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Revue du rhumatisme 79 (2012) 351–354

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

rticle original

nsuffisance en vitamine D : évaluation d’une supplémentation oraletandardisée utilisant des ampoules de 100 000 IU de cholécalciferol,n fonction du taux sérique initial de 25OH vitamine D�

éronique Rouillona, Geneviève Dubourgb, Jean-Bernard Gauvainc, Dominique Barond,oëlle Glemarece, Grégoire Cormier f, Pascale Guillote,∗

Service de rhumatologie, centre hospitalier, BP 30071, 95503 Gonesse cedex, FranceService de rhumatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, FranceService de court-séjour Gériatrie, CHR d’Orléans, 1, rue Porte-Madeleine, 45000 Orléans, FranceCentre hospitalier Lannion-Trestel, 22660 Trévou-Tréguignec, FranceService de rhumatologie, CHU Hôtel-Dieu, 3, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1, FranceService de rhumatologie, CHD Vendée, boulevard S.-Moreau, 85925 La Roche-sur-Yon cedex 9, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 23 septembre 2011isponible sur Internet le 26 mars 2012

ots clés :nsuffisance en vitamine Dupplémentation en vitamine Dholécalciferol

r é s u m é

Objectifs. – Il n’existe pas de protocole universel de supplémentation en vitamine D en raison de la grandedisparité des formes de supplémentation en vitamine D disponibles dans les différents pays. L’objectifde cette étude était d’évaluer l’efficacité du protocole de supplémentation en vitamine D le plus souventutilisé en France pour corriger l’insuffisance en vitamine D définie par un taux sérique de 25OHD inférieurà 30 ng/mL.Méthodes. – Il s’agit d’une étude pragmatique multicentrique de supplémentation en vitamine D, réali-sée chez 257 patients ostéopéniques/ostéoporotiques, ayant un déficit en vitamine D. Les patients ontrec u une ampoule de 100 000 UI de vitamine D3 tous les 15 jours en fonction de leur taux initial de25OHD sérique (quatre ampoules pour un taux <10 ng/mL, trois ampoules pour un taux compris entre10 et19 ng/mL, deux ampoules pour un taux compris entre 20 et 29 ng/mL). Les échantillons sanguins ontété prélevés à l’inclusion, puis à un mois (M1), deux mois (M2), et trois mois (M3) après la fin du protocolede supplémentation.Résultats. – À M1, 198 patients sur 257 (77 %) avaient un taux sérique 25OHD supérieur à 30 ng/mL. Parmices patients, 85 %, avec un IMC inférieur à 25 kg/m2, avaient une concentration en 25OHD supérieurà 30 ng/mL, tandis que seuls 66 % des patients avec un IMC supérieur à 25 avaient un taux supérieurà 30 ng/mL. À M2 et M3, ces taux ont diminué significativement ; 55 % des patients à M2 et 46 % àM3 conservaient un taux supérieur à 30 ng/mL, sans différence significative en fonction du taux initial de25OHD.

Conclusion. – Ce protocole de supplémentation a été efficace pour augmenter le taux sérique de 25OHDchez la plupart des patients qui présentaient une insuffisance en vitamine D avec un IMC inférieur à25 kg/m2, mais pas chez les patients en surpoids. Dans la mesure où environ la moitié de nos patientsavaient un taux sérique de 25OHD inférieur à 30 ng/mL à M2, nous proposons de donner des dosesrégulières de vitamine D juste après la supplémentation initiale.

ançai

© 2012 Société Fr

. Introduction

La vitamine D possède de nombreuses fonctions importantesui vont au delà de l’os et du métabolisme calcique [1–9]. La

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine (10.1016/j.jbspin.2011.09.004).∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : pascale.guillot@chu-nantes.fr (P. Guillot).

