Institut Pasteur de Lille - Rapport annuel activite DEF...partie des quatre fondations privées...

2013 - 2014

Rapportd’activité

www.pasteur-lille.fr

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Rapport d’activité 2013-2014 3

Dès sa création, Louis Pasteur a assigné trois missions ànotre fondation : la recherche médicale, la prévention desmaladies, et la transmission du savoir. Notre fondation apour ambition de comprendre et prévenir les maladies enmettant la science au service de la santé publique. Le campus de recherche rassemble 961 personnes, dont330 salariés de l’Institut Pasteur de Lille ; il accueille près de 140 étudiants (Masters, doctorants et post-doctorants). La fondation contribue à la création de start-up et héberge plusieurs entreprises. L’activité derecherche se fait en partenariat avec l’Inserm, le CNRS etl’Université de Lille. Notre fondation fait aussi partie du vaste réseau desinstituts Pasteur rassemblant 32 établissements dissé-minés dans le monde entier. Ce réseau est à l’origine defructueuses collaborations tissées avec de nombreuxpays étrangers. La recherche sur le campus de l’Institut Pasteur de Lilleest organisée en 6 principales unités. Les thématiquessont orientées vers les pathologies à forte incidencerégionale : le cancer, la maladie d’Alzheimer, l’obésité et lediabète, les maladies cardio-vasculaires, les maladiesinfectieuses et respiratoires. Une des unités est dévolue àla découverte de nouvelles molécules à actionthérapeutique dans un Drug Discovery Center.Nous avons aussi des laboratoires propres orientés versla toxicologie génétique, les risques environnementauxet la sécurité microbiologique. Nous hébergeons aussi 3 Labex et 2 Equipex.Fidèles à notre mission de santé publique, nousdéveloppons un centre de santé au service despopulations vulnérables, orienté vers la prévention àtravers des bilans de santé (environ 15 000 par an), lesvaccinations (environ 40 000 par an), et un service denutrition incluant un centre d’études cliniques très actif.Nous participons également à de nombreuses activitésen éducation thérapeutique.

Outre les étudiants dans les laboratoires de recherche,nous accueillons de nombreux stagiaires (3000) enformation professionnelle. Pour les prochaines années, notre ambition est dedévelopper un Centre transdisciplinaire de recherche surla longévité, qui rassemblera l’ensemble des équipestravaillant à l’Institut Pasteur de Lille. Les efforts seporteront sur la prévention des maladies liées auvieillissement. Ce projet « longévité » comporte d’abordun axe intitulé « Age, infection et immunité », visant àréduire la surmortalité infectieuse liée à l’âge (lesinfections sont responsables de 30 % des décès despersonnes de plus de 65 ans). Il s’agit de comprendre lesmécanismes de l’immuno-sénescence, pour rendre plusefficaces les vaccins chez les personnes âgées. Il s’agitaussi de prévenir les co-morbidités liées à l’âge(bronchites obstructives et maladies inflammatoireschroniques), d’étudier l’influence du vieillissement sur lemicrobiome, ou encore d’étudier les phénomènes decancérisation au cours des infections chroniques. Undeuxième axe consiste à repérer les gènes associés à unrisque de développer une maladie d’Alzheimer, desmaladies cardiovasculaires, des accidents vasculairescérébraux, un diabète, une obésité ou encore desmaladies métaboliques. Le projet « longévité » pourra se nourrir de très nom-breuses collaborations avec les laboratoires de recherchede la région Nord-Pas-de-Calais, mais aussi avec leshôpitaux publics et privés, les maisons de retraite, leséconomistes, les épidémiologistes, les éthiciens,notamment pour tous les problèmes de fin de vie.La fondation créée par Louis Pasteur reste fidèle à sesorigines et travaille au service de la population de larégion Nord-Pas-de-Calais.

L’Institut Pasteur de Lille est une fondation de recherche privée,reconnue d’utilité publique. Il fait partie du patrimoine de laville de Lille. Créée en 1894 par Louis Pasteur lui-même, notreinstitution porte, depuis plus d’un siècle, les valeurs degénérosité, d’ouverture sur la société, de partage etd’excellence scientifique. Albert Calmette, son premierdirecteur, nous a montré la voie dès l’origine, en luttant contreles maladies infectieuses, en particulier contre la diphtérie et latuberculose. A la suite d’un travail acharné, il découvrira, avecl’aide de Camille Guérin,le premier vaccin efficace contre latuberculose : le BCG.

Professeur Patrick BercheDirecteur généralde l’Institut Pasteur de Lille

EDITO

Les partenaires del’Institut Pasteur de Lille

Les soutiens

L’INSTITUT PASTEUR DE LILLE8 Une structure originale de recherche et prévention santé9 Un institut proche de la population depuis sa création10 Une gouvernance mixte11 Une position stratégique12 Un projet d’avenir : le Centre transdisciplinaire de recherche sur la longévité

RECHERCHE

16 Les maladies cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives21 Les cancers24 Les maladies cardiovasculaires et maladies métaboliques26 Les maladies génétiques et métaboliques29 Les maladies inflammatoires, infectieuses et parasitaires34 Découverte de médicaments36 Laboratoire de toxicologie génétique37 Unité de sécurité microbiologique38 Relations internationales40 Plateformes technologiques41 Valorisation de la recherche42 Publications scientifiques46 Les biotech de l’Institut Pasteur de Lille

SANTÉ

50 Le Centre de prévention et d’éducation pour la santé52 Le laboratoire de biologie médicale53 Le service de nutrition

DIFFUSION DES CONNAISSANCES

56 Médiation scientifique et information santé 58 L’enseignement

QUELQUES CHIFFRES

60 Les effectifs61 Le budget - Les dons et legs62 Et aussi…

SOMMAIRE

Rapport d’activité 2013-20146


ww Une structure originale de recherche et prévention santé

ww Un institut proche de la population depuis sa création

ww Une gouvernance mixte

ww Une position stratégique

ww Un projet d’avenir : le Centre Transdisciplinaire de Recherche sur la Longévité (CTRL)

I - L’INSTITUT PASTEUR DE LILLE

Une structure originalede recherche et

prévention santé


L’Institut Pasteur de Lille

L’ Institut Pasteur de Lille faitpartie des quatre fondationsprivées reconnues en France

par le ministère de l’Enseignementsupérieur et de la Recherche, la seuleen province, et du réseau internationaldes instituts Pasteur (voir p 38). Il estindépendant financièrement et juridi-quement de l’Institut Pasteur à Paris.

Une recherched’excellencePlus vaste campus de recherchebiomédicale au nord de Paris, l’InstitutPasteur de Lille est situé au centre deLille. Cette fondation, unique enFrance, compte 330 salariés, héberge 6 unités de recherche, 32 laboratoiresde recherche fondamentale -dont troislaboratoires d’excellence et un Site de recherche intégré sur le cancer -,trois laboratoires de recherche appli-quée, 9 plateformes technologiques,dont deux équipements d’excellence,où au total, toutes appartenances

confondues, 660 chercheurs, ingé-nieurs et techniciens travaillent sur lesgrandes maladies du siècle : maladiescardiovasculaires, maladies neuro-dégénératives, maladies infectieuses etparasitaires, maladies inflammatoires,maladies métaboliques et cancers.

Une mission de santé publiqueDepuis sa création, la prévention etl’éducation pour la santé constituentl’une des missions fondamentales del’Institut Pasteur de Lille. Créé il y a plusde 30 ans, le Centre de prévention etd’éducation pour la santé (CPES) estl’un des plus importants centres d’exa-mens de santé français, c’est aussi uneplateforme de compétences en santépublique au service de la population,des acteurs et des politiques de santéde la région. Le CPES comprendégalement un centre international devaccination agréé par l'Organisationmondiale de la Santé.

Des formations de haut niveauPlus de 140 étudiants poursuivent leurmaster ou leur doctorat au sein deséquipes de recherche. Chaque année, l’Institut Pasteur de Lilleaccueille plus de 1 000 stagiaires enformation professionnelle, notammentdans les domaines suivants : nutrition,prise en charge des conduitesaddictives, outils scien-tifiques et bonnespratiques delaboratoires.

L’Institut Pasteur de Lille, créé en 1894par la Ville de Lille, est une fondationprivée à but non lucratif, reconnued’utilité publique depuis 1898. Elle a pour objet la recherche

biomédicale, la formation et lapromotion de la santé.

N ous sommes à la fin du dix-neuvième siècle, les trois-quarts de la planètesont décimés par les maladies infectieuses et la pénicilline n’existe pas encore. Dès 1884, une grave épidémie de diphtérie sévit à Lille.

Ancien doyen de la faculté des sciences de Lille, Louis Pasteur vient d’ouvrir l’institut qui porte son nom à Paris où l’un de ses collaborateurs, Emile Roux, a mis aupoint un sérum contre la diphtérie. Une délégation de la Ville de Lille se rend à Parispour consulter Louis Pasteur sur la façon la plus rapide de diffuser ce sérum à lapopulation lilloise.Louis Pasteur propose de créer à Lille un laboratoire pour fabriquer le sérum. Unlaboratoire, indépendant de l’Institut Pasteur à Paris, qui ne se contentera pas de fabriquer le sérum mais fera également de la recherche scientifique. C’est ainsique l’Institut Pasteur de Lille voit le jour en 1894.Depuis l’origine, tout en développant une recherche scientifique de haut vol, l’Institut Pasteur de Lille a toujours eu le sens du service à la population, depuis ledispensaire antituberculeux de Calmette,jusqu’à ses activités pilotes en préven-tion et éducation à la santé, sonservice de vaccination interna-tional ou bien encore ses confé-rences grand public.



Un institut proche de lapopulation depuissa création

L’histoire del’Institut Pasteur de Lille estemblématiquede cetterelation siparticulière qui unit lapopulation àcette fondation.



Une gouvernance mixteLe Conseil d’administration de l’Institut Pasteur de Lilleveille au respect des valeurs fondamentales de lafondation et de ses statuts. Il définit la stratégie del’organisation, son modèle économique et en contrôlela mise en œuvre par le directeur général.

Le Conseil d’administration est composé :

de représentants descollectivités locales : les membres fondateurs (la Ville de Lille, les Départements du Nordet du Pas-de-Calais), rejoints ensuite par lesDépartements de laSomme, de l’Aisne et desArdennes, et plusrécemment, le Conseilrégional Nord Pas-de-Calaiset Métropole Européennede Lille.

Au total, les administrateurs sont au nombre de 21

de représentants dumonde scientifique etsanitaire qui concourent à la cohérence des actionsde la fondation avec samission, entre autres, le directeur de l’InstitutPasteur à Paris, le directeur de l’Agencerégionale de santé, le recteur de l’académie de Lille et le président de Lille 2, le directeur du CHRU de Lille.

auxquels s’ajoutentdes personnalitésd'horizons divers, choisis en raison de leurcompétence administrativeet sociale, juridique,financière, industrielle oucommerciale pour leurcapacité à comprendre les enjeux de la fondationcomme Monsieur le Préfetdu Nord, le président de la Chambre régionale desnotaires ou bien encore leprésident du Medef NordPas-de-Calais.

Le Conseild’administration estprésidé de droit par lemaire de Lille. Martine Aubry délèguecette fonction à sonquatrième adjoint : le docteur Jacques Richir.

La direction est assuréepar une personnalitéscientifique. Le 1er juillet 2014, leProfesseur PatrickBerche a été nommédirecteur général del’Institut Pasteur de Lille,pour un mandat d’unedurée de six ans.



Une position stratégiqueCe sont les problèmes de santé de la région Nord -Pas-de-Calais qui ont initié la création et guidé lesorientations scientifiques de l’Institut Pasteur de Lille. Aujourd’hui, les recherches de l’Institut sur desproblématiques, souvent plus aigües dans une régionau passé industriel qui cumule de mauvais indicateurs de santé, bénéficient à l’ensemble de la populationfrançaise et bien au-delà.

L a situation géographique del’Institut Pasteur de Lille, aucentre de l’Europe, à 1 heure de

Paris, 35 minutes de Bruxelles et 1h30de Londres (en train) en fait un acteur privilégié de collaborationsinternationales.

Avec ses équipes aux appartenancesmixtes (elles sont gérées en co-tutelleavec l’Inserm, le CNRS, l’Université de Lille et collaborent avec le CHRU et le groupe hospitalier de l’Institutcatholique de Lille), l’Institut Pasteur deLille est un des piliers de la rechercheen biologie santé au nord de Paris.

Dans la région Nord - Pas-de-Calais,forte de 4 millions d’habitants, soit 6 %de la population française il estmembre du conseil d’administrationde la COMUE, Communauté d’Univer-sités et d’Etablissements Nord deFrance, et participe activement à deuxdes six pôles de compétitivité du Nord- Pas-de-Calais : le pôle Nutrition SantéLongévité en tant que membrefondateur et le pôle Aquimer sur laCôte d’Opale.


Un projet d’avenir :le Centre

transdisciplinaire de recherchesur la longévité

Fort de son héritage scientifiqueprestigieux et des découvertes qui jalonnent son histoire depuis cent-vingt ans, l’Institut Pasteur de Lille dispose d’une concentrationexceptionnelle de compétencespluridisciplinaires reconnuesmondialement. S’appuyant sur lacomplémentarité de ses thématiqueset sur son positionnement partenarial,il s’engage aujourd’hui dans laconstruction d’un projet d’envergureautour de la longévité.




A ssurant un continuum depuisles approches fondamentalesjusqu’au chevet du patient, le

projet est tourné vers des pathologiesqui nous concernent tous. Les équipesde recherche mixtes (Institut Pasteur de Lille, Inserm, CNRS, Université deLille) se sont associées autour d’un projet commun, en fonction de l’apporten compétences de chacune d’entre-elles.

Une recherched’excellence associée à une démarche en santépour apporter les meilleures réponsesL’Institut Pasteur de Lille abrite aujour-d’hui un centre de recherche fondamen-tale divisé en six unités, aux compétencespluridisciplinaires et transversales. Il s’organise autour des axes suivants :• Maladies infectieuses, parasitaires

et inflammatoires• Maladies neurodégénératives• Maladies cardiovasculaires• Maladies métaboliques, diabète,

obésité• Cancer• Recherche de nouveaux médicaments

Ces équipes ont su, au cours des dixdernières années et en lien avec leurspartenaires de recherche, se structurerautour de laboratoires et d’équipe-ments d’excellence financés dans lecadre du programme d’investissementd’avenir (PIA), avec en particulier :

• un LabEx dédié à la maladied’Alzheimer (DISTALZ)

• un LabEx dédié à l’étude du diabète(EGID)

• un Centre de recherche surl’infection et l’immunité (CIIL)impliqué dans le LabEx ParaFrap

• un EquipEx dédié à la génomique(LIGAN-PM)

• un EquipEx dédié à l’imageriecellulaire et au criblagepharmacologique (ImaginExBiomed).

Le campus de l’Institut dispose d’uneconcentration exceptionnelle d’équipe-

ments de haut niveau et plateformestechnologiques dont la mission est d’êtreau service de tous les chercheurs de lacommunauté scientifique régionale.

Il possède notamment une grande bibliothèque de molécules – la chimio-thèque – dans laquelle des milliers de tests sont réalisés chaque année,permettant la découverte de nouveauxmédicaments.

Et depuis sa création, la prévention etl’éducation pour la santé constituentégalement l’une des missions fonda-mentales de l’Institut Pasteur de Lille. Sesprofessionnels y côtoient quotidienne-ment les chercheurs, développant dessynergies réactives qui peuvent ainsi bénéficier rapidement à la population.

Regroupement des forces vives de l’Institut autourde la longévitéLa longévité est aujourd’hui l’un des principaux enjeux de santé publiquedans tous les pays du monde. En 1900, laFrance comptait à peine une centaine decentenaires. En 2014, ils étaient 23 000. En 2060, le nombre sera proche de 198 000. Bientôt, près de 25% de la population aura plus de 65 ans. Vivre centenaire mais en bonne santéest un véritable défi pour notre société,auquel sont confrontés dès maintenantles responsables sanitaires, économi-ques, politiques etceci à l’échelle mon-diale.La dernière partie de vie constitue unenjeu majeur pour lasociété. Tenter deprévenir la dépen-dance et préserverl’autonomie des per-sonnes âgées sontles clefs d’une adap-tation de la sociétéau vieillissement.Dans ce contexte, il est apparu indispen-sable de créer une dynamique scienti-fique et médicale régionale capable de mobiliser les équipes et structuresd’excellence présentes dans la région.

C’est ainsi qu’en 2013 – 2014, un nouveauprojet a vu le jour sur le campus, s’ap-

puyant sur le développement réussid’outils innovants et de modèles spéci-fiques d’étude qui permettent d’abor-der l’être humain de façon globalecomme un système biologique intégréoù les mécanismes des maladies sontsouvent à l’œuvre de manière interdé-pendante. Cette vision commune viendra renfor-cer les compétences et outils déjà disponibles pour créer une chaîne devaleur unique en France : le CTRL.

Création du Centretransdisciplinairede recherche sur la longévitéLe Centre transdisciplinaire de recher-che sur la longévité (CTRL) regroupe leséquipes de recherche de manière cohé-rente et organisée dans un espace sécu-risé. Le CTRL présente un potentielmajeur de développement, tant en matière de regroupement que de créa-tion d’emplois dans les domaines de larecherche fondamentale et translation-nelle, de la découverte de médicaments,de la prévention et des prises en chargessociales, perspectives économiques quipourront être portées en lien avec lespartenaires.

Le projet longévité développera deuxaxes principaux. Le premier axe est intitulé « Age, immunité et infection ». Le but est de pouvoir réduire la mortalité

infectieuse associée àl’âge (30 % des décèssont d’origine infec-tieuse après l’âge de 65 ans). Les cher-cheurs s’attacherontà comprendre lesmécanismes de l’im-muno-sénescence etchercheront à amé-liorer l’efficacité desvaccins chez les seniors. Les autresobjectifs sont : la pré-

vention des co-morbidités liées à l’âge,en particulier les infections respiratoireschroniques et les maladies inflamma-toires fréquentes chez les sujets âgés ;l’étude de l’influence de l’âge sur le microbiome ; la compréhension des relations entre infections chroniques et cancers.

