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Hypothèses immuno-inflammatoires dans
les troubles du spectre autistique
MarionLeboyer
PôledePsychiatrieetd’AddictologiedesHUHenriMondorUniversitéParis-Est-Créteil
Laboratoire«PsychiatrieTranslationelle»,InsermU955FondationFondaMental
France
Hypothèses immuno-inflammatoire dans les troubles du spectre autistique (TSA) ?
• Contexteévoquantlapisted’anomaliesimmunologiques• Facteursderisqueimmunschezlesmèresdepersonnesavec
TSA• AnomaliesimmunologiqueschezlespersonnesavecTSA
– Inflammation– Microbiote– Auto-anticorps– Terrainimmuno-génétique
• Pistesthérapeutiques
Macrocéphalie
Troublesdu
sommeilAnxiété
Hyperactivité
Troublesdu
langage
Epilepsie
RetardIntellectuel
AnomaliesImmunologiques
SymptômesGastrointestinaux
AnomaliesMétaboliques
ComportementRepetitifs
Stereotypés
DifficultésSociales/
Communication
Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte…
Hétérogénéité et comorbidités…
Hsiaoetal,2013
Le taux enregistré de personnes avec TSA est en augmentation
1in100intheUK(UKcensus,asof2010)
1in68intheUnitedStates(CDC,asof2010)
1in66inChina(FudanUniversity,2013)
1in38inSouthKorea(YaleChildStudyCenter,2011)
Trouble du Spectre autistique (TSA): Éléments de contexte..
interaction entre terrain génétique et facteurs de risque environnementaux
Environmentalriskfactors:• valproicacid• thalidomide• prematurebirth• obstetricproblems• maternalinfecEon
Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte…
Facteurs de risque Environmentaux: Age Maternel/paternelValproate Infection virale maternelleMaladie maternelle auto-immunePolluants métaux lourds (fer,manganèse,mercure)PesEcides
Immuno-génétique:
METHLA(HLA-A2,HLA-DRB1)ComplémentC4BIL1 gene
systèmeNeuro-immun
Système immun PeriphériqueSystème immun Enterique
Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte…
• Trauma>sme/stresstrèsprécoce/facteursenvironnemental…– Dont l’impact dépend de l’âge de l’impact et du terraingénéEqueetdesfacteursderisqueenvironnementaux
– EtquientraineundéveloppementcérébraliniEalanormal
• Est suivi par une régressionprogressive /perte de foncEondanscertaines régions cérébrales qui sont vulnérables aux stresseursenvironnementaux, modélisée selon la noEon de modèles àplusieursstresseurssuccessifs»
• Entrainant des paXerns développementaux parEculiers ou des
trajectoiresdéveloppementalesanormalesàdesâgesdonnés
Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte
Au dela du trouble neurodevelopmental... La notion de “trouble neurodevelopmental progressif”
Un âge de début v a r i a b l e e t d e s t r a j e c t o i r e s différentes dans les fratries de patients avec TSA
ElsabbaghetJohnson,TrendsinCognSci,2010
Trouble du Spectre autistique (TSA): éléments de contexte…
Autisme regressif…
• Regressionobservéedans15-30%descas• PertedesacquisiEons(languageetcomportementsocial)entre15et30mois• DiminuEondel’épaisseurcorEcaledanslesrégionscérébralesimpliquéesdanslesInteracEonssociales(Courchesneetal,2010,Laidietal,2015)
UrsMeyerProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry(2013)
Trouble du Spectre autistique (TSA): “trouble neurodevelopmental progressif” un modèle avec plusieurs facteurs déclencheurs successifs, associé à des anomalies immuno-inflammatoires.
Prenatalstressors
Hypothèses immuno-inflammatoire dans les troubles du spectre autistique (TSA) ?
• Contexteévoquantlapisted’anomaliesimmunologiques• Facteursderisqueimmunschezlesmèresdepersonnesavec
TSA• AnomaliesimmunologiqueschezlespersonnesavecTSA
– Inflammation– Microbiote– Auto-anticorps– Terrainimmuno-génétique
• Pistesthérapeutiques
Des facteurs de risque maternels entrainent une activation immunitaire maternelle (MIA)
MIA déclenché par des facteurs de risque maternels (en rouge) entrainent des changements dudéveloppement cérébral,dumicrobiote,des systèmes immunitairesetendocriniens quipeuvent induiredesanomaliescogniEvesetcomportementaleschezlefoetus.
Trouble du Spectre autistique (TSA): des facteurs de risque responsables d’une activation immunitaire maternelle
Qu’est ce que l’auto-immunité ?