169-8330/$ – see front matter © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsoi:10.1016/j.rhum.2012.02.003

se de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

concentration sérique en 25-hydroxy vitamine D (25OHD) estconsidérée de manière consensuelle comme le marqueur biolo-gique des stocks en vitamine D [10–12].Une méta-analyse récented’essais randomisés sur la vitamine D (en association avec du cal-cium) a montré qu’un taux sérique de 25OHD d’au moins 30 ng/mLétait nécessaire pour diminuer le risque relatif des fractures non

vertébrales chez les patients âgés de plus de 65 ans [13]. De plus,certaines études ont montré que ce taux de 30 ng/mL était la limiteen dessous de laquelle la sécrétion de PTH pourrait être stimulée[12]. Avec cette définition du seuil, une insuffisance ou un déficit

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

3 rhumatisme 79 (2012) 351–354

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Tableau 2Patients avec taux de 25OHD > 30 ng/mL à M1, M2, M3 en fonction du taux initial de25OHD sérique et de leur indice de masse corporelle.

Totaln = 257

Groupe 1n = 78

Groupe 2n = 126

Groupe 3n = 53

25OHD M1 > 30 ng/mLTotal (%) 77 77 75 81IMC < 25 (%) 85 87 83 86IMC > 25 (%) 66 66 67 63

25OHD M2 > 30 ng/mLTotal (%) 55 51 57 57IMC < 25 (%) 57 56 59 56IMC > 25 (%) 53 47 57 50

25OHD M3 > 30 ng/mLTotal (%) 46 44 44 47IMC < 25 (%) 51 41 54 58IMC > 25 (%) 39 47 35 38

TC

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n vitamine D sont très fréquentes [14]. De nombreux expertsonsidèrent qu’une supplémentation en vitamine D est nécessairehez la plupart des patients et que les apports habituellementecommandés sont trop faibles pour atteindre le seuil de 25OHDe 30 ng/mL [12,15,16]. Cependant, il n’existe pas de protocolee supplémentation universel en raison de la grande disparité deuppléments en vitamine D disponibles dans les différents pays.

L’objectif de ce travail était d’évaluer si le protocole deupplémentation généralement utilisé en France pour corriger’insuffisance/déficit en vitamine D [10] était efficace pour faire aug-

enter la concentration en 25OHD au-delà de 30 ng/mL, chez lalupart des patients.

. Méthodes

Il s’agit d’une étude pragmatique multicentrique deupplémentation en vitamine D chez des patients ostéopé-iques/ostéoporotiques réalisée par sept rhumatologues dans sixôpitaux franc ais différents. Deux cent soixante-dix-sept patients228 femmes : 89 % et 29 hommes : 11 %) âgés de 63,8 ± 13,7 ans,vec un taux sérique de 25OHD inférieur à 30 ng/mL, ont donnéeur consentement oral et ont été inclus dans l’étude entre leremier octobre 2008 et le 31 mai 2009. Les patients qui rece-aient des traitements interférant avec le métabolisme de laitamine D, des traitements ostéoporotiques, ou ceux qui avaientvec une clearance de la créatinine estimée (MDRD) inférieure à0 mL/mn/1,73 m2 n’ont pas été inclus dans l’étude.

La supplémentation en vitamine D a été faite selon la méthode deouberbielle et al. [10] avec des ampoules de 100 000 IU de vitamine3 (Uvedose®, laboratoire CRINEX, Montrouge, France) : quatrempoules lorsque le taux de 25OHD était inférieur à 10 ng/mL,rois ampoules pour un taux compris entre 10 ng/mL et 20 ng/mL,t deux ampoules pour des taux compris entre 20 ng/mL et infé-ieur à 30 ng/mL. Pour tous les patients, les ampoules de vitamine

étaient administrées toutes les deux semaines. Les échantillonsanguins étaient prélevés à l’entrée (25OHD sérique, PTH, cal-émie, phosphatémie, taux sérique phosphatase alcaline totale,réatininémie), à un mois (M1 : calcémie et 25OHD), deux moisM2 : 25OHD sérique), et trois mois (M3 : 25OHD sérique, et PTH)près la fin du protocole de supplémentation décrit ci-dessus.omme cette étude avait pour objectif de refléter la « vraie vie »,

es mesures biologiques n’étaient pas centralisées. Ainsi, plusieurséthodes de dosages ont été effectuées dans des laboratoires pouresurer les taux de 25OHD (DiaSorin LIAISON chez 201 patients,