2013 – 2014 : une nouvelle

vision stratégiquepour l’Institut Pasteur de Lille



Le second axe « Age, gènes et environ-nement » trouve son origine dans desétudes épidémiologiques qui associentétat de santé, gènes et environnement.La stratégie est de comparer les gé-nomes complets de personnes atteintesde pathologies à ceux d’individus indemnes. Des gènes-candidats, qui témoignent en quelque sorte des fragi-lités génétiques, sont ainsi repérés parleur association à un risque accru de développer chez un individu donné une maladie neurodégénérative, undiabète, une maladie cardio-vasculaire,un accident vasculaire cérébral, un cancer, toutes pathologies très large-ment représentées dans la région Nord -Pas-de-Calais.

L’étape suivante est d’établir un lien cau-sal entre les gènes-candidats ainsi iden-tifiés et la maladie grâce à des modèlesexpérimentaux cellulaires et animaux.Cette stratégie permettra de découvrirdes biomarqueurs et de nouveaux mé-dicaments, grâce au criblage des molé-cules de notre chimiothèque. Le butultime est d’améliorer les prises encharge préventives de ces maladies. Il sera possible de lancer des essais cliniques de prévention avec des struc-tures adaptées sur un nombre impor-tant de patients. Ces essais bénéfi-cieront de l’accès aux populations duCentre de prévention et d’éducationpour la santé, du service de nutrition, du centre de vaccination de l’Institut

Pasteur de Lille et des servicescliniques des hôpitaux publicset privés. L’ensemble de ces travauxpermettra de développer denombreuses collaborationsrégionales, dans des do-maines très divers liés au

grand âge et au handicap, incluant notamment des études en sciences humaines et sociales, en santé publique, en économie de la santé ouen éducation thérapeutique.

Le CTRL : nouvelle ossaturede l’Institut Pasteurde LilleAu-delà de l’allongement de l’espé-rance de vie, la priorité des chercheursde l’Institut Pasteur de Lille est surtoutde permettre à la population de resteren bonne santé le plus longtemps possible. La création du CTRL repré-sente la meilleure façon de mutualiserles forces vives de l’Institut, de faire collaborer généticiens, cliniciens, épidémiologistes, microbiologistes, bio-chimistes, immunologistes… autourde cet objectif.

Le CTRL, par lescompétences d’excellence,la visibilité internationale de

ses équipes et sesthématiques, s’inscrit

parfaitement dans les axesprioritaires régionaux encohérence avec les

orientations stratégiquesrégionales de recherche et d’innovation et, avec lastratégie du site de l’Institut

Pasteur de Lille

ww Les maladies cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives

ww Les cancersww Les maladies cardiovasculaires et maladies métaboliques ww Les maladies génétiques et métaboliques ww Les maladies inflammatoires, infectieuses et parasitaires ww Découverte de médicaments ww Laboratoire de toxicologie génétique ww Unité de sécurité microbiologiqueww Relations internationalesww Plateformes technologiquesww Valorisation de la rechercheww Publications scientifiques

Rapport annuel d’activité 2013-201415

II - RECHERCHE

Recherche

Les maladies cardiovasculaireset les maladies neurodégénérativesUnité “Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement ”dirigée par le Pr Philippe Amouyel (Université de Lille)UMR 744 Inserm, Institut Pasteur de Lille, Université de Lille

Cette unité étudie les maladies cardiovasculaires et les maladiesneurodégénératives au premier plan desquelles, l’infarctus, l’AVC, et la maladie d’Alzheimer. Au sein de cette unité, une équipe est dédiéeà l’épidémiologie et à la santé publique des maladies cardio etcérébrovasculaires ; le Dr Florence Pinet (directrice de rechercheInserm) dirige l’équipe « Déterminants moléculaires des maladiescardiovasculaires » et le Dr Jean-Charles Lambert (directeur derecherche Inserm), celle dédiée à l’étude des «Déterminantsmoléculaires des maladies neurodégénératives ».


Les maladies cardiovasculaires :identifier les facteurs de risque

L’équipe du professeur PhilippeAmouyel a développé unprogramme de recherche

épidémiologique dans le but de mieuxcomprendre le rôle des facteurs derisque cardiovasculaire (génétique,surcharge pondérale, obésité, diabètede type 2, hypertension, cholestérol,tabagisme…). Il s'agit en particulierd'étudier les maladies cardiovas-culaires à l'échelle de la population. Les travaux s'appuient sur le registre de morbidité des cardiopathies isché-miques et des accidents vasculairescérébraux de Lille. Les médecins cher-cheurs enquêtent dans les hôpitaux,SAMU et les cliniques possédant unservice de cardiologie ou de neuro-logie. Un centre de ressources biolo-

giques assure la logistique et lestockage des échantillons et tissusbiologiques.

Ces études ont pour objectif :• de comprendre l’évolution de

la pathologie vasculaire en matièrede classification, de prise en chargeet de prévention,

• d'analyser le rôle des déterminantsgénétiques et environnementauxdes maladies cardiovasculaires.

L’Institut Pasteur de Lille a participé et participe à des études interna-tionales telles que MONICA (MONIto-ring of trends and determinants ofCArdiovosclar diseases), PRIME (PRos-pective sur l'Infarctus du MyocardE)

ou EUROASPIRE (EUROpean Action on Secondary and Primary Preventionby Intervention to Reduce Events).Par ailleurs, l’équipe de rechercheréalise en Nord - Pas-de-Calais l’étudeElisabet (Enquête LIttoral Souffle AirBiologie EnvironnemenT) qui étudiel’impact de la pollution sur lesfonctions pulmonaires et cardio-vasculaires.Par l'ensemble de ces travaux, leschercheurs assurent aussi un suivi del’évolution des facteurs de risquevasculaire depuis plus de trente ans, ce qui fait de l’équipe “ Santé publiqueet épidémiologie des maladies cardio-vasculaires ”, un observatoire unique en France de ces maladies ! n

Recherche


L’enquête ELISABET est une étude transversale sur un échantillonreprésentatif tiré au sort sur liste électorale de 1669 habitants de laMétropole Européenne de Lille (MEL) et 1607 habitants de la communautéurbaine de Dunkerque (CUD), âgés de 40 à 64 ans. Le recrutement a débutéen janvier 2011 et s’est terminé en novembre 2013. Pendant ces trois ans, ce n’est pas Elisabet mais Alina, Christine, Olivia ouencore Angeline, médecins et infirmières, qui sont allées rencontrer lesparticipants, les questionner à domicile et procéder à quelques examenscar, avant de faire des études statistiques, il faut recueillir sur le terrain desrésultats fiables.L’objectif principal de l’enquête ELISABET est de comparer la prévalencedes troubles ventilatoires obstructifs (TVO) dans la CUD touchée par lapollution industrielle à celle retrouvée dans la MEL. La construction de labase de données et la validation des examens se sont terminées fin 2014.Les analyses vont pouvoir commencer. A Lille, en comparant les résultats d’ELISABET avec les enquêtes MONICA etMONA-LISA, deux études de population réalisées au cours des 15 dernièresannées, les chercheurs ont pu confirmer la baisse de la prévalence desfacteurs de risques cardiovasculaires, en dehors de l’obésité et de l’activitéphysique chez les hommes.

Trois ans avec ElisabetSur le terrain

Les chercheurs ont découvert un gène desusceptibilité impliqué dans la survenuede la cause majeure d’attaque cérébrale(encore appelée accident vasculairecérébral ou AVC) du sujet jeune : ladissection des artères cervicales. « Nous voulions comprendre pourquoicertains individus jeunes peuventdéclencher un AVC, alors que cetteaffection survient majoritairement chez le sujet âgé », explique le Pr PhilippeAmouyel. Un grand nombre des accidentsvasculaires cérébraux qui touchent dejeunes adultes autour de 40 à 50 ans sontliés à la dissection des artères cervicales. Cette dissection a pour origine unsaignement qui survient dans l’épaisseurmême de la paroi des artères carotides ou vertébrales et qui va « déchirer »l’artère (d’où le terme de dissection) sans rompre le vaisseau. Si le vaisseau gonfle jusqu’à former uncaillot à l’intérieur de l’artère, le passage

du sang est obstrué, il n’alimente plus le cerveau et c’est l’AVC.Afin de trouver des gènes desusceptibilité à cette affection, leschercheurs ont monté un consortiuminternational comparant les génomes de2052 malades dans douze pays au total(dix pays européens, les Etats-Unis et laRussie), à ceux de 17 064 personnes nonatteintes. Ils ont pu démontrer qu’uneforme particulière du gène PHACTR1 étaitassociée à une diminution du risque dedévelopper une dissection des artèrescervicales. Cette même forme du gènePHACTR1 a été associée, dans d’autresétudes, à un risque diminué de migraineset inversement à un risque augmentéd’infarctus du myocarde. Les chercheursont également repéré deux autres gènespotentiellement liés au risque dedissection : le gène LNX1 et le gène LRP1,déjà associés à la migraine et àl’anévrisme de l’aorte abdominale.

Mais pour ces deux derniers gènes, desinvestigations supplémentaires serontnécessaires.« Il est évidemment trop tôt pour tirer uneapplication pratique immédiate de cettedécouverte en clinique, commente le Pr Amouyel, car, à ce jour, on ne sait pascomment prévenir les éventuellesdissections mais ces informations nouspermettent de mieux comprendre lesmécanismes en jeu. A l’avenir, nous espérons parvenir àidentifier plus rapidement les personnes àrisque et trouver des solutions pourprévenir les conséquences fonctionnellesmajeures associées à la survenue d’uneattaque cérébrale chez l’adulte jeune ». Common variation in PHACTR1 isassociated with susceptibility tocervical artery dissection, S Debette et al, Nature Genetics, Nov 14

Publication

Attaque cérébrale du jeune adulte : un gène de susceptibilité mis au jour

Recherche


Dépister et prévenirl’insuffisance cardiaque

A près un infarctus, le ventriculegauche peut parfois sedéformer et le patient se

retrouve en insuffisance cardiaque : lecœur n’est alors plus capable depomper suffisamment de sang pourrépondre aux besoins en oxygène ducorps. Les personnes qui sont atteintes d’insuffisance cardiaque s’essoufflentet se fatiguent plus facilement. Le tauxde survie cinq ans après le diagnosticest d’environ 50 %. L’insuffisance cardiaque concerne 10 % des personnes âgées de plus de 70 ans.Quand les premiers signes de cette insuffisance cardiaque apparaissent à l’échographie, un an aprèsl’infarctus, l’atteinte est déjà irrémé-diable. Alors, quand le Dr FlorencePinet a proposé, au début des années2000, aux cardiologues du CHRU deLille travaillant dans l’unité, de«recruter» des malades afin de trouverdes marqueurs plus précoces de

cette insuffisance, ils ont réponduprésents.

Directeur de recherche Inserm,Florence Pinet est une spécialiste de laprotéomique, une science complé-mentaire de la génomique, qui vise àétudier les protéines, leurs fonctions etleurs interactions à l’intérieur de la cellule. Avec le Pr Christophe Bautersdu CHRU, elle a mis au point un

protocole de recherche autour d’une cohorte de patients qui leur a permis de découvrir, en 2010, un premier marqueur biologique du remodelage du ventricule gaucheconsécutif à un premier infarctus.Depuis, les chercheurs affinent les anticorps pour la mise au point d’undosage utilisable en routine clinique et continuent à chercher de nouveauxmarqueurs afin de pouvoir proposerun test sanguin permettant de mesurerle risque de développement d’uneinsuffisance cardiaque par une simpleprise de sang Cette découverte,brevetée par l’Inserm et l’InstitutPasteur de Lille, intéresse l’industrie dudiagnostic et devrait permettre demieux adapter les traitements desvictimes d’infarctus, en sélectionnantmieux les personnes pouvantbénéficier au bon moment d’uneassistance circulatoire ou d’une greffecardiaque. n

Publication

L’héliotropisme est aussidans l’assietteDe nombreuses études ont prouvé que le niveau socio-économique influence directement la qualité et l’équilibre alimentaire. Mais les chercheurs ont démontré que ces différences sont en partiegommées au Sud par l’effet bénéfique du régime méditerranéen qui profite à tous, quel que soit le niveau de vie et d’études. En 2011, dans le cadre de l’étudeMona- Lisa, suite française de l’étude internationale MONICA, ils ont montré, qu’enFrance, le niveau d’études avait une influence positive forte sur l’adhésion aux

recommandations du Programme national nutrition santé (PNNS) dans le Nord et le Nord-Est mais pas dans le Sud-ouest de la France oùla qualité de l'alimentation était supérieure enraison de l'effet favorable de l'environnementculturel méditerranéen.Les chercheurs ont poursuivi leurs investigations au niveau européen dans le cadre de l’étude européenne HELENA (HEalthy Lifestyle in Europe by Nutrition inAdolescence) qui analyse les inter-relationsentre les comportements alimentaires, l'activité physique, les connaissances nutritionnelles et les facteurs de susceptibilitégénétique d'enfants âgés de 13 à 15 ans. Les résultats ont montré que globalement les

adolescents d’Europe du Sud (Grèce, Italie et Espagne) mangent mieux que ceux du Nord (Autriche, Belgique, France, Allemagne et Suède), et que l’influence du niveau d’études et de la profession des parents sur la qualité et l’équilibre alimentaire de leurs enfants est plus marquéeau Nord qu'au Sud de l'Europe qui bénéficie de l'environnement méditerranéen. Influence of parental socio-economicstatus on diet quality of European adolescents : results from the HELENAstudy.L. Beghin, et al.British Journal of Nutrition (Apr 2014)


Recherche

Sur le terrain

Si les prélèvements sont conservéset analysés à l’Institut Pasteur de Lille, les échantillons de sangproviennent de malades qui sontpassés par le pôle cardiologiquedu CHRU de Lille, mais égalementpar d’autres hôpitaux de la régionet par le CHU de Rouen. A traversquatre cohortes différentes, c’estde précieux échantillons de sangde 2500 patients qui sont ainsigardés dans les congélateurs etrégulièrement analysés. Dans lescentres hospitaliers, les médecinsfont une batterie de tests, biendéfinis dans les protocoles, étudient

la fonction cardiaque par écho-cardiographie avant d’envoyer leséchantillons de sang correspon-dant aux phénotypes des patientsrecherchés. Aujourd’hui, pas moinsde cinq cardiologues clinicienstravaillent dans l’équipe quiaccueille, de plus, chaque année,un ou deux internes en master 2.

Un lien étroit avec la clinique

La maladie d’Alzheimer :la piste génétique

L a maladie d’Alzheimer est une affection du cerveau dite neuro-dégénérative, c’est-à-dire qu’elle

entraîne une disparition progressivedes neurones. Deux lésions principalesviennent envahir progressivement lecerveau et provoquent la mort des cellules nerveuses : • les plaques amyloïdes ou «plaques

séniles». Il s’agit du dépôt, situé endehors des neurones, de la protéinebéta amyloïde,

• les dégénérescences neurofibrillaires,c’est à dire l'agrégation d’une autreprotéine, la protéine Tau, sous formede filaments anormaux à l’intérieurmême des neurones.

Les lésions provoquées dans le cerveau par la maladie d’Alzheimer res-tent longtemps silencieuses puis entraî-nent des manifestations perceptibles aufur et à mesure qu’elles s’étendent ettouchent des zones importantes pour lefonctionnement cérébral. Si bien quelorsque les signes cliniques apparais-sent, la maladie a déjà fait des dégâtsdans le cerveau depuis souvent plusd’une dizaine d’années.

Pour faire avancer la recherche, il fauttrouver des marqueurs qui nous per-mettront d’identifier la maladie le plustôt possible, avant les premiers signes,qui eux ne seront perceptibles clinique-ment que 5 à 10 ans plus tard. Les recherches actuelles s’orientent sur troistypes de marqueurs : des marqueurs cérébraux que l’on peut détecter àl’imagerie, des marqueurs sanguins etdes marqueurs génétiques.C’est sur ce dernier aspect que seconcentre, avec succès, l’équipe de Jean-Charles Lambert à l’Institut Pasteur deLille. Elle a contribué à la découverte dela presque totalité des gènes connus de susceptibilité à la maladie. « Ces recherches doivent nous permettre decomprendre pourquoi certains dévelop-pent plus fréquemment que d’autres la maladie afin de pouvoir proposer des traitements bloquant les facteurs déclencheurs et/ou renforçant les facteursprotecteurs. » n

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11 nouveaux facteursde susceptibilitégénétique en 2013

Entre 1990 et 2010, soit en vingt ans, 10 gènes seulement avaient pu êtreidentifiés. Pour accélérer le rythme desdécouvertes, 4 grands centres derecherche internationaux ont coordonnéleurs efforts autour du programme IGAP(International Genomics of Alzheimer’sProject), lancé en 2010, et passé aucrible les génomes de plusieurs milliersde malades et de personnes saines enEurope et en Amérique du Nord. Autotal, plus de 7 millions de mutationsont été analysées et, à la fin de l’année2013, 11 nouveaux gènes impliquésdans les mécanismes moléculaires àl’origine de la maladie ont ainsi étéisolés, portant le total à 21. « On connaîtaujourd’hui seulement la moitié de lacomposante génétique. Le séquençagecomplet de malades et de témoins nouspermettra de dresser la cartographiedétaillée des déterminants génétiquesd’Alzheimer », estime Philippe Amouyel.La connaissance de ces gènes estprécieuse pour mieux comprendre lesévènements conduisant à la destructiondes cellules nerveuses et à la perte desfonctions intellectuelles quicaractérisent cette maladie. Aujourd’hui,une centaine de molécules sont en testmais le sujet reste complexe, la maladied’Alzheimer active plusieursmécanismes qui interagissent avecl’environnement pour favoriser ouinhiber l’apparition de la maladie : « ons’intéresse au cerveau, l’organe le pluscompliqué du corps humain » commentele Pr Philippe Amouyel. Meta-analysis of 74,046 individualsidentifies 11 new susceptibility locifor Alzheimer’s disease, Jean-CharlesLambert, et al.Nature Genetics, 27octobre 2013


La recherche

Distalz a été lauréat en février 2012de la seconde vague de l’appel à projets« laboratoires d’excellence » (Labex) du« Programme d’Investissementd’Avenir » financé par le GrandEmprunt. Coordonné par le Pr PhilippeAmouyel, le laboratoire multi-sitesDISTALZ (Développement de stratégiesinnovantes pour une approchetransdisciplinaire de la maladied'Alzheimer) concentre ses efforts sur lapériode de dix à quinze ans où la maladie est encore "cachée".

