Immunité dans les maladies

infectieuses

DFGSM2 Rangueil

2012-2013

Dr Alice Aarnink

Rappel sur ce qu’est une infection

2

Une infection est une invasion d’un organisme vivant

par des micro-organismes pathogènes.

4 grandes catégories de pathogènes :

Bactéries ParasitesVirus Champignons

Premières barrières anti-infectieuses

3

Peau Voie

digestive

Voie

urinaire

Voie

génitale

Voie

respiratoire

Yeux

Barrières

mécaniquesCellules épithéliales avec jonctions serrées

Mucus Flux

urinaire

Mucus Mucus, cils,

toux

Larmes

Barrières

chimiques

Lysozyme

RNAse

Psoriasine

Sueur

(Dermcidine)

Sébum

Salive

Défensine

Suc

gastrique

(HCL,

pepsine)

pH acide

(Urine)

Défensine

pH acide

(muqueuse

vaginale)

Lactoferrin

e

Défensines

Lysozyme

Défensine

Collectines

Larme

(lysozyme)

Micro-

biologiques

(Flore

commensale)

cutanée intestinale vaginale

respiratoire

supérieur (rhinopharynx)

Autres moyens de défenses anti–infectieuse

4

• la fièvre

• L’inflammation

• les différentes immunités

• Système immunitaire inné

• Système immunitaire adaptatif (cellulaire et humoral)

Les différentes immunités

Cellules

(Mφ, PN, NK,..)

Molécules

(Défensines, IFNs,

complément, ….)

Immunité adaptative

(acquise)

Immunité cellulaire( Lymphocytes T,

Cytokines,

perforine,….)

Immunité humorale (Lymphocytes B,

Anticorps)

Immunité innée

(naturelle)

5

L’immunité anti-bactérienne

L’immunité anti-bactérienne

7

Les mécanismes de défenses appropriés contre une infection

bactérienne dépendent:

- Capacité d’invasion : bactérie intra ou extra cellulaires.

- de la structure de la bactérie :

• Structure de la paroi : Gram+ ou Gram-, mycobactéries

• Présence ou non d’une capsule

(perturbe les fonctions des phagocytes et du complément).

- de la nature des facteurs de virulences de la bactérie:

Production de toxines et/ou d’enzymes.

Initiation du processus : le recrutement de cellules

(par des bactéries proches d’un vaisseaux sanguin)

Attachement Adhésion DiapédèseRoulement

8

Intégrines(VCAM ICAM, ELAM)

Sélectines

Endothélium vasculaire

CD ou macrophage

Vaisseau

sanguin

PN

Monocytes

Macrophages

Les récepteurs des cellules phagocytaires

9

Substances chimiotactiques

dérivés protéiques bactériens (N formylés)

Leucotriènes

Anaphylatoxines C3a C5a (du complément)

TLRs (Toll), CLR (C-lectin type receptor), ..

Mannanes (polymannanes)

et bien d’autres

La fraction C3 du complément

Le fragment Fc des Ig

FlagellineLPSParois

TLR1 CD

14

TLR6

TLR4

TLR5

TLR2

Bactéries

Cytokines

inflammatoires

Exemples des TLR

Chimiotactisme = déplacement actif à contre courant du gradient de substance attractive

Concentrations deproduits attractants

Un macrophage (dans un tissus) et une bactérie

11

Opsonisation = adhésion

grâce à des récepteurs de

membrane

Si la bactérie est recouverte d’anticorps ou de C3b,

l’opsonisation est beaucoup plus forte, l’immunité

adaptative aide ainsi l’immunité innée.

La bactérie est attachée aux

pseudopodes

La bactérie est ingérée dans

une vésicule

intracytoplasmique appelée

« phagosome ».

Le phagosome va fusionner

avec le lysosome

Les enzymes lysosomales

digèrent la bactérie

Les produits digérés sont

évacués à l’extérieur de la

cellule

Les autres effecteurs

Le complément (en association avec les Ac):

peut lyser les bactéries Gram-.

Les NK produisent de l’IFN-γ lorsqu’elles sont activés

(par des PAMPs, IL-12, TNF-α) et activent ensuite les macrophages.

Immunité spécifique humorale et cellulaire (si nécessaire)

Bactéries intracellulaires:

Réponse T cytotoxique (TH1) qui lyse les cellules infectées.

Bactéries extracellulaires:

Réponse anticorps qui empêche l’adhérence,

bloque la prolifération des bactéries, active le complément, facilite

la phagocytose (Ac anti-capsule), neutralise les toxines et enzymes.

1) - Présence de capsules (Streptococcus pneumoniae) ou de sucres

(Neisseria gonorrhoeae) qui empêchent la fixation de bactéries aux phagocytes.

2) - Secrétions d’enzymes qui inhibent la fusion des lysosomes avec la vacuole de

phagocytose (Mycobacterium tuberculosis)

ou qui lysent la vacuole de phagocytose (Listera monocytogenes).

3) – Couverture externe extrêmement résistante (Mycobaterium leprae)

(glycolipide phénolique).

4) - Production de molécules qui modifient le comportement de la cellule

infectée (ex: lipoarabinomannane des Mycobactéries qui empêche les

phagocytes de répondre à l’IFN-γ).