L ’ Au to - immun i t é e s t unecondiEon au cours de laquelle lesystème immunitaire reconnaîtpar erreur « le soi » commeétranger et aXaque ses propresEssus
Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse Auto- immunité pendant la grossesse
LesanEcorpsmaternels,speciallementlesIgG,peuventtraverserlabarrièreplacentaireetoffrirune immunitépassive (transitoire) au foetuspendant la grossesse, reposant sur lesexposiEons maternelles aux facteurs environnementaux, jusqu’à ce que l’enfant ait unsystèmeimmunitairematureluipermeXantdeconstruiredesréponsesimmunitaires.
Mais…lesauto-anEcorpspathogènes(quireconnaissentlesoi/protéinesfoetales)peuventaussiaXeindrelefoetusetenparEculierlesEssuscérébraux.
(BraunschweigandVanderWater,ArchNeurol,2012)
Trouble du Spectre autistique (TSA): Auto- immunité pendant la grossesse
Auto-anEcorps anE protéinescérébrales fœtales retrouvéeschez 11% des mères ayant unenfant avec TSAen l’absencedetoutemaladieauto-immune.7 protéines du cerveau end é v e l o p p e m e n t s o n tp a rE cu l i è r emen t c i b l é e s ,impliquéesdans:• Neurogénèse• MorphologiedendriEque• Stresscellulaireet
metabolisme• RégulaEonTranscripEon
Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse auto-immunité maternelle
EtudesFamiliales• AugmentaEondelaprévalencedesmaladiesauto-immunesdanslesfamillesde
paEentsavecTSA,enparEculierchezlesmères:Polyarthriterhumatoide,Lupus,DiabèteType1,hypothyroidie(Comi et al, 1999; Sweeten et al, 2003).
• AugmentaEon parEculèrement élevée de maladies auto-immunes dans les
famillesavecunenfantayantunau>smeregressif :70%versus55% (p:0.009)(Melloy et al, 2006)
Etudesderegistres• Registre Danois: comparaison de 3325 enfants avec TSA versus populaEon
générale:AugmentaEondurisqued’avoirunenfantTSAchezlesmèresayantunATCDdepolyarthriterhumatoideoumaladiecoeliaque(Atladottir et al, 2009)
• 3 registres Suédois : augmentaEon du risque de TSA chez les mères ayant undiabètedetype1ouunemyasthénieetrisqueplusélevéde50%chezlesparentsayantn’importequellemaladieauto-immune(Keil et al , 2010)
maladies auto-immmunes dans les familles
Trouble du Spectre autistique (TSA):facteurs de risque maternels ASD
infections maternelles (épidémiologie)
1964 Pandemie rubéoleAugmentation de l’incidence d’ASD de 0.05% à 8-13% (Chess et al, 1971)
1980-2005 Registre des naissances suédoisAugmentation de 3 x d’enfants avec TSA nés de mères
hospitalisées pour une infection virale/fièvre 1st trimestre (Atladottir et al, 2010)
Etudes de cas d’infections m a t e r n e l l e s p o u r infections: grippe, toxo, CMV, varicelle, HIV, etc… (Patterson et al, 2011)
Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse
Maternal immune activation (MIA) : poly(I:C) 20 mg/kg i.p. E12.5
Anomalies du comportement• Anomalie des interactions sociales
• Communication diminuée• Comportements Répetitifs• Anxiété
Anomalies Digestives• Augmentation de la perméabilité de la
barrière intestinale
• Alterations du Microbiote
Anomalies Neuropathologiques• Déficits cellules de Purkinje
• Retard à la migration des cellules granulaires
• Diminution du nombre des interneurones
• Modification des neurones 5HT et DA
• Ventricles élargis
Trouble du Spectre autistique (TSA): facteurs de risque pendant la grossesse
Etudes pré-cliniques : infections maternelles virale et bacterienne mimées par injection de (poly I:C et LPS) au cours de la grossesse entraine la survenue d’anomalies de type TSA chez les descendants
Hsiaoetal,2013
Hypothèses immuno-inflammatoire dans les troubles du spectre autistique (TSA) ?
• Contexteévoquantlapisted’anomaliesimmunologiques• Facteursderisqueimmunschezlesmèresdepersonnesavec
TSA• AnomaliesimmunologiqueschezlespersonnesavecTSA
– Inflammation– Microbiote– Auto-anticorps– Terrainimmuno-génétique
• Pistesthérapeutiques
Trouble du Spectre autistique (TSA) et facteurs de risque environnementaux: une voie finale commune, la voie de l’inflammation?
?