DISTALZ réunit 7 unités de recherche du plus haut niveau international (5 situées dans la métropole lilloise ; 1 à Paris, 1 à Nice). 110 chercheurs issusde nombreuses disciplines unissentainsi leurs forces pour accélérer ladécouverte de bio-marqueurs et decibles thérapeutiques ainsi que letransfert de solutions innovantes pour traiter la maladie. Ces dernières vont notamment au-delà du seul monde médical en introduisant les aspectséthiques et sociaux qu’engendrent la détection et la prise en charge de ce fléau.Equipes et plateformes technologiquessont renforcées, un programme deformations à l’échelle européennecomplète cette démarche. Outrel’émergence d’une recherche depremier plan lisible sur le plan nationalet international, ce projet montre aussil’excellence de la région et le rôle fédérateur de l’Institut autour de cette maladie. Les collaborations étroitesavec l’Université de Lille, l’Université de Nice Sophia Antipolis, l’Université de Paris-Sud, le CHRU de Lille et l’AP-HP, l’Inserm et le CNRS sont autantd’atouts pour vaincre la maladie.

Eclairage

Depuis 2012, l’Institut Pasteur de Lille s’est doté d’un Fly lab(« laboratoire des mouches ») : on yobserve, dans les yeux desdrosophiles, l’effet de modificationsgénétiques impliquées dans lamaladie d’Alzheimer.Il est en effet possible d’observerdans les yeux de ces petits insectesgénétiquement modifiés, la toxicitédes protéines impliquées dans ladégénérescence cérébrale, laprotéine Tau et la protéine amy-loïde. 75% des gènes neuronaux de ces « mouches du vinaigre » ont des homologues chez l’êtrehumain et comme l’homme, ladrosophile est capable demémoriser des évènements à courtet long terme. « Les généticiensidentifient des marqueurs géné-tiques associés à la maladie, nous,nous intervenons en aval pourvérifier si, en manipulant ces gènes,on peut avoir un effet, positif ounégatif sur la toxicité de la protéineTau » explique le responsable du Fly lab, le Dr Bart Dermaut (chaired’excellence Inserm - Université deLille).

Et grâce à l’observation des yeuxde ces petites mouches sousmicroscope, l’équipe animée parJean-Charles Lambert a pu prouverle lien entre les variations du gèneBIN 1, à l’identification duquel elleavait collaboré en 2010, avec uneéquipe neérlando-américaine, et la protéine Tau. Les chercheursespèrent pouvoir démontrer ensuitequ’en diminuant la quantité de la protéine produite par BIN1 dansle cerveau, on va pouvoir diminuerla toxicité de la protéine Tau et ainsi prévenir la formation deslésions. Ce qui pourrait présenterune nouvelle piste thérapeutiqueintéressante car actuellement, 95%des médicaments mis au point -et pour l’instant sans réel succès-s’attaquent à la cascade amy-loïde, l’autre processus entrant enjeu dans la dégénérescence descellules nerveuses.

Sur le terrain

Dans les yeux des mouches


La recherche

Les cancers : vers la thérapie cibléeUnité des « mécanismes de la tumorigenèse et thérapies ciblées » dirigée par le Dr Yvan de Launoit, directeur de recherche au CNRS et directeur de l’Institut de Biologie de LilleUnité CNRS UMR 8161 - Institut Pasteur de Lille - Université de Lille

S ur le plan biologique, le cancer résulte de la survenue d'un dysfonctionnement au niveau

de certaines cellules de l'organisme.Celles-ci se mettent à se multiplier demanière anarchique et à proliférer,d'abord localement, puis dans le tissuavoisinant, enfin à distance où ellesforment ce qu’on appelle les méta-stases.

« Il y a presque autant de cancersdifférents que de malades. Chaquetumeur est associée à un mécanismemoléculaire différent. Il n’y a plus uncancer du sein mais une dizaine demaladies qui se soignent en fonction deleur caractéristiques propres et de cellesdu malade. Depuis une quinzained’années, la thérapie ciblée est devenueune réalité, une réalité que nousessayons d’améliorer chaque jour » noteYvan de Launoit.

Dans cette optique, ses équipes s’intéressent plus particulièrement auréseau sanguin propre aux cellulescancéreuses pour trouver le moyend’affamer ces dernières tout encontinuant à alimenter les cellules

saines. Elles étudient également le rôlede récepteurs, notamment le recepteurMet, qui régulent à la surface descellules la survie, la prolifération et lamigration de ces dernières. Ledérèglement du récepteur Met estresponsable des cancers les plusmeurtriers (poumon, côlon, voiesaérodigestives) et se manifeste par laprésence de fragments du récepteurMet, appelés Met solubles. Si l’on arriveà détecter le fragment Met soluble, lepatient pourra bénéficier d'untraitement ciblant uniquement cedernier pour limiter les dommagescollatéraux.

Les chercheurs observent aussi comment les cellules du système immunitaire, celles qui sont chargéesde défendre notre corps contre les agressions, sont capables de reconnaître et ensuite détruire descellules cancéreuses nouvellementapparues, plus particulièrement dansles cancers du foie.

Ils cherchent à comprendre pourquoides cellules normales se transformenten cellules cancéreuses en vieillissant

(dans les cancers de la peau) etcomment détecter et combattre lesmétastases des cancers de la prostate.Ils tentent de décrypter lesmécanismes de la dormance tumoralequi permet à des cellules cancéreusesde quitter la tumeur primaire pour seloger dans de nouveaux organes et s'ymettre en sommeil, parfois denombreuses années avant de seréveiller. n

La recherche scientifique en cancérologie sur le campus de l'Institut Pasteur de Lille est réalisée par 6 équipes de recherche.Depuis la découverte des premiers gènes du cancer, les oncogènes, à Lille, les chercheurs tentent d'identifier les mécanismes moléculaires par lesquels une cellule normale devient tumorale et finalement métastatique.


La recherche

Innobiochips fabrique des solutionsd’analyses biologiques et de diag-nostic miniatures : des biopuces àpeptides et protéines qui permet-tent de réaliser plusieurs dizainesd‘analyses simultanément à partird'un échantillon biologique réduit.Cette start-up, créée en 2008 valo-rise le savoir-faire et les compéten-ces développées par le laboratoire«chimie et biologie du cancer »,animé par le Dr Oleg Melnyk, directeur de recherche au CNRS. Lasociété propose une gamme deservices sur mesure : synthèse depeptides, caractérisations d’anti-corps, dosage de protéines en parallèle et autres analyses à façon.Ses biopuces permettent notam-ment aux chercheurs, qui travaillentsur de petits animaux ou à partir decollections d’échantillons précieux,de récupérer un maximum d’infor-mations avec un prélèvement res-treint. Innobiochips est égalementprésent dans le marché du diagnos-tic miniaturisé : grâce à ses bio-puces il est possible de récupérer en une seule manipulation, des dizaines d’informationset donc de disposerd’un diagnostic trèscomplet en une analyseunique.

Toujours issue des recherches du laboratoire chimie et biologie ducancer, la société X’ProChemcommercialise depuis 2012 unetechnologie innovante : la synthèsede protéines à partir d’une mé-thode chimique. Ces protéines100% chimiques sont réalisées àfaçon pour répondre à des besoinsque les méthodes classiques de bio-logie recombinante n’arrivent pas à synthétiser, comme les protéinesmembranaires, toxiquesou encore des protéinesdotées d’une sonde quipermet de les tracer enimagerie cellulaire.

Elle a été primée en juillet 2014 dansle cadre du concours national 2014d’aide à la création d’entreprisesde technologies innovantes, dans la catégorie « en émergence ».

EAT Cell Biotech propose d’évaluerex-vivo et in-vivo l’impact d’un nou-veau candidat médicament sur lesystème immunitaire en général etles Treg en particulier, cette popula-tion particulière de globules blancsqui maintiennent le juste équilibrede notre système immunitaire afinqu’il puisse protéger notre orga-nisme contre les agressions, sansnous rendre plus malades quel’agression elle-même. Un savoir-faire issu des recherches menéesdans le laboratoire «Immunorégula-tion des cancers viro-induits» du Dr Nadira Delhem, maître de confé-rence à l’Université de Lille. « Plu-sieurs essais cliniques de traitementdu cancer ont dû être arrêtés enphases 2 ou 3 car ils boostaient lesTreg. Nous avons mis au point uneméthodologie qui nous permetd’évaluer ex-vivo et in-vivo l’impactd’un nouveau candidat médica-ment» explique le Dr Delhem. Cetteentreprise en devenir est incubéeentre le CNRS, Eurasanté et l’InstitutPasteur de Lille.

Du labo aux applicationspratiques

Sur le terrain

Membre du cancéropôle Nord-ouest,l’unité des «mécanismes de latumorigenèse et thérapies ciblées» est également partie prenante,depuis sa labellisation en octobre2012 par l’Institut national ducancer (INCa), du nouveau Site derecherche intégrée sur le cancer(SIRIC) : ONCOLIlle.

Animé par le Pr Eric Lartigau, directeurscientifique du Centre Oscar Lambret,ONCOLille regroupe les acteurs lillois de la recherche fondamentale et cliniqueen cancérologie : 18 laboratoires, plus de 300 chercheursqui unissent leurs forces depuis lesinvestigations au cœur des cellulesjusqu’à la recherche appliquée en passantpar les sciences humaines et sociales.

Les deux axes prioritaires de travaild’ONCOLille sont :

• La résistance de la tumeur et de son hôteaux traitements loco-régionaux.

• La dormance et la persistance de latumeur après traitement.

Ces recherches s’articulent autour dequatre plateformes technologiques :recherche clinique, modèles animaux,imagerie et biologie. Cette dernièreplateforme est coordonnée par Yvan de Launoit, directeur de l’Institut debiologie de Lille (CNRS) installé àl’Institut Pasteur de Lille.

Un site de recherche intégré sur le cancer

Eclairage

Dr Nadira Delhem

Toutes les cellules, y compris lescellules cancéreuses produisent des petites vésicules, appeléesexosomes qui ont la capacité devéhiculer une partie du matérielcellulaire. Sur le campus del’Institut Pasteur de Lille, une équipe de recherche animée par leDocteur Nadira Delhem, Maître de conférences à l’Université de Lille, s’est intéressée plusparticulièrement au rôle de cesexosomes cancéreux dans lecarcinome du nasopharynx (CNP).Elle a démontré que ces derniers serévèlent être de véritables boostersde la tumeur. Par ailleurs, elle aobtenu des résultats trèsprometteurs, qui prouventl’efficacité d’un traitement capablede cibler et neutraliser cesexosomes.

Le carcinome du nasopharynx est uncancer des voies aéro-digestivessupérieures associé dans 100% des cas àune infection par le virus d’Epstein Barr.Le CNP est le 3e cancer humain le plusfréquemment associé à une infectionvirale, après le cancer du foie et le cancerdu col de l’utérus. A l’heure actuelle, lesCNP sont inopérables au moment dudiagnostic. Ils ne peuvent être traités quepar radiothérapie éventuellementcouplée à une chimiothérapie. Malheureusement, l’ensemble de cestraitements présente une efficacitélimitée et des effets secondairesimportants. D’où l’importance de chercherdes alternatives thérapeutiques.

Les CNP, comme la plupart des autrescancers viro-induits, sont des tumeursparadoxales car malgré une présencemassive de leucocytes (cellulesimmunitaires assurant la défense del’organisme), elles se développent trèsrapidement. Les chercheurs ont donc

essayé de trouver la cause de cettevirulence et ont réussi à mettre en lumièrele rôle «diabolique » des exosomes.

Ils ont montré que les cellules de CNPcultivées in vitro relarguaient desquantités importantes d’exosomes. Cesexososmes agissent d’une triple façon :

• en interagissant avec les cellules sainespour les transformer en cellules tumoraleset permettre ainsi la progression du cancer,

• en multipliant les T-Reg de façonexponentielle et en les recrutantmassivement. Les T-Reg sont des cellules« suppressives » de notre systèmeimmunitaire, l’empêchant notammentde combattre efficacement le cancer,

• et même en transformant les lympho-cytes T, qui sont les « bons soldats » denotre système immunitaire, en T-Reg.

Ces différents modes d’action ont poureffet de limiter la réponse immunitaire de l’organisme, permettant ainsi aucancer et aux infections opportunistes de se développer plus rapidement.

Après avoir mis en évidence cesmécanismes, les scientifiques ont réussi àsynthétiser un candidat médicamentcapable de se fixer sur les exosomes desCNP et de les neutraliser. Cet outilthérapeutique a d’ailleurs fait l’objet d’undépôt de brevet en juin 2014. La preuvedu concept est désormais apportée.Néanmoins, avant les premiers essaiscliniques sur l’homme, il faudra encoreconfirmer l’efficacité de ce traitement parde nouveaux tests en laboratoire.

Effect of nasopharyngeal carcinoma-derived exosomes onhuman regulatory T cells, Journal ofNational Cancer Institute, dec 2014;Mrizak D, Martin N, Barjon C, Jimenez-Pailhes AS, Mustapha R, Niki T, Guigay J, Pancré V, De Launoit Y,Busson P, Moralès 0, Delhem N.(Equipe CNRS, Institut de biologie deLille, Institut Pasteur de Lille,Université de Lille)


La recherche

Une nouvelle piste thérapeutique pour lutter contre le carcinome du nasopharynx

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Recherche

Lesmaladies cardiovasculaireset maladies métaboliques :l’hypercholestérolémie, les complications cardiovasculaires

“ Récepteurs nucléaires, maladie cardiovasculaire et diabète ” Unité dirigée par le Pr Bart Staels (Université de Lille)Unité Inserm U 1011 - Institut Pasteur de Lille

L es récepteurs nucléaires, cesont des protéines qui agissentsur les gènes. Quand

l’expression ou la fonction de cesrécepteurs est altérée, les gènes sontmodifiés et des maladies telles que le syndrome métabolique, l’obésité ou l’hypertension peuvent sedévelopper. L’équipe de Bart Staelsessaye de proposer une approchethérapeutique pour modifier oucontrecarrer ces altérations, entravaillant en particulier sur lesrécepteurs nucléaires de la famille des peroxysomes proliferator-activated receptors (PPARα) impliquésdans le contrôle métabolique etl’inflammation, de FXR, le récepteurdes acides biliaires qui joueégalement son rôle dans la façon dontnotre corps métabolise le glucose ; et enfin Rev-erb et ROR quiinterviennent dans le fonctionnementde notre horloge biologique. L’équipe

travaille enfin sur les hormonesintestinales qui déclenchent lasécrétion d’insuline en réponse à laprise d’un repas.

Le système immunitaire joue un rôleimportant dans le déclenchement et la chronicité des maladies cardio-vasculaires. Si le lien est connu depuislongtemps entre l’inflammation etl’athérosclérose (accumulation dumauvais cholestérol dans lesvaisseaux sanguins), il a été établibeaucoup plus récemment pour lediabète de type 2, l’obésité ou encorele syndrome métabolique. C’estpourquoi David Dombrowicz,directeur de recherche Inserm, étudiel’évolution des cellules immunes,lymphocytes et mastocytes (cellulesclassiquement impliquées dans lesréactions allergiques) dans lesmaladies cardiovasculaires afin detrouver si tout ou partie de ces cellules

pourraient constituer des ciblesthérapeutiques.

Giulia Chinetti, directeur derecherche Inserm, se concentre sur lesmacrophages, ces globules blancs« fossoyeurs » qui ont la capacité de détruire les cellules abimées et les corps étrangers mais qui sedérégulent dans le tissu adipeux encas d’obésité ou dans la paroivasculaire en cas d’athérosclérose. Encollaboration avec les équipes du Pr Brigitte Jude et du Pr FrançoisPattou du CHRU de Lille, l’équipeétudie les macrophages provenantdes plaques d'athérome de patientsopérés pour sténoses athéromateusesde la carotide ou du tissu adipeuxviscéral extrait lors de la chirurgie de l’obésité, afin de proposer uneapproche thérapeutique pour modi-fier ou contre-carrer ces accumu-lations de macrophages dans les

La recherche dans l’équipe du Pr Bart Staels (Université de Lille) estorientée sur la pharmacologie moléculaire du diabète et ses complications cardiovasculaires. L’unité étudie en particulier larégulation des gènes impliqués dans ces pathologies et lesconséquences de leur dérégulation avec un intérêt particulier pour lesrécepteurs nucléaires qui constituent des cibles thérapeutiquespotentielles, en utilisant des techniques de génomique fonctionnelleet de pharmacologie moléculaire.

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Publicationstissus ainsi que pour réguler leursfonctions.