5OHD3 Roche chez 20 patients, IDS dosage immuno-enzymatiquehez 47 patients, et DiaSorin RIA chez neuf patients) et les taux deTH sérique. En raison de plusieurs problèmes avec les dosagesmmunologiques automatisés Roche [17], nous avons exclus de

ableau 1aractéristiques des patients à l’inclusion.

Total Groupe 125OHD < 10 ng/mL

n 257 78 (30 %)

Femmes 228 (89 %) 68 (87 %)

Âge (années) 63,8 (± 13,7) 65,1 (± 13,8)

IMC (kg/m2) 25,2 (± 5,3) 25,1 (± 6,0)

MDRD < 60 ml/mn 9 % 10 %

Ca (mmol/L) 2,35 (± 0,1) 2,34 (± 0,1)

Ph (mmol/L) 1,16(± 0,2) 1,16 (± 0,2)

OP 101 (39 %) 35 (45 %)

25OHD (ng/mL) 13,8 (± 6,5) 6,5 (± 2,0)

PTH (pg/mL) 51,0 (± 22,7) 59,8 (± 23,6)

P : ostéoporose ; IMC : indice de masse corporelle.a Différences significatives entre le groupe 1 et 3, et le groupe 2 et 3.b Différences significatives entre le groupe 1 et 2, le groupe 2 et 3 et le groupe 1 et 3.

Groupe 1 : 25OHD T0 < 10 ng/mL ; groupe 2 : 25OHD T0 : 10–20 ng/mL ; groupe 3 :25OHD T0 : 20–30 ng/mL.

l’analyse les 20 patients dont les dosages ont été pratiqués aveccette méthode.

Les statistiques ont été effectuées avec le logiciel Quantum. Lesdonnées continues ont été exprimées en moyenne ± DS. Les corré-lations ont été évaluées avec le test non paramétrique de Spearman.Les pourcentages ont été comparés avec le test Chi2.

3. Résultats

Les caractéristiques initiales des patients sont présentées dansle Tableau 1. La corrélation entre le taux de 25OHD sérique et l’indexde masse corporelle (IMC) n’était pas significative (p = 0,08). La cal-cémie et les taux sériques de phosphatase alcaline étaient normauxchez tous les patients.

Les taux sériques de 25OHD étaient significativement et inver-sement corrélés aux taux de PTH sériques (p = 0,04) mais pas à l’âgeni à la clairance estimée de la créatinine.

Les taux sériques de 25OHD étaient disponibles chez tousles patients à M1, mais seulement chez 194 patients à M2 et210 patients à M3. À M1, 198/257 (77 %) patients avaient un tauxsérique de 25OHD supérieur à 30 ng/mL, quel que soit le taux initialde 25OHD et donc le nombre d’ampoules rec ues. Il est à noter qu’àM1, 85 % des patients avec un IMC inférieur à 25 kg/m2 avaient uneconcentration en 25OHD supérieur à 30 ng/mL, tandis que seule-ment 66 % des patients avec un IMC supérieur à 25 kg/m2 avaientun taux supérieur à 30 ng/mL. Entre M1 et M3, les taux de 25OHD

ont diminué significativement (Tableau 2), 55 % à M2 et 46 % àM3 conservant toujours un taux supérieur à supérieur à 30 ng/mL,sans différence significative en fonction du taux initial de 25OHD.Le taux de 25OHD des patients avec une clearance de la créatinine

Groupe 225OHD à 10–19 ng/mL

Groupe 325OHD à 20–29 ng/mL

p

126 (49 %) 53 (21 %)113 (90 %) 47 (89 %) NS62,7 (± 13,8) 64,5 (± 13,5) NS25,5 (± 5,1) 24,3 (± 3,2) < 0,05a