Mécanismes de résistance à la phagocytose

Par leur activité fortement bactéricide, les phagocytes

constituent la défense principale de l’immunité anti-

bactérienne.

Certaines bactéries échappent aux macrophages. Leur

élimination nécessite l’intervention de la réponse

immunitaire adaptative (principalement humorale).

Conclusion

L’immunité anti-virale

L’immunité adaptative anti-virale

17

Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires car ils

utilisent la machinerie de leur hôte pour synthétiser des protéines

et se répliquer.

Ce sont donc les cellules NK et les CTL (CD8+) qui ont un rôle

majeur dans l’élimination des cellules infectées par des virus.

Cytotoxicité T dépendante

HLAclasse I TCR

peptide

Perforine

Adhésion co-signaux

Fas L Fas

T CD8T CD8

Cible

Granzyme

Apoptose

Cytotoxicité cellulaire NK (pas de TCR)

Cellule cibleInfectée ?stressée

NK

Cellule cancéreuse n’exprimant pasHLA de classe I (échappe aux T

CD8)

NK

Cellule cible revêtue d’anticorps

(ADCC)

Mort deLa cellule

NK

Le CD8 et le NK tuent(avec les mêmes outils)

CD8

Cible

NK

Perforine & granzymeFas FsL

La réponse humorale peut neutraliser le pouvoir infectieux

des virus libres :

- Empêche la fixation aux cellules cibles

- Bloque l’entrée dans la cellule cible

- Bloque le "déshabillage" du virus

des cellules infectées par un virus:

- Lyse des cellules infectées (avec le complément)

- Aide à la phagocytose (opsonisation)

- Cytotoxicité cellulaires dépendante des Ac par les NK (ADCC)

Les autres systèmes de défenses mis en jeux ...

TLR9

TLR7

TLR8

TLR3

ADN CpGNon

methylé

ARNDouble brinARN

Simple brin

Interferon

Etc…

Virus

Cytokines

inflammatoires

Les TLRs mis en jeu dans les infections virales

Les IFN- α/β sont potentiellement

produits par toutes les cellules de

l’organisme lorsqu’elles sont

infectées par un virus.

Les IFN- α/β induisent un état de

"résistance” des cellules aux

infections virales.

Les interférons de type 1 (IFN-α/β)

sont les éléments « clefs » d’une

réponse anti-virale.

Les Interférons

- Inhibition de l’expression des molécules de CMH de classe I.

- Mutation (dérive antigénique):

HIV, Grippe, fièvre aphteuse

-Production de molécules "leurre"

(homologue IL-10, IL-6; IFN-γ Receptor; TNF-α Receptor, ... ).

Stratégies d’évasion des virus

Inhibition de l’expression des molécules de CMH I

Hansen et Bouvier (2009).

L’immunité anti-parasitaire

En général ....

• Protozoaires intracellulaires : Th1

• Protozoaires extracellulaires : Acs

• Trématodes (Schistosomes, ...)

Nématodes (Ascaris, Oxyures, ...) Th2

Cestodes (Ténias, ...) (hyperéosinophilie, IgE)

Exemple de la réponse immunitaire anti palustre

Diffère selon le stade parasitaire

Éosinophiles attaquant une larve schistosome

Implication des éosinophiles et des IgE

Mécanismes d’échappement à la réponse immune

Variation antigénique,

Polymorphisme

Utilisation des protéines de

l’Hôte (ABO, HLA)

Inhibition du

phaglysosome

Immunosuppression

Immunomodulation

Plasmodium

Schistosoma

Leishmania

Toxoplasma

Plasmodium

S. mansoni

L’immunité anti-fongique

Intervention immunité innée

le zymozan

épitheliales,endotheliales,PNmacrophages cellules dendritiques

les glycanes

les polymannanes

les chitines

voie alterne du complément

Constituants paroi : Activation de(s) :

C. albicans

Dectin-1

Dectin-2

MR

DC-sign

IL12

Th1

IFN-γ

Phagocytes

IL22

Th17 PNN

IL17A

Cell. epithéliale

Peptides anti microbiens

Augmentation activité anti fongique

Augmentation activité anti fongique

TGF-β, IL-1β, IL6, IL23

Cell. dendritique

Immunité adaptative et implication des Th17

La contribution des immunités innée et adaptative dans la

défense contre les agents infectieux

Germes extra

cellulaires

Germes intra

cellulaires

parasites champignons

Barrières physico

chimiques+++ ++ ++ ++

(Flore

commensale)

complément ++ + +

Molécules

bactéricides ou

bactériostatiques

++ (interférons) + +

PN macrophages +++ + +

anticorps +++ + (phase extra

cellulaire)

++ (IgE) +

Lymphocytes T +++(Th1 et CD8)

+Pneumocytis

cryptococcus

+ (Th17)

Lymphocytes NK +++

Le risque infectieux suivant le type de déficit de l’immunité

38

Ac

Pathogènes

extracellulaires

Germes

pyogènes

Immunité cellulaire

Pathogènes

intracellulaires

Virus

Bactéries

intracellulaires

Innée Adaptative

Infections