Philippe Lefebvre, directeur de recherche Inserm, étudie les modifi-cations, induites par les maladiesmétaboliques, des mécanismesd’action des récepteurs nucléaires etla façon dont ces protéines régulent le

métabolisme. Ce type d’approchepermet de mieux comprendre lesmécanismes en jeu à l’intérieur descellules, d’y trouver des ciblesthérapeutiques, et de mieux prédireet/ou de limiter les effets secondairesdes molécules qui peuvent entrer en interaction avec ces cibles. n


Booster les capacitésrespiratoires des musclesIl existe deux types de muscles : les musclesutilisés lors d'effort de longue durée (de typemarathon) et ceux utilisés lors d'efforts intensesde courte durée (de type sprint). Les chercheursse sont intéressés au premier type, qui utilise depréférence l'oxydation des acides gras pourproduire l'énergie dont les muscles ont besoinpour la contraction. Ces derniers ont laparticularité d'être très riches en mitochondries,ces petites structures cellulaires qui produisentl'énergie en consommant de l'oxygène.Les chercheurs ont trouvé qu'une protéine, Rev-erb-α, exerce un contrôle sur l'activité desmitochondries au sein du muscle. «Les sourisdéficientes pour Rev-erb-α n'arrivent pas à éleverleur consommation en oxygène au cours d'unexercice physique et sont incapables de réaliser unexercice prolongé» explique Hélène Duez. Leurs mitochondries sont anormales. Aucontraire, les souris chez lesquelles le gène Rev-erb-α est surexprimé voient leurs performancess'améliorer dans les exercices d'endurance.Rev-erb-α module la quantité de mitochondriesau sein du muscle et leur efficacité, c'est-à-direla quantité d'oxygène consommée pourproduire l'énergie nécessaire à la contractionmusculaire. «Si on donne, aux souris qui en sontdépourvues, des molécules qui permettentl’activation de Rev-erb-α, cela provoque deschangements similaires à ceux induits parl'entraînement des athlètes. On peut dire que cettemolécule entraine une signature moléculairesemblable à celle de l'entraînement» expliqueHélène Duez.Les résultats de cette étude permettrontnotamment d'élaborer de nouvelles stratégiesthérapeutiques dans le traitement par exempledes myopathies où la fonction musculaire estaltérée. A plus long terme, les chercheursespèrent que Rev-erb-α, pourrait par exempleaider à resynchroniser l'horloge biologique,souvent perturbée chez les diabétiques de type2, en promouvant les voies habituellementactivées par l’exercice.Rev-erb-α modulates skeletal muscleoxidative capacity by regulatingmitochondrial biogenesis and autophagy.Estelle Woldt & Al, Nature Medicine, July2013


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Les maladies génétiques et métaboliques : diabète et obésité…

Génomique et maladies métaboliquesunité dirigée par le Pr Philippe Froguel (Université de Lille)CNRS UMR 8199 - Institut Pasteur de Lille - Université de Lille

« J’ ai travaillé sur l’obésité parceque 80% des obèses sontdiabétiques et parce que je

pensais que la génétique de l’obésitéferait avancer celle du diabète maisfinalement la génétique a décrit d’autresprocessus. Ce que l’’on sait de lagénétique aujourd’hui nous permet demieux comprendre les maladies. Maispour le bien portant, la génétique neprédit rien, prévient le Pr Froguel. Pourconnaitre son avenir en santé, séquencerson génome, comme peuvent vous leproposer certaines sociétés sur internet,c’est aussi fiable que de lire sonhoroscope. »

Après avoir exploré la génétique,l’équipe du Pr Froguel oriente unepartie de ses recherches vers l'épi-génétique. L'épigénétique observe lesmodifications dans le fonctionnementdes gènes qui ne sont pas liées à des

mutations de l'ADN. Ce sont desmodifications qui apparaissent princi-palement pendant la période fœtale.L'épigénétique, c'est l'adaptation àcourt terme du matériel génétique à son environnement. Elle est fonda-mentale car elle permet une lecturedifférente d'un même code géné-tique. Elle explique, par exemple, les différences existant chez des vraisjumeaux. Pour réaliser ces études, leschercheurs passent par des modé-lisations dans des cellules souches, àl'image des recherches déjà menéesavec succès dans certains cancers.L'équipe de Philippe Froguel cultivedes cellules souches issues de cellulespancréatiques et du tissu graisseux de patients diabétiques pour y tester desmédicaments.

Quand toutes ces anomalies géné-tiques et épigénétiques auront été

mises à plat, les scientifiques espèrent pouvoir proposer des actions préventives et du soin individualisé, une vraie médecinepersonnalisée. n

Les mutations génétiques fréquentes n’expliquent toutefois que 20%des maladies. Alors la recherche s’oriente vers des mutations plus raresqui ne touchent qu’une infime partie de la population maisaugmentent de façon exponentielle les risques de déclenchercertaines maladies.Grâce à la plateforme de génomique humaine à très haut débit,unique en France, et son expertise génétique, l’équipe du Pr PhilippeFroguel (Université de Lille) a été la première à identifier les gènesresponsables du diabète de type 2 et de l’obésité.


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Préparation de l’échantillon d’ADNavant séquençage

Les Pr Froguel et Staels se sont associés au Pr Pattou du CHRU de Lille en 2009 pour créer l’EuropeanGenomic Institute For Diabetes (Egid). Egid est le premierinstitut de recherche dédié au diabète en France dont unepartie des équipes est installée à l’Institut Pasteur de Lille.En 2011, il obtient le label de laboratoire d’excellenceLabEx dans le cadre de la première vague du «Programme

investissements d’avenir» financé par le Grand Emprunt.Egid c’est l’association de trois groupes d’excellence en génomique et pharmacologiemoléculaire et d’une équipe chirurgicale de l’obésité et de biothérapie du diabète reconnusmondialement. Cette synergie entre les équipes permet d’avancer sur l’identification des facteurs de risquesdes diabètes, de mieux comprendre les mécanismes d’apparition et de complication de lamaladie, et in fine d’avoir une meilleure prise en charge des patients. La complémentarité des approches génétique, pharmacologique et clinique est au cœur de ceprojet qui rassemble aujourd’hui plus de 150 chercheurs et vise les 250 en 2020. Le 12 septembre 2014, la première pierre du bâtiment Egid a été posée sur le site du CHRU de Lille. Si la plupart d’entre eux se retrouveront dans le nouveau bâtiment, les équipes des Pr Froguelet Staels continueront à faire partie de l’Institut Pasteur de Lille et une partie de leurscollaborateurs à y être physiquement présents. C’est le Pr Philippe Froguel quiassure la direction du LabEx.

Eclairage

Une explication aurisque accru de cancer de certainsdiabétiquesCertaines anomalies chromosomiquessont particulièrement fréquentes chezles diabétiques de type 2 présentant des complications vasculaires au niveaudes yeux (rétinopathie), des reins (néphropathie) ou bien encore du cœur.Cette découverte pourrait, en partie, expliquer la surmortalité par cancer deces patients.Un diabétique sur trois présente descomplications vasculaires ou nerveuses.En 2012, d’autres études avaient démontré que des "anomalies chromo-somiques clonales en mosaïque" (ACM),apparaissent dans l’ADN des cellulessanguines vieillissantes. Par ailleurs, lediabète de type 2 est une maladie accélératrice du vieillissement.Les chercheurs se sont demandé si lamaladie n'entraînait pas, comme legrand âge, l'apparition d'anomalieschromosomiques de type ACM dans les cellules sanguines. Résultat : la fréquence des porteurs d’ACM est 4 fois plus élevée chez les diabétiques.De plus, les scientifiques ont montré queles diabétiques porteurs d'ACM développaient une forme bien plus graveque les autres, avec des complicationsvasculaires. "La présence de certaines ano-malies chromosomiques de type ACMpourrait ainsi en partie expliquer la fortefréquence de cancers chez les diabétiquesde type 2", estime Philippe Froguel, quienvisage déjà les développements cliniques de cette découverte : "une analyse génétique des ACM pourrait être proposée aux patients souffrant d'undiabète sévère pour détecter d'éventuelsétats précancéreux." Association between largedetectable clonal mosaicism andtype 2 diabetes with vascularcomplications.Amélie Bonnefond & Al, Nature Genetics.14 juillet 2013

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Recherche

Prise de poids : unequestion de salive ? Docteur, je ne mange pas plus que lesautres et pourtant tout me profite,pourquoi ? Une équipe internationalecoordonnée par le professeur PhilippeFroguel a peut-être trouvé une explicationà cette « capacité à profiter de tout » dansnotre salive. Moins on a de copies du gènede l’amylase salivaire, un gène qui sert àdigérer les sucres complexes (amidons),plus on risque d’être obèse. En effet, les chercheurs ont démontré queles personnes qui ont le plus petit nombrede copies d’amylase salivaire ont un risquemultiplié par 10 de devenir obèses. Chaque copie de ce gène en moinsaugmente de 20% le risque d'obésité. Ces travaux démontrent pour la premièrefois le lien génétique entre la digestion des glucides complexes et l'obésité.«Si au niveau d'une population entière c'estl'environnement délétère qui favorise

l'obésité, au niveau individuel les facteursgénétiques expliquent 70% du risque despersonnes prédisposées à l'obésité. On adécouvert 70 gènes impliqués dans l’obésitécommune mais l’impact de chacun restefaible. Le gène que nous avons mis à jour iciest le plus important jamais trouvé puisqu’ilexplique près de 10% du risque génétique »explique Philippe Froguel.Pour parvenir à ce résultat les chercheursont analysé le génome et les gènes dutissu adipeux de fratries comprenant desindividus obèses et de poids normal. « On n‘avait aucune idée préconçue, précisele Pr Froguel, mais on a mis en évidence desdifférences notoires dans une région duchromosome 1 : l'amylase salivaire. Au lieud'avoir seulement deux copies de ce gène(un du père, un de la mère) le nombre decopies varie de une à vingt et moins on a decopies, plus on est gros. »Par ailleurs, la quantité de copiesd’amylase salivaire a un effet direct sur laflore intestinale. On observe une

corrélation directe entre un faible tauxd’amylase salivaire et le développement de certaines bactéries que l’on retrouve enquantité importante dans l’intestind’enfants obèses ou d’adultes atteint destéato-hépatite non alcoolique (NASH). Si cette découverte, facilementtransposable dans un simple test salivaire,ouvre de nouvelles pistes pour leschercheurs, elle n’apporte pas de solutionimmédiate dans le traitement de l’obésité.Faut-il adapter les doses de sucre lentdans le bol alimentaire en fonction du tauxd’amylase salivaire ? Il est encore trop tôtpour le dire. Mais ces travaux lèvent levoile sur un processus de prise de poidsdans lequel le rôle de la salive et celui de la flore intestinale sont clairement misau jour. Low copy number of the salivaryamylase gene predisposes to obesity. Mario Falchi & Al. Nature Genetics, 30 mars 2014

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Depuis 6 ans, Bertrand et sa familleont décidé d’apporter leur concoursà l’étude du diabète en rejoignantla cohorte des « 200 familles contrele diabète » Bien lui en a pris car lesdécouvertes des chercheurs onttransformé le quotidien de sa filleainée.« Dans ma famille, on est diabé-tique de génération en génération.Mon arrière-grand-père, mon grand-père et ma mère en ont souffert.Moi-même je le suis depuis l’âge de13 ans. » Grand et élancé, un dia-bète qui se déclenche à l’adoles-cence et sur lequel les médicationsles plus courantes ont peu d’effet…le moins qu’on puisse dire c’est queBertrand n’a pas le profil type dudiabétique. « J’étais un mystère, ycompris pour mon endocrinologue,

mais même si les médicaments neme stabilisaient pas totalement, jevivais normalement.»Quand, à l’âge de 16 ans, sa filleainée se retrouve du jour au lende-main avec un diabète à 3 g, obli-gée de se piquer deux fois par jour,Bertrand pense que ce mystèrepourrait bien intéresser la science.« On m’avait déjà proposé departiciper à la cohorte mais jen’avais pas donné suite. Là, je mesuis dit que si le travail effectué surnotre sang et notre ADN permettaitd’éviter un jour à d’autres enfantsla même galère que ma fille, ilfallait le faire. »Et quelle ne fut pas la surprise deBertrand quand les chercheurs l’appelèrent, dans le courant del’été 2012, pour lui apprendre qu’ils

avaient identifié son diabète, leMODY 13, une forme de diabètedont seulement cinq exemplairessont actuellement recensés dans lemonde. Et surtout, que ses méca-nismes d’action étaient connus etqu’un vieux médicament risquaitd’être plus efficace pour cetteforme de diabète que toutes lesthérapies testées jusqu’à présent. « Nous sommes des miraculés. De-puis que j’ai changé de médica-ment, j’ai un taux d’hémoglobineglyquée qui correspond à un nondiabétique et je me sens en meilleure forme. Pour ma fille, c’estencore plus spectaculaire. Elle vivaitun calvaire avec l’insuline qui agis-sait mal. En moins d’un mois elle aretrouvé une vie normale. »

« Nous sommes des miraculés »

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Les maladies inflammatoires, infectieuses et parasitairesCentre d’Infection et d’Immunologie de Lille(CIIL) Unité dirigée par le Dr Camille Locht (Directeur de rechercheInserm)Unité Inserm U 1019, CNRS UMR 8204, Institut Pasteur de Lille,Université de Lille

P réoccupations pasteuriennes« historiques », les infections microbiennes et parasitaires,

ainsi que les maladies inflammatoires,sont aujourd’hui encore des causes majeures de morbidité et de mortalitétuant, chaque année, plus de 14 millions de personnes à travers le monde. Et ceci ne représente que lesommet de l’iceberg, car la morbiditéet l’impact à long terme de ces infec-tions sur d’autres affections, telles les maladies inflammatoires chroniques,les cancers, les maladies cardiovas-culaires et neuro-dégénératives, sontconsidérablement plus élevés.

Animé par le Dr Camille Locht, directeur de recherche Inserm, découvreur d’un vaccin de rappelcontre la tuberculose et d’un vaccinnasal pédiatrique contre la coque-luche, le CIIL est composé de 15

équipes de recherche qui agissent eninteractions entre elles, ainsi qu’avecde nombreux autres laboratoires à travers le monde. Ces équipes rassem-blent aujourd’hui plus de 200 chercheurs, ingénieurs et techniciensayant des expertises complémentairesqui couvrent un vaste ensemble de disciplines, passant par l’épidémiologiemoléculaire, la virologie, la bactériolo-gie et la parasitologie moléculaires et cellulaires, pour aller jusqu’auxbases immunologiques des maladiesinfectieuses et non-infectieuses et au développement d’applications cliniques.Concrètement, les scientifiques cher-chent des traitements contre la tuberculose et en particulier la tuberculose ultrarésistante, l’hépatiteC, le paludisme, la bilharziose, la peste, la toxoplasmose, la coqueluche, les maladies inflammatoires, qu’elles

soient intestinales ou pulmonaires(asthme, allergies respiratoires, bron-chite chronique).Les 15 équipes se répartissent en troisgrands domaines : la parasitologie, lamicrobiologie moléculaire et cellulaire,l’immunité et l’inflammation. n

La compréhension de l’infection et de l’immunité, y compris desdérégulations du système immunitaire, nécessite des approchesmultidisciplinaires et intégrées. Ces approches globales sontdéveloppées au sein du Centre d’Infection et d’Immunité de Lille(CIIL), la plus grosse unité de recherche implantée à l’Institut Pasteur de Lille avec 15 équipes complémentaires.


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Côté parasitologie, les recherches se concentrent sur le Toxoplasma gondii, agent de la toxoplasmose, le Plasmodium, agent du paludisme, le schistosome, agent de la bilharziose ou bien encore certains parasites intestinaux.

S ans gravité dans l'immense majorité des cas, la toxo-plasmose présente de sérieux

risques pour les fœtus et les sujetsayant un système de défense immu-nitaire affaibli, comme les malades dusida. Le parasite toxoplasme Gondiipeut rester endormi pendant desannées tout en formant des kystesdans le cerveau. Quand les kystes seréveillent, ils provoquent des lésions importantes : méningo-encéphalite,perte de la vision, paralysie partielle,tremblements, coma. « Nous cherchonsà identifier les gènes responsables de cet enkystement », explique StanislasTomavo, directeur de recherche CNRS.Le toxoplasme a la particularité d’êtremoitié animal moitié végétal, mais iln’est pas le seul parasite à avoir cette originalité. On la retrouve aussi dansd’autres parasites apicomplexescomme le plasmodium, l’agentresponsable du paludisme ou lecryptosporidium qui provoque lacryptosporidiose, maladie du tubedigestif. « En recherchant les similitudesentre ces parasites et le monde végétal,nous cherchons à manipuler les gènes dutoxoplasme. Si nous y arrivons, nosdécouvertes pourraient être transposéesà d’autres parasites apicomplexes » notele Dr Tomavo.

Pas moins de deux équipes tentent depercer les mystères du fonctionnementdu paludisme, appelé aussi malaria. L'équipe animée par Raymond Pierce,directeur de recherche CNRS, étudieles processus moléculaires du dévelop-pement et de la reproduction desparasites afin d’identifier de nouvellescibles thérapeutiques. « Nous nousfocalisons sur les voies de signalisation etsur la transcription des gènes quicontrôlent la croissance et la repro-duction des parasites » précise le DrPierce.

L’équipe de Sylviane Pied, directricede recherche CNRS, s’intéresse à la réponse immunitaire lors d’une primo-

infection par le Plasmodium falciparum,le parasite responsable du paludisme.Ces études allient recherche fonda-mentale et recherche clinique chez descohortes de patients africains ouindiens. La recherche sur le terrain estréalisée grâce à un réseau decollaboration notamment au Gabon eten Inde. Cette approche intégréedevrait permettre de mieux compren-dre la relation hôte-pathogène etd’identifier de nouvelles ciblesvaccinales et/ou thérapeutiques.

Dans l’équipe de Sylviane pied, GillesRiveau, directeur de recherche CNRS,travaille sur la co-infection paludisme-bilharziose afin de comprendre lesréactions immunitaires spécifiques despersonnes confrontées simultanémentaux deux parasitoses. Sur le terrainafricain, Gilles Riveau dirige unestructure appelée Espoir pour la santéqui allie recherche en immuno-épidémiologie de la bilharziose et dupaludisme, et essais cliniques. C’estdans ce centre qu’a été achevée en2012 la troisième phase d’essaiscliniques (phase d’efficacité) ducandidat vaccinal pédiatrique contre la bilharziose Bilhvax. Une phased’essais cliniques entièrement réalisée

avec des fonds publics, dont un fort soutien de la Région Nord - Pas-de-Calais. Les premiers résultats, analysésen 2013 et 2014 montrent une bonnetolérance du produit mais sonefficacité doit être améliorée.