Facteurs de risque Environmentaux: Age Maternel/paternelValproate Infection virale maternelleMaladie maternelle auto-immunePolluants métaux lourds (fer,manganèse,mercure)PesEcides
Immuno-génétique:
METHLA(HLA-A2,HLA-DRB1)ComplémentC4BIL1 gene
systèmeNeuro-immun
Système immun PeriphériqueSystème immun Enterique
Trouble du Spectre autistique (TSA): Anomalies immunologiques chez les personnes avec TSA
Les patients avec TSA présentent différents types d’anomalies immunologiques
Trouble du Spectre autistique (TSA): Anomalies immunologiques chez les personnes avec TSA
Les défenses immunitaires
Immunité Innée Immunité Adaptative
AnEcorps
TempsaprèsinfecEon
Barrièresépithéliales
LymphocyteTeffecteur
§ Hyperactivation des monocytes et des cellules NK (Enstrom et al, 2010; Ashwood et al, 2011)
§ Production élevée par les PBMC de patients TSA, de cytokines proinflammatoires (IL1B, IL6, TNFα) au niveau basal (Malik et al, 2011) et après stimulation par du LPS (Jyonouchi et al, 2001). § Expression élevée de cytokines (d’IL6, TNFα, IFN-γ) et chimiokines (MCP-1, IL8) (Chez and Guido Estrada, 2010; Chez et al, 2007; Garbett et al, 2008; Li et al, 2009; Vargas et al, 2005). § Diminution des Treg (Okada et al, 2007; Ashwood et al, 2008; Mostafa et al, 2010) et des cytokines anti-inflammatoires (TGFβ, IL10) (Enstrom et al, 2010; Ashwood et al, 2011) § Altérations qualitatives des immunoglobulines (Jyonouchi et al, 2001; Silva et al, 2004)
Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA
Immunité innée et adaptative en périphérie
specifiquement élevés dans les formes d’autisme regressif
Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA
L’étude des Cellules NK
§ Cellules effectrices de l’immunité innée dirigée contre virus, parasites, bactéries intracellulaires
§ Régulateur de l’immunité adaptative = secrétion de cytokines § Altération de l’activité NK est souvent associée avec des maladies
autoimmunes
§ Données préliminaires montrant une diminution de l’activité cytotoxique NK dans les troubles du spectre autistique (très activeés mais dysfonctionnelles)
(Warren Foster, and Margaretten 1987
Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA
Immunité et stress oxydatif au niveau central
• AugmentaEondescytokinespro-inflammatoiresdanslecerveauetleLCRde,IL1-b,IL-6,IL-8,TNFa,IFNγ,CCL2(Vargasetal,2005;Lietal,2009;Weietal,2011)• AcEvaEondelamicroglie(Morganetal,2010;Tetreaultetal,2012)• Transcriptomique : Up-régulaEon des gènes impliqués dans l’immuno-généEqueidenEfiéedansdescerveauxpostmortem(Voineaguetal,2011)
Produc>ondestressoxyda>f(NO..)entrainantunepertedel’intégritédesmembranesetunemortcellulaire)
• Tauxélevésde3-nitrotyrosine(3-NT)danslecervelet(Sadjel-Sulkowskaetal,2008)
• AugmentaEond’unfacteurdeuxdel’oxydaEonduDNAdanslecervelet,etlecortexfrontal,pariétaletoccipital(Chauhanetal,2013)
Auto-Anticorps
30 -70% des patients avec TSA ont des auto-Anticorps circulants : • Anti-Myelin basic protein (MBP) (Connolly et al, 2005; Singh et al 1998)
• Anti-BDNF (Connolly et al, 2005)
• Anti-Serotonin receptor (Singh et al, 1997)
• Anti-Endothelial cells (EC) (Connolly et al, 2005)
• Anti-Neuro-axon filament protein (NAFP) and Glial fibrillary acidic protein (GFAP) (Singh et al, 1997)
• Anti-gangliosides M1 (Mostafa et al, 2012; Moeller et al, 2013)
• Anti-phospoholipides (Careaga, 2013),
• Antinuclear (Mostafa et al, 2009)
• Antibrain tissue: basal ganglia, frontal lobe, cingulate gyrus, cerebellum (Singer et al, 2006)
Corrélations avec autisme regressif (Brunschweig et al, 2008)
Trouble du Spectre autistique (TSA): : Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA
Trouble du Spectre autistique (TSA): : Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA
• Symptômes Gastro-intestinaux comorbides dans 30 à 70% des cas
(Horvath et al, 2002; Ibrahim et al, 2009; Mouridsen et al, 2013, Chaidez et al,2013)
• souvent accompagnés de : o Etat inflammatoire chronique o Modifications histologiques: hyperplasie nodulaire lymphoïde iléo-colique (90% vs 30%) o Enterocolite o Infiltration des muqueuses par cellules immunitaires le long du tractus GI – Hyper-perméabilité de la muqueuse intestinale (test au
mannitol) chez 43%TSA vs 0% témoins (d’Eufenia et al, 1996)
Wakefieldetal,2002
Troubles gastro-intestinaux
(Valicenti-Mc Dermontt et al, 2006)
Trouble du Spectre autistique (TSA): : Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA
MicrobioteintesEnal
Duodenum:104to105bacteries/g
Ileum:105to108bacteries/g
Colon:1010to1011bacteries/g
Estomac:102to103bacteries/g
§ 100trillionmicrobesviventdansnotreintes>n§ 99.5%denotrematérielgéné>queestmicrobien(21,000gèneshumainsvs4.4milliongènesmicrobiens).