8 % 8 % NS2,36 (± 0,1) 2,36 (± 0,1) NS1,14 (± 0,2) 1,18 (± 0,1) NS38 (30 %) 19 (36 %)14,2 (± 2,7) 23,4 (± 2,8) < 0,05b

48,7 (± 15,1) 43,0 (± 17,0) < 0,05b

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V. Rouillon et al. / Revue du

stimée entre 30 and 60 mL/mn/1,73 m2 n’était pas différent deeux avec un débit estimé de filtration glomérulaire supérieur à0 mL/mn/1,73 m2 à chaque mesure. Cent soixante patients avaientne mesure de leur taux de PTH sérique à M3. Nous avons observéne diminution de 9,9 % de PTH sérique entre les mesures initialest M3. La calcémie était normale chez tous les patients à M1.

. Discussion

Il n’est pas aisé de définir un taux de 25OHD en dessous duqueles patients ont une insuffisance en vitamine D. De nombreuxxperts considèrent que 30 ng/mL (75 nmol/L) est un seuil rai-onnable. Le taux de preuve est plutôt bon pour la réduction desractures non vertébrales chez les patients ostéoporotiques âgése 65 ans ou plus et pour la diminution des chutes chez le sujetgé fragile comme cela a été démontré dans plusieurs essais ran-omisés contrôlés décrits dans des méta-analyses [13,18]. Pour’autres critères, le taux de preuve n’est pas aussi élevé, mais ilous paraît néanmoins robuste. Il doit être signalé que la limiteetenue de 30 ng/mL n’est pas consensuelle. Certains auteurs pré-onisent 20 ng/mL [19], tandis que d’autres estiment la valeurinimale à 40 ng/mL [20]. Cependant, quel que soit le seuil choisi

20, 30, ou 40 ng/mL), une insuffisance en vitamine D est fréquenteans le monde [14]. Les praticiens, notamment ceux qui prennentn charge les patients ostéoporotiques devraient faire attention àaintenir un taux optimal de vitamine D chez leurs patients, car

e traitement anti-ostéoporotique semble moins efficace lorsqu’ilst administré aux patients qui présentent un déficit en vitamine

[21].Ainsi, l’objectif de notre travail était de vérifier si le protocole

e supplémentation le plus largement utilisé en France pour cor-iger un déficit en vitamine D était efficace pour faire remontere taux de 25OHD sérique au-delà de 30 ng/mL chez les patientsstéopéniques/ostéoporotiques avec une insuffisance en vitamine. Parmi les patients avec un IMC inférieur à 25 kg/m2, 85 %vaient un taux de 25OHD au dessus de la valeur cible un moisprès avoir terminé le protocole de supplémentation, en compa-aison à seulement 66 % des patients avec un IMC supérieur à5 kg/m2. Cela pourrait s’expliquer par le fait que la vitamine Dst une vitamine liposoluble, qui est partiellement stockée danses adipocytes. Chez ces patients en surpoids, d’autres hypothèsesourraient être une moindre exposition au soleil, un régime pauvren calcium et un rétrocontrôle négatif de la synthèse de 25OHitamine D par la forme active 1-25(OH)2 vit D chez ces patients.ela suggère qu’il faudrait donner des doses plus élevées chez desatients en surpoids avec une insuffisance en vitamine D et atteints’ostéopénie/ostéoporose.

Bien qu’une corrélation statistiquement significative entre l’IMCt l’augmentation des taux de 25OHD ait été retrouvée (p = 0,04) àn mois, celle-ci n’est probablement pas le reflet d’une véritableorrélation clinique car des doses différentes ont été données enonction de la concentration initiale en 25OHD. Cependant, d’autrestudes ont montré clairement que l’augmentation de 25OHD estoindre chez les personnes en surpoids en comparaison aux per-

onnes minces, même après une posologie similaire élevée deitamine D [11].