Enfin, l’équipe Biologie et diversité despathogènes eucaryotes émergentsd’Eric Viscogliosi, directeur de recherche CNRS a étudié de nombreuxparasites peu connus du grand public. On lui doit notamment l’élaboration derecommandations pour les profes-sionnels de la filière pêche autour desparasites du poisson (Programme derecherche ANR Fish-Parasites, 2010-2013, suivi du programme régionalABC Fish en 2014). L’équipe a égale-ment travaillé et continuera à concen-trer ses efforts dans les prochainesannées sur l’étude de parasitesintestinaux comme le protozoaireBlastocystis, responsable de lésionscutanées et de troubles digestifs dontle syndrome du côlon irritable ou bienencore le Cryptosporidium impliquédans le développement de cancersdigestifs. n

19 équipes françaises, dont deux situées à l’Institut Pasteur de Lille, respectivement animées par Stan Tomavoet Sylviane Pied, participent à ParaFrap, l’alliance françaisecontre les maladies parasitaires, laboratoire d’excellence(LabEx) reconnu en octobre 2012 et codirigé par StanTomavo avec Artur Scerf (CNRS, Institut pasteur) et Fréderic Bringaud (CNRS, Université Bordeaux Segalen).

Parapfrap réunit le meilleur de la recherche parasitaire en France sur le paludisme, la maladie dusommeil, la toxoplasmose, les leishmanioses, la theileriose et les amibiases. Ce LabEx présentel’avantage de travailler en partenariat étroit avec les pays où toutes ces maladies sont endémiquespermettant notamment aux doctorants de ces pays de venir achever leur formation dans les équipesde ParaFrap.

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Les équipes de microbiologie moléculaire, travaillent sur les infections respiratoires bactériennes (tuberculose et coqueluche), l’hépatite C, le MERS-Cov ou bien encore la peste

D epuis plus de 20 ans, CamilleLocht et son équipe analysentles mécanismes de dévelop-

pement de la coqueluche et de latuberculose, depuis la recherche moléculaire jusqu’aux applicationsthérapeutiques ou prophylactiques. « Nous essayons de comprendre les mécanismes induits par ces germes qui rendent les gens malades afind’améliorer l’efficacité des vaccins, detrouver de nouveaux antibiotiques et de nouveaux diagnostics » explique le Dr Locht.Pour la tuberculose, les chercheurs lilloistravaillent à la mise au point d’un vaccinde rappel qui permettrait de prolongerl’efficacité du BCG initial. Ce candidatvaccin devrait bientôt être testé surl’homme et pourrait également s’avérerun excellent test diagnostic pour dépisterles porteurs sains. Côté traitement, leschercheurs ont trouvé, en collaborationavec le laboratoire “biostructure etdécouverte de médicaments” de Benoît

Deprez, comment rendre le bacille de latuberculose plus sensible aux traite-ments antibiotiques.Pour la coqueluche, l’équipe travaille à la mise au point d’un vaccin nasal quidevrait permettre de vacciner les jeunesenfants dès la naissance (voir page 32).

La jeune équipe de Priscille Brodin,directrice de recherche Inserm, étudiela génomique chimique intracellulairedes mycobactéries, grâce à un systèmed’imagerie unique à haut débit. Elle vient de faire une découverteimportante concernant l’ulcère deBuruli (voir ci-contre) mais travailleessentiellement sur le Mycobactériumtuberculosis, l’agent de la tuberculose.Elle a identifié de nouveaux inhibiteursdu bacille de la tuberculose à l’intérieurdes cellules de l’hôte, qui pourraient servir de base à de nouveaux médi-caments et étudie les marqueursbiologiques de la réactivation de latuberculose latente.

La recherche sur unemaladie négligée ouvre despistes pour le traitement des douleurs chroniques

En voulant comprendre les mécanismesd’action de l’ulcère de Buruli, une maladietropicale qui détruit et ulcère, quasimentsans douleur, la peau des bras et desjambes, les équipes de Priscille Brodin,directrice de recherche Inserm à l’institutPasteur de Lille et Laurent Marsollier,chargé de recherche Inserm à Angers, ont démontré l’action d’une toxinebactérienne sur les nerfs. Un mécanismequ’ils espèrent pouvoir reproduire avec des candidats médicaments afin deproposer une nouvelle voie de traitement de la douleur.

L’ulcère de Buruli résulte de l’infection par Mycobacterium ulcerans, un micro-organisme appartenant à la famille des bactéries responsables de latuberculose et de la lèpre. Malgré leur étendue, les lésions sont peu douloureuses aux premiers stades de la maladie. Jusqu'alors, on pensait que cela était lié à la destruction des tissus nerveux. Les chercheurs viennent de démontrer que c’est la présence de la mycolactone, la toxine de lamycobactérie, qui inhibe la douleur sans détruire les nerfs.

« La mycolactone, est capable d’interagir sur un récepteur neuronal, le récepteur 2 de l’angiotensine 2, et d’empêcher latransmission de l’information nerveuse,expliquant le caractère indolore deslésions », explique Priscille Brodin. La molécule capable de bloquer l'action du récepteur n'appartient pas aux classes d'analgésiques utilisées jusqu’àprésent et pourrait être très utile poursoulager des douleurs chroniques.

Mycobacterial Toxin Induces Analgesiain Buruli Ulcer by Targeting theAngiotensin Pathways, Estelle Marion& al. Cell, 19 juin 2014

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Dr Priscille Brodin


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La plateforme technologique en génomique animée par Yves Lemoine,professeur à l’université de Lille,développe également des recherchessur l’étude de la régulation de virulencechez Bordetella pertussis (l’agentresponsable de la coqueluche).

L’équipe de Jean Dubuisson, directeurde recherche au CNRS, étudie labiologie du virus de l’hépatite C. Elleessaye de comprendre comment levirus entre dans les cellules du foieet s’y développe. «Nous avons montréque les sucres présents sur les protéines del’enveloppe virale contribuent à réduire lareconnaissance du virus par le systèmeimmunitaire. Nous avons égalementparticipé à la caractérisation de protéinescellulaires impliquées dans l’entrée duvirus. Finalement, nous avons identifié etcaractérisé des inhibiteurs de ce virus»explique le Dr Dubuisson. En 2013, le Dr Anne Goffard, médecin virologue au CHRU et maitre de conférence àl’Université de Lille, a rejoint cetteéquipe pour tenter de caractériser leMERS-CoV, ce coronavirus très meurtriersur la péninsule arabique.

L’équipe de Florent Sebbane, directeurde recherche Inserm, reproduit lesmécanismes de l’infection en labora-

toire afin de mieux comprendre lesmécanismes moléculaires de la propa-gation de la peste. Plus particuliè-rement, elle cherche à identifier lesgènes qui permettent à la bactéried'être transmise efficacement par lapuce ainsi que ceux responsables de lamaladie chez le mammifère.

Animé par Frank Lafont, directeur de recherche CNRS, le « laboratoire de microbiologie cellulaire dans l’interface cellule-pathogène » étudie,en utilisant un panel de techniquesd’imagerie unique en Europe, le devenir des cellules et leur réaction à l’infection afin d’identifier des mécanismes communs de réponse à une agression et les mécanismesparticuliers à chaque pathogène. « Nostravaux sont complémentaires de larecherche génétique. On essaye decomprendre comment les bactéries pathogènes, les toxines bactériennes oules parasites entrent dans la cellule afind’identifier des cibles cellulaires pourcréer de nouveaux outils thérapeutiques»explique le Dr Lafont. n

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Passage à l’homme réussipour le vaccin nasal contrela coqueluche

Le candidat vaccin développé par l’équipe duDr Camille Loch est une souche de Bordetellapertussis, l’agent de la coqueluche, génétiquement atténuée, qui est formuléedans une goutte nasale totalement indolore. « Ce type de vaccin présente le double avantage d’être moins cher à produire que les vaccins injectables dits de deuxième génération, inabordables pour les pays en voie de développement, et de pouvoir êtreadministrés dès le plus jeune âge. Car mêmedans les pays occidentaux où la couverturevaccinale est excellente, les nourrissons nepeuvent être actuellement immunisés avant l’âge de 2 à 6 mois » explique le Dr Locht.

Afin de mettre au point la formule du sprayet de tester ce candidat vaccin, Camille Lochta piloté un consortium de rechercheeuropéen, CHILD-INNOVAC. Le vaccin a étémis au point à Lille, produit par une entreprise de biotechnologie en Belgique etles essais cliniques ont été réalisés en Suède.Au total, 10 partenaires européens onttravaillé sur ce programme qui a égalementtesté la possibilité de combiner en un seul et unique vaccin nasal la protection contreplusieurs pathogènes. Les chercheurs ontapporté la preuve du concept de l’efficacitéd’un vaccin combinant une protection contrela coqueluche et le virus respiratoire syncytial(virus déclenchant les bronchiolites chez les nourrissons).Le premier succès de ce projet européen auraété de réaliser un vaccin dont l’innocuité a puêtre testée chez l’homme en seulement deux

ans et demi (contre 5 à 7 ans pour la plupartdes projets de ce type). Le vaccin ne présente aucun effet secondaire,même à forte dose. De plus, chez tous lessujets chez qui le vaccin avait pris, des répon-ses immunitaires ont été déclenchées. Laprochaine étape consistera à administrer desvolumes plus élevés pour tenter d’augmenterle taux de prise du vaccin au niveau de lamuqueuse nasale et d’améliorer la stabilitédu vaccin dans le temps, dans l’objectif d’unprochain développement industriel.A phase I clinical study of a liveattenuated Bordetella pertussis vaccine -BPZE1; A single centre, double-blind,placebo-controlled, dose-escalating studyof BPZE1 given intranasally to healthyadult male volunteers, RigmorThorstensson &al. Plos One janvier 2014

Lauréat en janvier 2011 de la première vaguedes équipements d’avenir, ImaginEx BioMed (imagerie d’excellence en bio-médecine) propose un continuum de techniques sur un seul plateau regroupantnotamment des chimistes, biologistes et desbio-informaticiens. Cette plateforme, dirigéepar le Dr Frank Lafont (Directeur de rechercheCNRS) permet une identification de nouvellescibles thérapeutiques et le développementplus rapide de médicaments dont l’action surde nombreuses pathologies (Alzheimer, dia-bète, maladies infectieuses) peut être testéesimultanément.L’équipement ImaginEx BioMed utilise deséquipements implantés majoritairement àl’Institut Pasteur de Lille mais aussi sur les sitesvilleneuvois et hospitaliers de l’Université deLille, en partenariat avec l’Inserm et le CNRS. Il est géré par la Communauté d’Universités etd’Etablissements Lille Nord de France.

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Six équipes s'intéressent aux problématiques

d’immunité et d’inflammation, tant dans le domaine pulmonaire qu’intestinal

L’ équipe de la pneumologueAnne Tsicopoulos, directricede recherche Inserm, essaie

de mieux comprendre les mécanismesmis en jeu dans l’asthme au niveau descellules inflammatoires des tissus et lescellules lymphocytaires (les globulesblancs impliqués dans l’immunité). Les chercheurs analysent comment ces cellules et leurs médiateursorchestrent la réaction inflammatoireet le remodelage des tissus, afin detrouver de nouvelles cibles théra-peutiques.

L’équipe de François Trottein, direc-teur de recherche CNRS, s’intéresse àdeux agents pathogènes d’importanceclinique considérable : le virus de lagrippe (virus influenza A) et Strepto-coccus pneumoniae (pneumocoque).Elle a pour premier objectif d’identifierles mécanismes immunitaires précocesdéclenchés lors de l’infection par levirus grippal et le pneumocoque.D’autre part, elle cherche à définir lesfacteurs cellulaires et moléculaires del’hôte prédisposant aux infectionsbactériennes secondaires suite àl’infection grippale, à la broncho-pneumopathie chronique obstructive(BPCO) et durant l’obésité. Enfin, lelaboratoire développe de nouvellesstratégies thérapeutiques afin derenforcer les mécanismes de défensecontre les infections respiratoires.

L’équipe menée par MathiasChamaillard (directeur de rechercheInserm) se concentre sur l'étude de ladynamique et du rôle de la floreintestinale au cours de la pathogenèsede maladies humaines complexes,telles que le cancer colorectal et lamaladie de Crohn. Son approche multi-disciplinaire a permis de mettre en

évidence le rôle central joué par ladysbiose (altérations de la compositionde la flore intestinale) sur le dévelop-pement des maladies. Grâce à desmodèles précliniques de la maladie deCrohn et du cancer colorectal, sestravaux montrent également que ledéveloppement de nouveaux médi-caments nécessite de prendre encompte les mécanismes par lesquelsnotre flore maintient l’équilibreintestinal. En savoir plus : http://www.pasteur-lille.fr/fr/recepteurs-nods-like/

Quant à celle de Bruno Pot, directeurde recherche Institut Pasteur de Lille,elle étudie l’effet positif desprobiotiques (micro-organismes ayantdes effets bénéfiques pour la santé) surla prévention et le traitement desmaladies inflammatoires intestinales.L’équipe est plus particulièrementintéressée dans les aspects méca-nistiques de l’interaction entre lesprobiotiques sélectionnés et leur hôte.Elle s’attache notamment à décrypterle rôle des composants de paroi et leur interaction avec NOD2 dans lescapacités anti-inflammatoires desbactéries lactiques. Elle analyse égale-ment le rôle potentiel des probiotiquesdans la prévention ou le traitement desinfections opportunistes comme leClostridium difficile ou la salmonelloseet leur rôle potentiel dans la fortifi-cation du système immunitaire.

Depuis 2012, l’équipe de Lionel Poulin, chargé de recherche CNRS,étudie les cellules dendritiques qui« décodent » les informations despathogènes pour le système immu-nitaire. Mieux comprendre ces méca-nismes permettrait d’améliorerl’efficacité des vaccins ou de mieux lescibler. n

De l’influence dutabac sur les maladiesintestinales

La fumée de cigarette est l’un desfacteurs environnementaux capabled’influencer l’apparition et le dévelop-pement des maladies inflammatoireschroniques de l’intestin (MICI).Parallèlement aux effets délétères dansle poumon, fumer multiplie par deux lerisque d'avoir la maladie de Crohn (MC).En outre, le tabac augmente les risquesde survenue de poussées, accélère lesrécidives post-chirurgicales et aggrave le cours évolutif de la MC, ce quinécessite un recours plus fréquent auximmuno-suppresseurs. A l'inverse, letabac a un impact bénéfique sur larectocolite hémorragique (RCH) : le risque de développer une RCH est 2,5 fois moins élevé chez les fumeurs, et la maladie survenant chez les fumeurssemble moins sévère.Une des hypothèses pouvant expliquercette dichotomie est que l’effet dutabac est différent entre le côlon etl’intestin grêle. Un groupe de rechercheanimé par Philippe Gosset et MurielPichavant, chargés de recherche Insermont montré que les cellules NKT, descellules immunitaires particulièrementsensibles aux effets de la pollution (aumoins au niveau pulmonaire), sont desacteurs essentiels dans la protection ducôlon par la fumée de cigarette. Eneffet, dans le côlon, les cellules NKTexposées à la fumée de cigarette ont lacapacité de diminuer la production descytokines pro-inflammatoires. Lesrésultats soulignent l’importance de ces cellules au travers de leur réactivitéà des stimuli environnementaux. Ainsi,les cellules NKT pourraient constituerune nouvelle cible thérapeutiquecapable de contrôler la réactioninflammatoire dans la RCH.Colonic Inflammation in Mice IsImproved by Cigarette Smokethrough iNKT Cells Recruitment,Muriel Montbarbon & Al, Plos oneon line 23 avril 2013

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Découverte de médicaments :un potentiel unique en France

Unité dirigé par le Pr Benoit Deprez (Université de Lille)Inserm U761 - Institut Pasteur de Lille, Universitéde Lille (Faculté de pharmacie)

F ormant à la fois un relais scienti-fique et un partenariat avec les chercheurs du Labex Egid

et du Centre d'infection et d'immunitéde Lille, les chercheurs de l'unité conçoi-vent des composés qui modulent les cibles moléculaires choisies avec leurs collaborateurs biologistes. Cescomposés, qui doivent être puissants,sélectifs et biodisponibles, sont évaluésdans des modèles de complexité croissante, allant du test miniaturisé in vitro à l'essai chez un animal souffrantde la pathologie étudiée.

Pour découvrir les premiers "hits" sur ces cibles moléculaires, le labora-toire dispose de la plus grande chimiothèque* académique d’Europe (80 000 produits différents, soit plus d'1 million d’échantillons à usageunique). En collaboration avec les biologistes, les chercheurs de l'unité reconstituent et miniaturisent le mécanisme moléculaire à l’origine de la maladie étudiée afin de tester, rapidement et à faible coût, des

dizaines de milliers de composés, pour trouver parmi eux, ceux qui corrigent le défaut moléculaire. En2014, l’Equipex ImaginexBiomed (voir p 30) a doté le laboratoire d’uneplateforme de criblage automatiséeunique en France, gérée avec le CIIL.

Par la suite, grâce à des ajustementsprogressifs de la structure chimique, les chercheurs conçoivent des composés plus puissants et sélectifs.Mais ces deux propriétés nécessaires ne sont pas suffisantes. Il faut aussi que le composé atteigne sa cible dansl’organisme car s’il est métabolisé ou éliminé avant d’avoir touché la cellule concernée, il n’aura aucun effet thérapeutique. Benoît Deprez et ses collaborateurs ont donc modélisé les barrières naturelles qui protègent nos organes vis-à-vis des produits chimiques étrangers à l’organisme, afin de vérifier, avantmême de tester chez l’animal, que le composé, qui pourrait devenir un candidat médicament, va bien

pouvoir les franchir. Cette combinaisonunique de savoir-faire en pharmaco-dynamie et en pharmacocinétique permet donc d'étudier simultanémentce que le composé fait au système vivant et ce que le système vivant fait au composé. C'est l'harmonie entre ces deux phénomènes qui fait le futurmédicament.

« Par exemple, avec Alain Baulard qui travaille avec Camille Locht sur le traitement des tuberculoses multi-résistantes, nous avons mis au point des boosters d’antibiotiques (voir p 31).Avec Bart Staels (voir p 24), nous travaillons sur des cellules d’intestin ou de pancréas pour trouver des produits qui améliorent la prise en charge des sucres pour traiter le diabète » explique le docteur Deprez.

