relationships in chronic intoxicated patientsTK-TD relationships in chronic intoxicated patients

Ferron et col, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1995;33:351-355

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ConclusionConclusion

1°- La prise en charge de l’intoxication au lithium comporte 1°- La prise en charge de l’intoxication au lithium comporte

des mesures symptomatiques dont la réhydratation par du des mesures symptomatiques dont la réhydratation par du

sérum salé isotonique.sérum salé isotonique.

L’hémodialyse n’est pas une mesure prioritaire. Son L’hémodialyse n’est pas une mesure prioritaire. Son

indication repose sur des critères cliniques et cinétiques indication repose sur des critères cliniques et cinétiques

déterminées sur les 8-12 premières heures.déterminées sur les 8-12 premières heures.

2°- La lithémie n’est pas un critère suffisant pour indiquer 2°- La lithémie n’est pas un critère suffisant pour indiquer

une hémodialyse. Elle doit être analysée en fonction de la une hémodialyse. Elle doit être analysée en fonction de la

clinique, du type d’intoxication, de la cinétique prédite sur clinique, du type d’intoxication, de la cinétique prédite sur

les 12 h, de la phase cinétique et de l’élimination rénaleles 12 h, de la phase cinétique et de l’élimination rénale