Auteur : Aida – Rédacteur : TamTiré du cours du Pr. A.Baillet Site de diffusion : http://www.instrupharma.com

ImpuretésImpuretésI.I. GénéralitésGénéralités

1.1. DéfinitionDéfinitionImpureté=tout composant autre que l’entité chimiquement définie comme étant la substance active.

II.II. Classification des impuretés Classification des impuretés 1.1. Classification générale des impuretésClassification générale des impuretés

Impuretés générales Impuretés spécifiques : liées à la nature du principe actif

Impuretés organiques : matières premières de synthèse, produits secondaires de synthèse, intermédiaires de synthèse, produits de dégradation , réactifs

(L'apparition d'impuretés dépend aussi du procédé de synth. (hémisynthèse,biosynthèse))Impuretés inorganiques 

catalyseurs, métaux lourds, sels inorganiques Solvants résiduels

Si on change schéma de synthèse, on peut avoir même PA mais impuretés différentes!

En R&D rech des impuretés potentielles (ex:app° lors de synthèse ou conservation)Puis en routine rech impuretés réellement trouvées (ds lots en développement, et lots industriels)

III.III. Recherche des impuretés (sauf solvants, cf fin du cours)Recherche des impuretés (sauf solvants, cf fin du cours)Pourquoi rechercher les impuretés dans les matières premières ?

Pour des raisons de toxicité Pour des raisons de stabilité chimique (ex:catalyse de processus de dégrad°, interact°)Pour des raisons de stabilité physique (transformat° polymorphiquespb d’efficacité)

1.1. Recherche d'impuretés minéralesRecherche d'impuretés minéralesCalculs sur la base ds PDE (mg/kg/j)(pr 14 éléments). Donnent doses max tolérées(en ppm) 2 options sont possibles, la plus simple étant la 1ère.

Option 1 : calcul sur la base d’une prise orale de PA<10g/j Option 2 : calcul sur la base de la prise journalière réelle

MéthodologieMéthodologie  Méthode générale de la Pharmacopée (2.4) 

Métaux lourds (essais limites, tjrs expression en Pb2+)Ions minéraux (essais limites ...)

Méthodes spécifiquesAbsorption atomique, Fluorescence x ,chromato etc... Méthodes à valider. En période de développement, on utilise les méthodes spécifiques. En routine, on utilise les méthodes écrites par la Pharmacopée.

2.2. Recherche des impuretés organiques Recherche des impuretés organiques a)a) MéthodologieMéthodologie

Méthodes séparatives (méth relatives car compariason ac témoin)chromato liq, gaz, planaire...

b)b) ValidationValidation

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Validation d'une méthode : vérifier que l’ensemble des critères sont corrects pour montrer l’adéquation de la méthode avec l’objectif fixé.Qualifier : se dit d'un appareillage. C'est mettre en œuvre des tests pour vérifier que l’appareil est fonctionnel, c'est une qualification opérationnelle.Test de performance (suitability test) : test fait juste avant chaque analyse pour vérifier que tout est bien (alors que la validation est faite une fois pour toute)

Comment valider les méthodes ?Impuretés disponibles commercialement :

Etude de la spécificité par surcharge des échantillons Essai limite : comparaison par méth séparative par rapp à témoinDosage : gamme d’étalonnage pour chaque impureté

Impuretés non disponibles commercialement : Recherche : étude de la spécificité par dégradation forcée. Essai limite : fait par rapport à une solution de API à concentration limite.Dosage : par rapp à solution ou gamme API. Dosage des subst apparentées. Approximation facteur de correction (0,7 < facteur de correction <1,3)

IV.IV. Critères d’acceptationCritères d’acceptation  (normes) (normes) 1.1. Définition des seuilsDéfinition des seuils  

Seuil de déclaration (ou de report) : limite (en % masse/masse) au-delà de laquelle une impureté doit être déclarée (dans le bulletin d’analyse). Le seuil de déclaration doit être > à la limite de détection.

Seuil d’identification : limite (en % masse/masse) au-delà de laquelle une impureté doit être identifiée sur le plan structural.

Seuil de quantification : limite (en % masse/masse) au-delà de laquelle une impureté doit être qualifiée.

La qualification est le processus d’acquisition et d’évaluation des données établissant l’innocuité biologique d’une impureté spécifique ou d’un profil d’impuretés donné, aux teneurs spécifiées. (ex:on peut avoir une mol tox mais à des quantités non toxiques)

2.2. Les différents types d’impuretésLes différents types d’impuretés  selon les normesselon les normesImpureté identifiée : impureté dont la caractérisation structurale a été réalisée. Impureté non identifiée : définies par une propriété analytique qualitative (ex : tps de rétention relatif)Impureté spécifiée : impureté individuellement citée et limitée par un critère d’acceptation spécifique dans une monographie.(dc:impureté spé peut ê identifiée ou non)Impureté non spécifiée : impureté limitée par un critère d’acceptation global.

3.3. Limites des normesLimites des normes Les normes d’acceptation doivent inclure des limites pour :

le seuil de déclaration (limite d'exclusion) chaque impureté identifiée spécifiée chaque impureté non spécifiée total des impuretés

Remarques : profil d’impuretés=description ds impuretés id et non id présentes dans le PF

Prodt de dégradat° spécifié : listé individuellmt et limité par norme d’acceptat° spé.Produit de dégradat° non spécifié : non listé et limité par norme d’acceptation générale.quand deux normes sont données, il faut toujours prendre la norme la plus stricte.

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V.V. Recherche des solvants résiduelsRecherche des solvants résiduels

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