Parallèlement à la découverte de nouveaux médicaments, les composésque nous préparons permettent d'agirde manière « chirurgicale » sur lesconstituants moléculaires de la cellule

Grâce à la synthèse chimique, l'analyse, la pharmacologiemoléculaire associées à des technologies de pointe en criblage,l'unité dirigée par le Professeur Deprez fait le lien entre la découvertede mécanismes moléculaires à l'origine des maladies et la création denouveaux principes actifs de médicaments.


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Développement demolécules bioactives parcriblage et optimisation de fragments

La découverte de molécules actives à partirde petites molécules, appelées fragmentsest une approche originale développée parle laboratoire de découvertes desmédicaments de Benoît Deprez. Elle repose

sur l’identification par criblage demolécules contenant moins de 18 atomeset qui peuvent se fixer facilement à unecible thérapeutique choisie afin demodifier sa fonction biologique. Lemeilleur fragment alors identifié estensuite modifié par des procédés de chimiemédicinale afin d’optimiser son action surla cible visée. A l’issue de ces étapesd’optimisation, la molécule répondant à

tous les critères de sélection pourra alorsêtre testée in vivo.

Un exemple de ce travail est illustré dansl’article “Ligand Efficiency Driven Design ofNew Inhibitors of Mycobacteriumtuberculosis Transcriptional Repressor EthRUsing Fragment Growing, Merging, andLinking Approaches, Journal of Medicinalchemistry, 2014, 57, 4876−4888”.

*collection de produits chimiques

et d'étudier précisément les rôles biologiques d'un récepteur ou d'uneenzyme d'intérêt. Cette approche, ap-pelée « chemical biology », est complé-mentaire des approches génétiquesutilisées par nos collaborateurs. AvecBart Staels et Philippe Froguel, nousétudions de cette manière le rôle encore mal connu d’une enzyme appelée Insulin Degrading Enzyme.

Actuellement 4 traitements sont encours de conception ou de développe-ment. autour des maladies métabo-liques et de la tuberculose. L'un d'entreeux fait l'objet d'une collaborationavec la société Bioversys et le labora-toire GSK. n

Apteeus, du sur mesure pour les maladies rares

Eclairage

On l'a vu précédemment, le processus de R&Dpharmaceutique est très long, risqué etcoûteux. Dès que l'on s'intéresse aux maladiesrares, il est malheureusement plus économi-quement viable de développer un médica-ment de novo pour chaque maladie orpheline.Le Dr Terence Beghyn et le Pr Benoît Deprezont développé une solution innovante pourprendre en charge individuellement lespatients atteints de maladies rares. En effet, APTEEUS propose aux cliniciens et àleurs patients atteints de maladies rares, unnouveau service de biologie clinique quirépond aux défis émergents de la médecineindividualisée. La technologie d’APTEEUSpermet de tester les milliers de molécules despharmacopées existantes directement sur lescellules primaires provenant du patient.

« Nous identifions en quelques jours lesmédicaments corrigeant spécifiquement ledéfaut moléculaire du patient et lui procuronsainsi une nouvelle opportunité de traitement. »L’entreprise se focalise aujourd’hui sur lesmaladies métaboliques héréditaires, et metactuellement en œuvre sa technologieminiaturisée et automatisée sur les cellules depatients atteints de déficit en transport decréatine recrutés dans plusieurs centres enFrance. Un essai clinique est prévu pour 2015.

Directement issue des recherches du laboratoirede « Biostructure et découverte desmédicaments », la start-up APTEEUS, créée en décembre 2013, est actuellement incubéepar Eurasanté, en partenariat avec l’InstitutPasteur de Lille et l’Université de Lille.

Poche de liaisonà la cible biologique

Fragmentidentifié

Moléculeoptimisée

Criblagede 1280fragments

Chimiemoléculaire


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Laboratoire de toxicologiegénétique Laboratoire dirigé par le Dr Fabrice Nesslany, directeur de recherche Institut Pasteur de Lille

I l réalise, notamment, des étudesréglementaires permettant d'évaluerle potentiel génotoxique (lésion

primaire de l'ADN) et l’induction demutations (modifications stables etirréversibles du patrimoine génétiquetransmissibles de division cellulaire endivision cellulaire) de nombreux typesde substances.Ce laboratoire de référence est l'un desplus grands centres de génotoxicité enFrance. Avec un domaine de compé-tences très large (santé humaine, santéanimale, cosmétique, chimie, plantes/végétaux, nanotechnologies, environ-nement...), les experts du laboratoirede toxicologie génétique collaborentavec les industriels du médicament, dela cosmétique, de l'alimentation, desproduits chimiques...

Le laboratoire participe également à des programmes de recherche auniveau national et européen visant àévaluer le potentiel génotoxique denanoparticules, de métaux lourds, demycotoxines, et même de compostsissus d’emballages biodégradables… LeDr Nesslany a le projet de développerune nouvelle plateforme technologiquespécialisée dans l'analyse des pertur-bateurs endocriniens, ces molécules quiappartiennent à différentes familleschimiques (phtalates, bisphénol A, PCB,polybromés, perfluorés, certains pesti-cides, parabènes, etc.) que l’on retrouvedans l’environnement et de façonpermanente dans des produits deconsommation courante (cosmétiques,plastiques, emballages, produits d’en-tretien, électronique, jouets, etc). n

Le laboratoire detoxicologie génétique dirigé par le Dr FabriceNesslany, directeur de recherche InstitutPasteur de Lille, étudiel’activité mutagène,c’est-à-direpotentiellementcancérogène dessubstances présentesdans notreenvironnement.

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Mise au point de tests deréférence pour la recherchede génotoxicité desnanoparticulesLes nanoparticules sont définies commedes particules d’une taille comprise entre1 et 100 nanomètres. L’exposition humainecroissante aux nanoparticules oblige àprendre en compte leur potentielgénotoxique. Cependant, les tests actuelsde génotoxicité in vitro ne sont pasadaptés aux nanoparticules. En effet laforme nanoparticulaire peut engendrerdes risques spécifiques, franchir desbarrières physiologiques (hémato-encéphalique, fœto-placentaire,membranes cellulaires et nucléaires, etc.),véhiculer par adsorption des impuretés,

générer des produits de dégradation ou desolubilisation à partir des matériaux quiles constituent. A ce jour, une seule agenceréglementaire, l'Agence nationale desécurité des médicaments et des produitsde santé (ANSM) en France a émis, en2011, des recommandations pourl’évaluation toxicologique desnanomédicaments à la rédactiondesquelles le Dr Nesslany a participé. Récemment, le laboratoire de toxicologiegénétique a cherché une nanoparticule deréférence afin de valider divers tests degénotoxicité in vitro. Dans cette étude, lelaboratoire a évalué la possibilité d'utiliserdes nanoparticules de carbure detungstène-cobalt (WC-Co NP) commecontrôle positif de référence dans

différents modèles de génotoxicitéréglementaires ou non standard et àtravers différents types cellulaires, soit autotal 5 modèles in vitro dont l’essai Cometrecommandé par l’ANSM.Les résultats montrent que les NP WC-Copeuvent être utilisées commenanoparticules de référence mais ilsconfirment également que l’évaluation dela toxicité des nanoparticules reste trèscomplexe et très dépendante des conditionsexpérimentales et du type cellulaire. Moche H, Chevalier D, Barois N, Lorge E,Claude N, Nesslany F; Tungstencarbide-cobalt as a nanoparticulatereference positive control in vitrogenotoxicity assays. Toxicol Sci. 2014137(1):125-34. Epub 2013 Oct 1.


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Unité de sécuritémicrobiologique

Unité dirigée par le Dr Michèle Vialette, Institut Pasteur de Lille

L es axes de recherche s’arti-culent autour de l’étude de laréponse de différentes espèces

microbiennes (bactéries ou virus) auxconditions de leur environnementqu’il soit naturel ou lié à l’activitéhumaine. L’apport des connaissancessur l’impact d’un environnement surla prolifération ou la destruction desmicroorganismes, s’est révélé être unatout majeur dans la maîtrise desrisques microbiologiques.L’expertise de l’équipe est reconnuenationalement sur l’étude des bacté-

ries et virus hautement pathogènespour l’homme. Le Dr Michèle Vialetteest experte en microbiologie pourl’Anses dans le comité des expertsspécialisés Eau.

L’USM réalise également des étudesspécifiques pour les industriels deplusieurs secteurs d’activité où il y aune sensibilisation à la gestion de lacontamination, tels que le secteurhospitalier ou le secteur cosmé-tique. n

L’unité de sécurité microbiologique (USM)étudie le comportement desmicroorganismes dans l’environnement, plus particulièrement la réponse desmicroorganismes aux stressenvironnementaux.

Des tissus « barrière »

Eclairage

Les infections nosocomiales touchent unpatient hospitalisé sur 20. Les chiffres sontmême en légère augmentation puisque 5,1%des patients hospitalisés étaient infectés en2012 contre 4,97 en 2006 selon l’enquête del’Institut de veille sanitaire. D’où la pertinencede mettre au point des tissus, draps etuniformes des personnels soignants, qui fontbarrage aux infections dans les hôpitaux. L’USM étudie les propriétés anti-microbiennesde ces tissus techniques au sein dugroupement d’intérêt scientifique «matériauxet textiles avancés». Elle a notamment évaluéla charge microbienne comparée des tissus dulinge de lit et des uniformes du personnelsoignant traités et non traités dans le cadredu programme Crosstexnet. Cette étude a donné lieu à une publicationdans «Advances in Microbiology» ennovembre 2013. « Le tissu a prouvé sonefficacité en laboratoire mais il reste encoredifficile à manipuler à l’hôpital dans lesconditions actuelles de lavage. Il faudraprobablement mettre au point une filièrespécifique de lavage pour ne pas détruirel’efficacité du traitement du tissu »commente Michèle Vialette. En 2014, dans le cadre du projet VIRNOS, lelaboratoire s’est attelé à chercher lesmolécules qui pourront conférer au textile despropriétés virucides contre les virus entériquesresponsables des gastro-entérites. Le tissupourrait être utilisé pour la fabrication delinge d’hôpital et de masques de protection.

Manipulation sous poste de sécurité microbiologique niveau 3


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Pointe-à-Pitre

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Casablanca Alger Tunis

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Rome Téhéran

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Abidjan

NiameyYaoundé Bangui

Nouméa

SéoulShanghaïHong Kong

Hanoï

VientianePhnom Penh Ho Chi Minh Ville

Nha Trang

Relations internationales :partenariats tous azimuts Dr Nathalie Mielcarek Responsable des relations internationales

L’Institut Pasteur de Lille développe depuis toujours une politiquevolontariste de partenariats au niveau international. Les équipes collaborent avec des universités, des laboratoires, desentreprises ou associations répartis dans plus de 53 pays différents. Plus de la moitié des partenariats sont situés hors de frontièreseuropéennes : en Afrique, en Asie, en Amérique mais aussi en Australie.

N otre institut est membre actifdu réseau international des instituts Pasteur (RIIP)* qui

regroupe 32 instituts présents sur les 5 continents. « C’est un formidable réseau qui nous permet de travailler en lienétroit avec nos confrères qui agissent aucœur de pays où de nombreuses patholo-

gies que nous étudions sont endémiques »,commente Nathalie Mielcarek Certainsinstituts ont été créés à l’initiative des gouvernements. D’autres sont,comme nous, des fondations privées reconnues d’utilité publique. Depuisdeux ans nous avons renforcé notre pré-sence dans ce réseau où nous sommes la

deuxième plus grosse structure. Le RIIP a signé en 2012 un accord de collabora-tion avec l’OMS dans les domaines de laréponse aux épidémies et de la sécuritésanitaire mondiale et développe de trèsnombreux projets collaboratifs. Ainsi en 2013, dans le cadre de ce réseau, les Instituts Pasteur de Tunis,

Pays avec lesquels l’Institut Pasteur de Lille a une collaboration

Les Instituts Pasteur dans le monde


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Madagascar et Lille se sont associés auCentre de recherche biomédicale EPLSà Saint-Louis du Sénégal (voir ci-contre)pour évaluer un test diagnostic de dépistage de la tuberculose latente misau point à l’Institut Pasteur de Lille parl’équipe du Dr Camille Locht.« Il est essentiel de bien connaitre la réalitédu terrain et des conditions de travail deschercheurs et soignants dans les pays lesplus touchés par les pathologies que nousétudions. Dans le cadre du réseau, nousavons organisé en collaboration avecl’Institut Pasteur à Paris et l’Institut Pasteur de Madagascar un cours de bactériologie médicale à Madagascar en novembre 2014, permettant ainsi à desprofessionnels africains d’approfondir etd’acquérir des connaissances théoriqueset pratiques de pointe tout en évitant ledéplacement jusqu’en Europe. Nousavons adapté cette formation aux problématiques locales en étudiant demanière plus spécifique les infections touchant le continent africain. Devant le succès rencontré, nous souhaitons pérenniser ce cours avec le soutien debailleurs publics et privés ».En parallèle de son implication dans leRIIP, l’Institut Pasteur de Lille a renforcésa collaboration scientifique avec l’Université de Lille 2 sur les partenariatsinternationaux, ce qui lui permet, parexemple, d’accueillir depuis plusieurs années de jeunes étudiants américainsdans ses laboratoires pour un stage de 3 à 6 mois.L’Institut Pasteur de Lille a égalementsigné, en septembre 2014, avec l'Univer-sité Libanaise un accord-cadre de coopé-ration sur la recherche et la formation enmicrobiologie officialisant les relationsnouées entre les deux établissementsdepuis plusieurs années.Enfin l’Institut Pasteur de Lille accueilleégalement dans ses murs de nombreuxétrangers : 37% des directeurs de recherche sont des citoyens étrangers,en majorité belges. 19% des post-doctorants et 33% des doctorants viennent de l’étranger. Tous gradesconfondus, parmi ces scientifiques travaillant sur le campus, 60% viennentd’Europe, 20% d’Asie, 14% d’Afrique et6% d’Amérique.

Un pied dans chaque continent

Eclairage

Les chercheurs ne se contentent pas de collaborer avec les pays où certaines maladiessont endémiques, ils animent des laboratoires extra-muros afin de travailler au plusprès et avec les populations concernées.

Le Centre de recherche biomédicale « Espoir pour la santé » (EPLS) a vu le jour à Saint-Louis du Sénégal, dans la continuité du programme ESPOIR, initialement financé par l’Unioneuropéenne et soutenu par l’Inserm et la Région Nord - Pas-de-Calais, pour la mise en placed’une étude clinique du vaccin Bilhvax contre la bilharziose. Animé par le Dr Gilles Riveau, l’EPLSa diversifié ses activités de recherche biomédicales et épidémiologiques autour des maladiesinfectieuses, telles que la tuberculose et le paludisme, mais aussi de maladies métaboliques. Parailleurs, le centre qui déploie aussi une fonction de plateforme de recherche clinique, a prouvéau fil des années sa capacité à mener des essais cliniques de la phase I à la phase III. Cesactivités scientifiques et de recherche clinique sont indissociables de la formation académiquediplômante que propose l’EPLS à des étudiants en licence, en master et à des doctorants, enpartenariat avec les universités sénégalaises. Le 15 Janvier 2013, l’Institut Pasteur de Lille etEPLS ont signé une convention-cadre qui renforce le partenariat scientifique et humain entre lesvilles de Lille et de Saint-Louis.

Le laboratoire international associé franco-indien « Système immunologie etgénétique des maladies infectieuses » (LIA SIGID) a été officiellement créé le 14 novembre2012 à Bhubaneswar (Inde). C’est un « laboratoire sans murs » rassemblant en Inde, 4 institutsde recherche fondamentale et deux centres de recherche clinique et, en France, deuxlaboratoires l’un à Paris, l’autre à l’Institut Pasteur de Lille. « Ce laboratoire associé estl’aboutissement de longues et fructueuses collaborations depuis bientôt 30 ans, explique le Dr Sylviane Pied, coordinatrice de la partie française. Il rassemble trois réseaux qui ont décidéd’unir leurs forces pour mieux comprendre comment l’homme, dans son environnement, répondaux agressions transmises par des piqûres d’insectes. Le LIA SIGID est une plateforme pourl’immunologie et la génétique des maladies infectieuses. Pour l’instant, nous consacrons nos effortssur les infections parasitaires les plus répandues en Inde, comme le paludisme ou la leishmaniose,mais nous cherchons à valider un modèle qui pourrait être également utilisé pour l’étude demaladies transmises par des bactéries ou des virus. » L’ensemble des partenaires du LIA SIGID se sont réunis en France pour la première fois les 5 et 6 février 2015 lors d’un symposiuminaugural à l’Institut Pasteur de Lille.

Inauguration du LIA SIGID le 5 février 2015


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Plateformes technologiques

ww Imagerie microscopieet cytométrieInserm U 761, Inserm U 1019, CNRSUMR 8204, Institut Pasteur de Lille,Université de LilleResponsable : Frank LafontLe BioImaging Center Lille-Nord de France (BICeL), représente la part la plus importante de l’EquipEx ImaginEx BioMed (voir p 30).Site internet : www.bicel.org

ww Transcriptomique etgénomique appliquéeTranscriptomics and AppliedGenomics Group [TAG]Inserm U 1019, CNRS UMR 8204,Institut Pasteur de Lille, Université de Lille Responsable : Yves Lemoine et,depuis le 1er janvier 2015, David HotPlateforme de génomique à haut débit spécialisée dans la génomique microbienne.Depuis 2012, TAG s’est associé à la plateformegénomique de la société Genes diffusion pour la mise en place d’une structure commune,Pegase-biosciences, afin de proposer descollaborations et prestations mutualisant lescompétences de chacune des entités.Site internet : www.pegase-biosciences.com

ww Chimie des peptidesPeptide Chemistry, Systems,BiologyCNRS UMR 8161, Institut Pasteurde Lille, Université de Lille Responsable : Oleg MelnykChimie des peptides et synthèses chimiques deprotéines.Site internet : www.csb.ibl.fr

ww Criblage à haut débit(HTS)Inserm U 761, Institut Pasteur de Lille, Université de Lille Responsable : Benoit DeprezPlateforme regroupant une chimiothèque ettous les outils de criblage à haut débit (à l’exception des techniques basées surl’imagerie confoncale à haut débit qui sont disponibles sur la plateforme d’imageriemicroscopique).Site internet : www.deprezlab.fr

ww PharmacocinétiqueADME-PK screening labInserm U 761, Institut Pasteur deLille, Université de LilleResponsable : Benoit DeprezPlateforme permettant de caractériserqualitativement et quantitativement le devenirdes principes actifs expérimentaux chezl’animal.Site internet : www.deprezlab.fr

ww Résonancemagnétique nucléaireNuclear Magnetic ResonanceCNRS UMR 8576, Institut Pasteurde Lille, Université de Lille Responsable : Guy LippensLa spectroscopie de résonance magnétiquenucléaire (RMN) permet de sonder la structuremoléculaire en faisant interagir l'aimantationnaturelle des noyaux avec un champmagnétique.