Comme indiqué dans l’introduction, notre protocole de supplé-entation est largement utilisé en France car il est basé sur le

ype de supplémentation disponible. Une administration journa-ière de vitamine D2 ou vitamine D3, ou 100 000 IU de vitamine3 en administration espacée peuvent être effectués. Des doses

mportantes (600 000IU) de vitamine D2 ont été utilisées en Franceusqu’à récemment, mais ne sont plus prescrites. D’une part en rai-on de la demi-vie de la 25OHD2 qui est beaucoup plus courte que laemi-vie de la 25OHD3 [22,23], et d’autre part, une étude récente

atisme 79 (2012) 351–354 353

a montré que le taux de chutes était plus élevé dans un groupede femmes âgées qui ont rec u 500 000 IU de vitamine D3 une foispar an, comparé à ceux qui ont rec u un placebo [24]. Pour des rai-sons pratiques, nous avons préféré, comme nos patients, utiliser desdoses espacées plutôt que des doses journalières de vitamine D3.En effet, il est généralement admis que l’adhérence au traitementest meilleure avec des doses de traitement intermittentes, bien lapreuve formelle ne soit pas établie. Il doit également être noté quel’équivalence des taux de 25OHD a été démontrée entre les dosesjournalières, données sur une période de plus d’un mois et la mêmedose cumulée donnée une fois par mois [25]. Cependant, les don-nées sur des doses administrées à des intervalles plus grands sontmanquantes.

Finalement, le protocole de supplementation testé a été bientoléré pendant la période de l’étude. En effet, la calcémie étaitinférieure à 2,50 mmol/L (10 mg/dL) chez tous les patients à M1,tandis que seulement quatre patients avaient des taux de 25OHDsupérieurs à 80 ng/mL (respectivement 81, 87, 92, et 96 ng/mL) àM1 qui ont tous diminués à moins de 80 ng/mL à M2. De plus, lestaux sériques de PTH ont diminué significativement à M3 chez lespatients pour lesquels ils ont été mesurés.

Comme il s’agissait une étude observationnelle pragmatique,notre étude comportait certaines limites. En particulier, les dosagesde 25OHD n’étaient pas centralisés. Cela peut constituer un biaislié à la variabilité inter-méthode dans la mesure du taux de 25OHDcomme l’ont décrit certains auteurs [26]. Cependant, dans la “vraievie”, chaque praticien travaille avec un laboratoire clinique voisin,et nos résultats reflètent ce qui peut être observé en pratique cli-nique. De plus, chaque mesure biologique, et cela est vrai pour la25OHD également, est caractérisée par son incertitude de mesure.Le choix d’un seuil à 30 ng/mL garantit que la vraie concentrationest au dessus de 20 à 25 ng/mL quelle que soit la méthode utilisée[27].

Ainsi, nos données montrent que le protocole de supplémenta-tion testé était efficace pour augmenter des concentrations sériquesen 25OHD chez la plupart des patients avec une insuffisance envitamine D, ostéopéniques avec un IMC inférieur à 25 kg/m2, maisn’était pas suffisante pour plus d’un tiers des patients en surpoids.Cela suggère qu’une dose de charge plus élevée devrait être pres-crite chez ces patients avec un IMC supérieur à 25. Comme presquela moitié de nos patients avaient déjà un taux de 25OHD inférieurà 30 ng/mL à M2, nos données suggèrent également que des dosesrégulières devraient être débutées dès la fin de la dose de charge.

Nous préconisons de mesurer le taux de 25OHD deux moisaprès la dernière dose du protocole de charge afin de déterminer sil’intervalle entre les doses permet de maintenir un taux de 25OHDsupérieur à 30 ng/mL de manière stable.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

Remerciements

Nous remercions Jean-Claude Souberbielle (serviced’explorations fonctionnelles, hôpital Necker-Enfants malades,Paris, France) pour son aide précieuse et le temps consacré à notretravail.

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