Recherche

ww Laboratoire de hautesécurité et animalerieInstitut Pasteur de Lille Responsable : Jean-Pierre De CavelAnimalerie pour la recherche etl’expérimentation.Laboratoire de sécurité biologique NSB3permettant la manipulation sécurisée d’agentsbiologiques infectieux (prions, virus,bactéries…) ou autres (toxines, radiation…).

ww Laboratoire d’étude du génomeGenomic Analysis LaboratoryInserm U 744, Institut Pasteur de Lille, Université de LilleResponsables : Philippe Amouyel et Nathalie Fievet-VerrecasLogistique et suivi de grandes collectionsd'échantillons biologiques humains dont lessujets recrutés proviennent principalementd'études épidémiologiques basées sur lesthématiques maladies cardiovasculaires,métaboliques et neurodégénératives.

ww Génomique etmaladiesmétaboliquesEquipEx LIGAND-PM (LilleIntegrated Genomics AdvancedNetwork for PersonnalizedMedicine)CNRS UMR 8199, Institut Pasteurde Lille, Université de LilleResponsable : Philippe Froguel La plateforme lilloise de séquençage dugénome Ligan-PM peut établir la liste desmutations susceptibles d’expliquer les signescliniques de chaque patient, de prévoirl’évolution possible de sa maladie, de prédirel’efficacité ou les effets secondaires desmédicaments existants.Site internet : www-good.ibl.fr

ww Protéomique etanalyse de peptidesmodifiésPlateforme Protéomique etpeptides modifiés (P3M)LabEx ParaFrap, Institut Pasteur de Lille, CNRS, Université de Lille Responsable : Stan TomavoPlateforme dédiée à l’analyse des protéines desparasites.

Valorisation de la recherche

Le service de valorisation de la recherche, dirigé par le Pr Yves Lemoine, gère le suivi d’une cinquantaine de brevetsdéposés en copropriété par l’institut et ses partenaires qui sont, selon les équipes, l’Inserm (représenté par Inserm-transfert), le CNRS et les universités lilloises (représentées par la Société d’accélération du transfert de technologies SATTNord), voire selon les travaux d’autres universités françaises ou étrangères.

2013ww CARDIoGRAMplusC4D Consortium,

Deloukas P, Kanoni S, Willenborg C,Farrall M, …, Amouyel P, … Samani NJ.Large-scale association analysis identifiesnew risk loci for coronary artery diseaseNat Genet. 2013 Jan;45(1):25-33. doi:10.1038/ng.2480. Epub 2012 Dec 2.

ww Horikoshi M, Yaghootkar H, Mook-Kanamori DO, Sovio U, Taal HR, …,Meirhaeghe A, …, Amouyel P, …,Dallongeville J, …, Froguel P, …,Freathy RM; Early Growth Genetics(EGG) Consortium.New loci associated with birth weightidentify genetic links between intrauterinegrowth and adult height and metabolismNat Genet. 2013 Jan;45(1):76-82. doi:10.1038/ng.2477. Epub 2012 Dec 2.

ww Williams FM, Carter AM, Hysi PG,Surdulescu G, Hodgkiss D …, Amouyel P, …, Spector TD; EuroCLOTInvestigators; Wellcome Trust CaseControl Consortium 2; MOnica Risk,Genetics, Archiving and Monograph;MetaStroke; International StrokeGenetics Consortium.Ischemic stroke is associated with the ABOlocus: The EuroCLOT studyAnn Neurol. 2013 Jan;73(1):16-31. doi:10.1002/ana.23838

ww Mardinoglu A, Agren R, Kampf C,Asplund A, Nookaew I, …, Froguel P, …,Nielsen J.nIntegration of clinical data with a genome-scale metabolic model of the humanadipocyteMol Syst Biol. 2013;9:649. doi:10.1038/msb.2013.5.

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Recherche

Publications scientifiquesRetrouvez ici la liste des publications scientifiques dont lefacteur d’impact est supérieur à 10. L’ensemble despublications est disponible sur notre site internet.


Recherche

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Les biotech

Les biotech de l’Institut Pasteur de Lille

Installées sur le campus de l’institut Pasteur de Lille, des entreprises de biotechnologie, commercialisent, à travers le monde, des produitsd’analyse ou de diagnostic, directement issus des recherchesfondamentales menées à Lille.

ww GenoscreenGenoscreen propose des prestations analytiques en génomique sur tous typesde génomes (humain, animal, végétal, microbien) et des analyses et formationsen bio-informatique, tant pour les équipes de recherches « académiques » quepour des recherches hospitalières ou industrielles.Cette entreprise de biotechnologie 100% française a été créée sur le campusde Pasteur-Lille en janvier 2001 et compte aujourd’hui une trentaine salariés.Elle réalise plus 80% de son chiffre d’affaire hors de la métropole lilloise dont30% à l’export. Ces dernières années, des programmes de recherche propre,menés en partenariat avec des unités de recherche de l’Institut Pasteur de Lille,de l’INSERM et de l’INRA ont permis de développer des applications trèscompétitives dans des domaines comme la génétique de la maladied’Alzheimer, le typage moléculaire microbien ou le contrôle de la biodiversité.


Les biotech

ww LunginnovLunginnov produit l’Endocan un biomarqueur de l’état des vaisseaux sanguinsqui peut être utilisé pour le traitement des septis et des cancers. L’Endocan ouendothelial cell specific molecule (ESM-1) a été découvert en 1996 par PhilippeLassalle et ses collaborateurs de l’équipe Immunité pulmonaire du CIIL (CNRS,INSERM, Institut Pasteur de Lille). Sa structure biochimique a été caractérisée en2001. Les biomarqueurs Endocan évaluent les dysfonctionnements des cellulesendothéliales qui forment les vaisseaux sanguins. Un élément pertinent dediagnostic en cas de septis (ensemble de symptômes qui conduisent à ladéfaillance des organes) ou de cancer.

ww X’ProchemX’ProChem commercialise des protéines synthétisées à partir d’uneméthode chimique. Une technologie innovante directement issue de larecherche académique du laboratoire d’Oleg Melnyck. Ces protéines 100%chimiques sont réalisées à façon pour répondre à des besoins que lesméthodes classiques de biologie recombinante n’arrivent pas à synthétiser,comme les protéines membranaires, toxiques ou encore des protéinesdotées d’une sonde qui permet de les tracer en imagerie cellulaire.Les premières publications sur la synthèse chimique des protéines datentdes années 30. Mais il faudra attendre la fin des années 2000 pour que soitmise au point, à l’Institut Pasteur de Lille, une méthode économique etfacilement reproductive.

ww InnobiochipsInnobiochips fabrique des solutions d’analyses biologiques et dediagnostic miniatures : des biopuces à peptides et protéines qui permettentde réaliser plusieurs dizaines d‘analyses simultanément à partir d'unéchantillon biologique réduit. Issue de la recherche, la jeune société s’estd’abord tout naturellement adressée aux chercheurs qui travaillent sur depetits animaux ou à partir de collections d’échantillons précieux, derécupérer un maximum d’informations avec un prélèvement restreint.Innobiochips se lance désormais dans le marché du diagnostic miniaturisé :grâce à ses biopuces, il est possible de récupérer une seule manipulationdes dizaines d’informations et donc disposer d’un diagnostic très completen une analyse unique.La société Innobiochips, qui emploie aujourd’hui une dizaine de personnesa déménagé à Eurasanté fin 2014.

ww APTEEUSAPTEEUS a développé une solution innovante pour prendre en chargeindividuellement les patients atteints de maladies rares.La technologie d’APTEEUS permet de tester les milliers de molécules despharmacopées existantes directement sur les cellules primaires provenantdu patient.APTEEUS a son siège administratif à la faculté de pharmacie et dispose d’unlaboratoire sur le campus de l’Institut Pasteur de Lille.


ww Le Centre de prévention et d’éducation pour la santé

ww Le laboratoire de biologie médicale

ww Le service de nutrition

III - SANTÉ


Santé

Le Centre de prévention etd’éducation pour la santé

dirigé par le Dr Dominique BonteInstitut Pasteur de Lille

Depuis sa création, la prévention et l’éducation pour la santéconstituent l’une des missions fondamentales de l’Institut Pasteur de Lille.Créé il y a plus de 30 ans, le Centre de prévention et d’éducation pourla santé (CPES) est l’un des plus importants centres d’examens de santéfrançais. C’est aussi une plateforme de compétences en santépublique au service de la population, des acteurs et des politiques desanté de la région Nord - Pas-de-Calais.Il englobe trois grandes activités : prévention - éducation santé, étudesépidémiologiques, conseil médical aux voyageurs et vaccination.

Prévention et éducation santé

C haque année, 15 000 bilans desanté sont réalisés dans lecentre d’examens de santé de

Lille et Tourcoing ainsi que dans desantennes délocalisées à Lens, Arras ouBoulogne. Ces examens sont le fruitd’un partenariat étroit avec les CPAMde Lille-Douai, de l’Artois, des Flandresde Roubaix Tourcoing et de la côted’Opale.

L’Assurance maladie dédie plus parti-culièrement ces bilans aux personnesles plus vulnérables (précarité sociale,isolement, populations qui ne béné-ficient pas, peu ou mal, de la démarchede prévention du médecin traitant,faute de le consulter ou de l’avoirdésigné, personnes qui ne s’inscriventpas dans des dispositifs organisés de

suivi, de dépistage ou de vaccinationqui leur sont offerts…), ce quireprésente plus de 50% desconsultants des centres. En une demi-journée, une série de tests médicauxsont effectués (sanguin, auditif,cardiologique, diététique…) par lesprofessionnels du CPES : médecins, infirmières, diététiciennes, éducateursmédico-sportifs. Le bilan complet estensuite transmis au médecin traitant. « Depuis longtemps, nous avons prisconscience des limites d’un bilanstandardisé qui se contente de renvoyerle consultant avec ses questions vers lemédecin traitant, d’autant que depuisces dernières années les bilans sontmajoritairement proposés aux personnesen situation de précarité, multipliant lesproblématiques et peu habitués à

s’orienter dans le système de santé. Denombreux partenariats avec le systèmeassociatif sont aujourd’hui établis pourfaciliter l’accès aux droits et l’entrée dans le parcours de soins. » précise le Dr Dominique Bonte, directrice duCPES.« Au-delà de l’orientation, il est égale-ment important de travailler avec lapersonne sur sa motivation pour qu’ellesoit en position de s’engager vers unobjectif atteignable. Il n’est pas questionde culpabiliser les personnes… maisplutôt de leur donner l’envie d’aller plus loin afin d’avoir des comportementsplus favorables pour leur santé. » Ici on ne parle pas d’interdits, de régimes, d’activité physique à marcheforcée, mais de comportements debien-être.

Le bilan de santé, véritable diagnostic de prévention-santé


Santé

Afin de donner envie d’aller vers cescomportements de bien-être, le CPES a développé des approches ludiquesautour d’ateliers ou de journéesévénementielles. De nombreux trem-plins sont ainsi proposés : atelierspratiques sur l’alimentation, activitéphysique pour les personnes ensurpoids, mémoire pour les seniors,éducation thérapeutique pour lespersonnes diabétiques, consultationsindividuelles pour limiter ses conduitesà risque (tabac, cannabis, alcool : leplaisir sans les excès), programmes sur mesure pour les entreprises oucollectivités…Ces approches intéressent toutparticulièrement l’Assurance maladie

et les responsables des politiques desanté de la région (Agence régionalede santé, Conseil régional Nord - Pas-de-Calais, Conseils généraux) quifinancent une partie de ces activités etintègrent le CPES dans le pilotage deprogrammes nationaux ou régionauxet font appel à son expertise pour laformation des acteurs de santé. Lesspécialistes pasteuriens interviennentsur la prévention cardiovasculaire, lesconduites addictives, les vaccinationsou bien encore pour accompagner lesprofessionnels ou bénévoles.

Rodé aux examens complets de santéavec sa pratique des bilans, le CPES estun excellent outil régulièrementsollicité dans le cadre d’observation decohortes en santé publique. Il participe à deux grandes études épidémio-logiques.

L’étude Constances (comme Consul-tants des centres d’examens de santé)lancée en mars 2013 est la plus grandecohorte épidémiologique jamaisconstituée en France, regroupant, d’ici 2016, un échantillon représentatifde 200 000 adultes âgés de 18 à 69 ansau démarrage de l’étude. Le projetConstances est sous la responsabilitéscientifique et technique de l'équipeCohortes du Centre de recherche enÉpidémiologie et Santé des Popula-tions - Inserm U1018 - Université deVersailles St-Quentin, en collaboration

avec le Centre technique d'appui et deformation des Centres d'examens desanté (CETAF).Constances vise à la fois à apporter desinformations descriptives sur l’état desanté de la population française et sonévolution et à constituer une base dedonnées pertinentes pour la rechercheépidémiologique. 16 centres d’exa-mens de santé participent à l’étude.

Esteban (Etude de SanTé sur l’Environ-nement, la Biosurveillance, l’Activitéphysique et la Nutrition) est unenouvelle étude nationale démarrée enavril 2014, qui porte à la fois surl’environnement, l’alimentation, l’acti-vité physique et sur des maladieschroniques fréquentes.Portée par le ministère des Affaires sociales et de la Santé et le ministèrede l’Écologie, du Développement

durable et de l’Énergie, elle est réaliséepar l'Institut de veille sanitaire (InVS). Esteban est menée en France métro-politaine auprès d'un échantillon de 4 000 adultes âgés de 18 à 74 ans et 1 000 enfants âgés de 6 à 17 ans.La particularité de l’étude réside dansle nombre de thèmes de santé qu’ellecouvre : environnement, biosurveil-lance, alimentation, activité physique,maladies chroniques et leurs facteursde risque. Couplant un examen desanté, un volet nutritionnel et desdosages de biomarqueurs environ-nementaux, elle permettra de faire unétat des lieux complet de la santé etdes expositions environnementales dela population vivant en France à unmoment donné. 73 centres d’examensde santé participent à l’étude. n

Etudes épidémiologiques

Reconnaissancede l’excellence

Eclairage

Le CPES a obtenu la certification ISO 90012000 en janvier 2009 pour la réalisationdes examens prévention santé sur le sitede l’Institut Pasteur de Lille. Ce périmètre aété étendu, le 30 janvier 2013, auxexamens délocalisés ainsi qu’aux actionsd’éducation thérapeutique et éducatives ensanté (programmes nationaux du CETAF).

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Le Dr Dominique Bonte, directrice duCPES, a été nommée coordinatricemédicale des Centres d’examens de santépour le Nord de la France en avril 2014.Elle est ainsi à la tête du réseau 2regroupant le Nord Pas-de-Calais, laPicardie et la Haute Normandie, soit autotal 13 centres, gage de reconnaissanceet du savoir-faire de toute l’équipe lilloise.

Les programmes “ tremplins ”, une approche globale de la santé


Santé

Conseil médical aux voyageurset vaccination

Un centreinternational de vaccinationAgréé par l’Organisation mondiale de laSanté (OMS), le centre international devaccination de l’Institut Pasteur de Lille,situé au sein du CPES, réalise plus de 40 000 vaccins chaque année.C’est le plus grand centre de vaccina-tions international au nord de Paris. Il accueille le public pour les vaccinsobligatoires ou conseillés mais aussipour des consultations en médecinetropicale (pré et post-voyage).

Un centre de référencecontre la rageL'Institut Pasteur de Lille est centre deréférence antirabique pour les départe-ments du Nord et du Pas-de-Calais.La vaccination contre la rage est l'unedes plus anciennes activités de l'Institut.Chaque année, plusieurs dizaines depersonnes viennent en consultationaprès avoir été mordues ou griffées parun animal (chien, chat, chauve-souris...).

Campagnes de vaccination anti-grippale en entrepriseL’Institut Pasteur de Lille organise descampagnes de vaccination contre lagrippe sur site, à la demande des entre-prises et/ou collectivités du Nord - Pas-de-Calais et de la région parisiennechaque année entre octobre et décembre.De plus, depuis 2013, le CPES est co-pilote du programme régionald’amélioration de la couverture vacci-nale de l’ARS. n

Le laboratoire de biologiemédicaledirigé par le Dr François RegnaultInstitut Pasteur de Lille

L e laboratoire réalise l'ensembledes examens de biologiemédicale des bilans de santé

proposés par le CPES (Centre deprévention et d'éducation en santé)ainsi que le monitoring biologique desétudes cliniques réalisées pardifférents centres de recherche etd’études cliniques (conseil scientifiqueet logistique, sélection et gestion de laplateforme analytique, mise au pointet validation des méthodes d’analyses,préparation des kits de prélèvements,stockage des échantillons…).

Le laboratoire est également un acteurmajeur de la prévention du cancercolorectal et a réalisé à ce titre près de370 000 tests de dépistage Hemocculten 2013 et en 2014 pour neufdépartements français. L’accréditation des activités du LBMselon la Norme NF EN ISO 15189 estprévue courant 2015. n

NutrissimoJunior ®, une baladeludique dans le monde des alimentsVersion pour enfants complètement réécrite et relookée du jeu Nutrissimo®, inventé parle service de nutrition en 1994, NutrissimoJunior® est un jeu de plateau destiné auxenfants scolarisés dans le primaire jusqu’à la sixième.Avec un graphisme contemporain et desinformations nutritionnelles en accord avec le Programme national nutrition santé

(PNNS), ce nouveau jeupropose de s’amuser tout en revisitant les bonneshabitudes et attitudes enmatière d’alimentation etd’activité physique.Nutrissimo Junior® est aussiun outil utile pour leséducateurs : parents,soignants, enseignants,animateurs. Le jeu NutrissimoJunior® est sorti en novembre2013. Grâce au mécénatd’entreprises, ce jeu a étédistribué aux structures

associatives amenées à travailler autour del’alimentation des enfants et des formations ont été proposées aux animateurs concernés.


Santé

Le Service de nutrition

dirigé par le Dr Jean-Michel LecerfInstitut Pasteur de Lille

Le service de nutrition mène des projets de recherche appliquée en nutrition et santépublique, forme les professionnels, et assuredes missions d’expertise dans le domaine de l’alimentation.

C réé en 1982 à l’initiative du Dr Jean-Michel Lecerf, médecin endocrinologue et nutrition-

niste, le service s’est, dès le départ,orienté sur l’éducation à la santé et laformation des professionnels de lasanté et du social. Depuis unevingtaine d’années, il proposeégalement des formations et uneexpertise aux entreprises de l’agro-alimentaire et de la restauration. Il aouvert, en 2012, un centre derecherches cliniques en nutrition,NutrInvest.

Grâce à une équipe pluridisciplinaire(médecin, ingénieurs en nutrition etdiététiciennes), le service de nutritionest capable d’accompagner tous les acteurs de l’alimentation (consom-mateurs, industriels, producteurs, institutions…), avec une analysetransversale de la nutrition. Cesprofessionnels interviennent le plus enamont possible pour former etconseiller tous les acteurs de la chaînealimentaire : depuis les industrielsjusqu’aux autorités et professionnelsde santé en passant par les métiers de la restauration collective. Cepluralisme assure l’indépendancetotale vis-à-vis d’intérêts privés.On lui doit notamment la création dumenu alternatif à la consommation de viande pour la restaurationcollective, la mise au point avec le

groupe Lactalis de la margarinePrimevère, première margarine fran-çaise dépourvue d’acides gras trans etenrichie en oméga 3, ou bien encore la création du jeu de société éducatif Nutrissimo Junior®.

Le service de Nutrition assure une participation active au sein d’instancesreconnues telles que l’Anses, l’ANIA,l’ARS Nord Pas-de-Calais. C’est unacteur majeur du Pôle de compétitivitéNutrition Santé Longévité du Nord -Pas-de-Calais.

Eclairage


Santé

Expertises et étudescliniques

Le pôle Expertises propose d’accompa-gner les entreprises dans la création et le développement de produits. Sonoffre repose sur :

• le conseil et l’assistance en réglemen-tation nutritionnelle et en diététique,

• l’aide à la formulation de produits et au dépôt de dossier PNNS (Pro-gramme national nutrition santé),

• l’étude de l’impact des procédés surla qualité nutritionnelle,

• la rédaction d’articles scientifiquespour publication, de rapports bibliographiques et de dossiers dedemandes d’allégations santé,

• la réalisation d’audits nutritionnels de produits existants,

• l’étiquetage nutritionnel et la justifi-cation des allégations santé,

• la gestion et la réalisation d’études cliniques en nutrition.

Il est composé d’ingénieurs issus de formations spécialisées en agro-alimentaire et nutrition et de docto-rants. n

Pôle santé publique Le pôle santé publique et formation est composé de diététiciennes for-matrices qui travaillent en collabora-tion avec de nombreuses instances reconnues (ANSES, ANIA, ARS, Conseilrégional…) sur différentes thématiquesrelatives à l’alimentation. De plus, à titred’exemple, les diététiciennes mettenten place des projets « alimentation etactivité physique » au sein des villes etdes entreprises et conçoivent des outilspédagogiques.Le pôle propose des formations qui traitent des thématiques suivantes :

éducation et équilibre alimentaire, alimentation de l’enfant et du senior,santé et alimentation, industrie agro-alimentaire, restauration collective...Des journées événementielles sur des thèmes très ciblés (autisme, Alzheimer…) et colloques (Entretiensde nutrition, Ateliers de nutrition…)sont également organisés chaqueannée. Les Entretiens de nutrition del’Institut Pasteur de Lille ont 17 ans en2015.

NutrInvest, centre d’étudescliniques ennutrition

L’Institut Pasteur de Lille a ouvert fin2012 un centre d’études cliniques ennutrition, NutrInvest, qui permet detester les effets sur la santé d’uneméthode, d’ingrédients ou des produitsalimentaires, en particulier ceux mis aupoint par les entreprises, avant leur misesur le marché. C’est également un lieud’accueil pour réaliser des bilans cliniqueset biologiques pour des étudesépidémiologiques.Depuis une quinzaine d’années, le servicede nutrition menait des études cliniquesà la demande de partenaires industriels.Celles-ci ont pour but de mesurer leseffets d’un aliment, d’un nutriment, d’unmode alimentaire, d’un mode de cuisson,d’un moyen non médicamenteux sur desparamètres biologiques, cliniques,anthropométriques, psychologiques etcomportementaux. Mais compte tenu desdemandes croissantes, l’institut a décidéde se doter d’une structure dédiée.Avec Nutrinvest, le pôle Expertises a lacapacité d’accompagner et de réaliserune étude clinique de A à Z sur le campusde l’IPL, de la conception scientifique àl’analyse des données et l’interprétationclinique. Toute la phase d’intervention :visites médicales, suivi des sujets,distribution des produits, etc. peut êtreréalisée au sein du centre.« Développées après les études cliniquessur les médicaments, les études cliniquesnutritionnelles s’organisent de la mêmemanière. La protection des volontaires esttout autant assurée et avant de pouvoirdémarrer, nos études doivent être validéespar l’Agence nationale de sécurité desmédicaments et des produits de santé et par un Comité de protection despersonnes » précise Elise Clerc,responsable du pôle expertise.

Eclairage


ww Médiation scientifique et information santé

ww L’enseignement

IV - DIFFUSION DES CONNAISSANCES


Diffusion des connaissances

ww Le 5 à 7, un rendez-vous qui faitle plein

Depuis plus de dix ans, un mardi par mois de 17h à 19h, les chercheurs de l’Institut et leurspartenaires proposent une conférence santé grand public, le 5 à 7, faisant à chaque fois lepoint dans un domaine précis sur la recherche, la prévention et les traitements. Cesconférences gratuites connaissent un succès croissant, obligeant l’Institut à mettre en

place, depuis deux ans, une inscription préalable. Ces conférences réunissent chaque mois,à l’exception de juillet et août, plus de 200 personnes dans l’amphithéâtre Buttiaux.

La diffusion des connaissances scientifiques, permettant notamment àchacun de mieux prendre en charge sa santé, fait partie intégrante desmissions de l’Institut Pasteur de Lille. Cette diffusion s’illustre à travers uncycle de conférences grand public, la participation à des manifestationsd’ampleur nationale ou internationale, l’ouverture d’un muséeracontant l’aventure lilloise de Pasteur, Calmette et Guérin, des ateliersscientifiques pour les plus jeunes et, en 2013, la sortie d’un livre, « La passion d’épauler ».

w w Un musée au cœur de l’histoire des découvertes scientifiques

Implanté dans l’ancien dispensaire de prophylaxie de la tuberculose créé par Albert Calmette, le musée de l’Institut Pasteur de Lille retrace la vie et l’œuvre de LouisPasteur, Albert Calmette et Camille Guérin, les découvreurs du BCG. Il accueille 3000visiteurs par an, dont de très nombreux scolaires, le plus souvent dans le cadre de visitesgroupées et guidées.

w w Des rendez-vous incontournablesOuvertures des laboratoires à l’occasion de la Fête de la science en octobre et de la Fête de l’Europe en mai, animations et expositions au musée à l’occasion des Journées européennes du patrimoine en septembre, conférences et ciné-débat pour laSemaine du cerveau en collaboration avec l’Inserm en mars… l’Institut Pasteur de Lille ne

rate pas une occasion de rendre la science accessible à tous.

Médiation scientifiqueet information santé



w w Kid Campus : dans la peau d’un chercheur

Chaque année, en janvier et février l’Institut Pasteur de Lilleprend un « coup de jeune » en accueillant en l’espace

d’un après-midi des élèves de CM2 pour les inviter à se glisser dans la peau d’un chercheur. Les

ateliers « Kid Campus » ont été conçus avec unepédagogie à la fois informative et ludique, uneapproche pragmatique de la recherche, pourdonner aux enfants un regard éclairé sur lascience… et, pourquoi pas, susciter desvocations.

Les ateliers Kid Campus se déroulent en 4 temps :

Chaque année, une douzaine d’équipes se mobilisent durant six semaines pouraccueillir plus de 400 élèves autour des thématiques suivantes : paludisme,vaccination, médicaments, le gras, les virus, les muqueuses, l’ADN (de l’oignon et dela banane), les cellules, les bactéries pathogènes, la nutrition et le diabète.

w w Information tout au long de l’annéeAvec son magazine santé trimestriel Signesde Vie, son site internet et ses lettresd’informations électroniques régulières,l’Institut Pasteur de Lille diffuse tout au long

de l’année l’expertise des Pasteuriens surl’actualité de la recherche en santé.

La visite du musée de l'Institut Pasteur de Lille…

permet aux enfants deconnaître l’histoire, les valeursde l’Institut et de découvrir lesbases de la microbiologie.

Une démonstration «hygièneet microbes»…

rappelle les règles élémentairesd'hygiène et permet d'observerau microscope des moisissures,des bactéries, des levures, tousces microorganismes qu'ilscôtoient tous les jours sans lesavoir.

1

“La passiond’épauler” : un livre événementà l’occasion du150e anniversairede la naissanced’Albert Calmette

Premier directeur de l’Institut Pasteur deLille, Albert Calmette (1863-1933) a faitpartie de ces pionniers de la science, d'uneenvergure et d’un humanisme exceptionnel.C’est la raison pour laquelle l'Institut Pasteurde Lille a souhaité lui rendre un hommage àl’occasion des 150 ans de sa naissance en2013 à travers un beau livre.Un ouvrage original qui mêle la vie etl’œuvre d’Albert Calmette aux témoignagesde personnalités emblématiques de larégion Nord - Pas-de-Calais. Despersonnalités qui se retrouvent dans lavision, l’humanisme, les réussites ouparfois les échecs de ce premier directeur. Gérard Mulliez et Jef Aérosol, Line Renaudet maitre Dupond-Moretti, ChantalLadesou et Christophe Bonduelle… que derencontres improbables, pourtantrassemblées autour des valeurs qui ontconstruit l’Institut Pasteur de Lille.L’ensemble des bénéfices de la vente de celivre est destiné au financement de larecherche. « La passion d’épauler », éditions duQuesne, novembre 2013, 30€.

Eclairage

2

Une manipulation en salle de travaux pratiques

Equipés de la panoplie du chercheur, blouse et gants, les jeunes effectuentune manipulation à la paillasse.

3 Une discussion libre entre lechercheur et la classe

L’occasion pour les enfants detout savoir sur le métier dechercheur.

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L’enseignement

Responsable des formations : Dr Marie-José TruongInstitut Pasteur de Lille

Depuis sa fondation, l’enseignement et la formation font partieintégrante des missions de l’Institut Pasteur de Lille. Chaque année,plus de 1000 personnes participent à des sessions de formationcontinue et plus de 130 jeunes scientifiques sont accueillis au sein deslaboratoires de l’Institut Pasteur de Lille pour y réaliser leur projet derecherche.

L’ Institut Pasteur de Lillepropose des formations danstrois grands domaines pour

lesquels son expertise est unanime-ment reconnue : techniques scientifi-ques et sécurité, nutrition et conduitesaddictives.

Les enseignements scientifiques et desécurité balaient un large champ decompétences nécessaires aux per-sonnels techniques et scientifiques :virologie, parasitologie, protéomique,bioinformatique, génomique, géno-typage, imagerie, biologie cellulaire,mutagénèse, génétoxicité, statistiques,manipulation animale, réglemen-tation, sécurité biologique et SST.

Le service de nutrition propose desformations adaptées aux différentsprofessionnels amenés à aborder laquestion de l’alimentation aveccertains publics : personnels de santé(médecins, infirmières, diététiciennes),personnels du secteur médico-social,personnel de restauration ou encorede l’industrie agroalimentaire sansoublier les deux rendez-vous devenus

incontournables : les Entretiens denutrition en juin plus particulièrementdestinés aux médecins et diététicienset les Ateliers de nutrition endécembre pour les professionnels dusecteur social.

Enfin les médecins addictologues duCentre de prévention et d’éducationpour la santé organisent des forma-tions spécifiques pour les profes-sionnels travaillant avec les consom-mateurs de tabac et/ou de cannabis.L’Institut Pasteur de Lille est égalementpartenaire pédagogique de la licenceprofessionnelle management desorganisations, spécialité Sécurité etQualité en Alimentation (SQAl) de l’IUTA de Lille.

Le service enseignement a commencéà déployer en 2013 une plateforme e-learning avec des modules d’auto-formation. n

Une nouvelleformation :manipulationsous PSM3

Dès la publication de l’arrêté du 4 août2014, relatif à l’autorisation demanipulation dérogatoire de l’agentbiologique de groupe 4 Ebola à des finsde réalisation d’examens biologiquespour les patients, les servicesenseignement et le laboratoire de hautesécurité se sont mis en ordre de marchepour proposer une formation à la foisthéorique et pratique sur une journée etdemie. Une première session deformation a été réalisée les 18 et 19décembre 2014. Cette nouvelle formationest désormais intégrée au catalogue.

Eclairage


ww Les effectifs

ww Le budget

ww Les dons et legs

ww Et aussi…

V - EN QUELQUES CHIFFRES


En quelques chiffres

L’Institut Pasteur de Lille,en quelques chiffres…

961 CoLLABoRATEURS SUR LE CAMPUS DONT :

330 SALARIÉS INSTITUT PASTEUR DE LILLE

ET 564 SALARIÉS D’AUTRES ÉTABLISSEMENTS DE RECHERCHE

(INSERM, CNRS, UNIVERSITÉS)

ET 67 STAGIAIRES DE PLUS DE 2 MOIS

DONT 229 FEMMES

DONT 101 HOMMES

23 NATIONALITÉS SUR LE CAMPUS

Les effectifs



Le budget

14,7 M€Recherche

10,7 M€Formation et santé publique

En 2014, l’Institut Pasteur de Lille a consacré 14,7 millions d’euros à la recherche, incluant les salaires, le fonctionnement et les infrastructures, et 10,7 millions d’euros aux activités de formation et de santé publique.

Ses ressources proviennent :

- d’une dotation de l’Etat(en tant que fondation de recherche privée reconnue d’utilité publique),

- de contrats de recherche obtenus auprès des instances nationales (ANR) et internationales (CEE),

- des dons et legs, - du mécénat, - et des redevances liées aux

découvertes de médicaments nouveaux et de vaccins.

Les dons et legsL’Institut Pasteur de Lille s’est engagé fin 2012 à augmenter la part de son financement issue des ressourcesprivées. Elles constituent entre 9 et 10% de son budget.

Entre 2012 et 2014, les montants issusdes dons des particuliers et desentreprises ont été multipliés par 4,5.

En 2013, les frais d’appel à la générositédu public étaient de 30%. En 2014, ceratio a été dégradé momentanément àcause de la forte diminution des legs etlibéralités, ressources aléatoires parnature.

L’Institut Pasteur de Lille affecte latotalité des dons issus de la générositédes particuliers aux moyens mis àdisposition de la recherche menée surson campus.

50 000 m2 DE LABORATOIRES

10 PLATEFORMES TECHNOLOGIQUES

368 PUBLICATIONS SCIENTIFIQUES EN 2014

PLUS DE 40 000 VACCINATIONS RÉALISÉES

15 000 BILANS DE SANTÉ



Et aussi…

Rapport d’activité 2013-2014Conception et réalisation : service communication - Institut Pasteur de LilleCrédits photos : ©Photothèque Institut Pasteur de Lille - ©Cybrain (Fotolia.com) p.1 - ©Benjaminet(Fotolia.com) p.12 - ©topor (Fotolia.com) p.38 - ©KostaKostov (Fotolia.com) p.59 - ©picultura (Fotolia.com)p.60 - ©Piktoworld (Fotolia.com) p.60 ©matthias21 (Fotolia.com) p.60 - ©Sharpnose (Fotolia.com) p.60 et 62©Piktoworld (Fotolia.com) p.62

Les équipes du centre de recherche transdisciplinaire sur la longévité de l’Institut Pasteurde Lille, en 2015

6 unités mixtes de recherche :U1167 Inserm - Université de Lille - Institut Pasteur de LillePr Philippe Amouyel

U1177 Inserm - Université de Lille - Institut Pasteur de LillePr Benoît Deprez

U1011 Inserm - Université de Lille - Institut Pasteur de LillePr Baert Staels

UMR 8199 CNRS - Université de Lille - Institut Pasteur de LillePr Philippe Froguel

U1019 UMR 8204 Inserm - CNRS - Université de Lille - Institut Pasteur de LillePr Camille Locht

UMR 8161 CNRS - Université de Lille - Institut Pasteur de LillePr Yvan de Launoit

Laboratoires et équipements d’excellence :3 LabEx : DISTALZ - EGID - ParaFrap 2 EquipEx : LIGAN - ImaginEx BioMed

2 unités de recherche appliquée : Service Toxicologie génétique : Fabrice NesslanyUnité Sécurité microbiologique : Michèle Vialette

2 services de prévention en santéService de Nutrition : Dr Jean-Michel LecerfCentre de prévention et d’éducation pour la santé : Dr Dominique Bonte

Rapport annuel d’activité 2013-2014

www.pasteur-lille.fr

Institut Pasteur de Lille

1, rue du Professeur CalmetteBP 245

59019 LILLE Cedex

Tél. +33 (3) 20 87 78 00

Institut Pasteur de Lille - Rapport annuel activite DEF...partie des quatre fondations privées...

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