• AdministraEonintensived’AnEbioEquesauxenfantsASDdurantlespremières années de la vie (Niehus et al, 2006) pourrait être àl’origined’undéséquilibreentrelaflorecommensaleetpathogène(Willingsetal,2011)
• PrésencedeniveauxélevésdebactériesanaerobieGramnégaEvesdans la flore microbienne fécale d’enfants aXeints de formessévèresd’auEsme(Finegoldetal,2010)
• PaEentsayantunefloreintesEnalemoinsricheetmoinsdiversifiée(Kangetal,2013)
• PaEents ASD avec des t roub les G I présentent desdysfoncEonnements au niveau de la réponse immunitaire innée(Jyonouchietal,2011):
cytokinesproetanEinflammatoiresparPBMCchemokinesparmonocytes
Hypothèse:changementdumicrobiotedanslesTSA,combinésàuneaugmenta>ondelabarrièreintes>nale,entrainentuneaugmen]ondelaproduc>ondeproduitsmicrobiensneuro-toxiquesquia_eignent
lecerveau.
Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA
Synaptogenesis
Theclock
Immuno-geneEc
CMH region
SNPintheCMHregion(Chromosome6)seemstobehighlyassociatedtoSchizophrenia
(SchizophreniaWorkingGroupofthePsychiatricGenomicsConsorEum,Nature,2014)
Mul>-stageschizophreniagenome-wideassocia>onstudyofupto36,989casesand113,075controls
MHC diversity in psychiatric disorders
Ncases=33322Ncontrols=27888PathwayanalysisofGWAssupportaroleforMHC(MajorHistocompa>bilitycomplex)forall5disorders
Meta-analysisofGWASinfivedisorders:BD,MDD,SZ,ADHD,Au>sm
(Cross-DisorderGroupofthePsychiatricGenomicsConsorEumetal.Lancet,2013)
-Systèmelepluspolymorphedugénomehumain-SonpolymorphismeenreflètelafoncEon
-Défensedusoicontrenonsoi-MulEplerôlesphysiologiquesnotammentneuro-développement
Enpathologiehumaine,mul>plesassocia>onsavec:• Auto-immunité• Infec>ons• Pathologiesneurologiques………
Système HLA
Associa>onsavecTroublesduspectreau>s>queHLAclassI:HLA-A2HLAclassII:HLA-DRB1HLAclassIII:allèleC4BNul
(Torresetal,2006;Ferranteetal,2003;Warrenetal,1996;Torresetal,2002;Odelletal,2005,MostafaandShehab,2010;Warrenetal,1992;Guerinietal,2009;Guerinietal,2015)
SystèmeHLA:Analysebaséesurleshaplotypes
Haplotypecomplet:A-B-Cw-DRB1-DQB1HaplotypesparEels:A-B-DRB1
A-B-CwDRB1-DQB1
ABDRB1
DQB1
C
57.1AH:HLA-A*0201B*5701DRB1*0701DQB1*03038.1AH:HLA-A*0101B*0801DRB1*0301DQB1*02017.1AH:HLA-A*0301B*0702DRB1*1501DQB1*0602
HaplotypesAncestraux
CohortePARIS(ParisAuEsmResearchInternaEonalSibpair)PaEents:483Témoins:352
GenotypageHLA-A,-B,-C,-DRB1,-DQB1Analysedeladistribu>ondesHaplotypesHLA
• HaplotypeHLA-DRB1*11-DQB1*03 -plusfréquentchez lespaEentsquetémoins(15%vs8%;Pc=
0.001) -HaplotypedesuscepEbilité:confirmeetétendsdesdonnées
péliminaires(Ferranteetal,2003;Mostafaetal,2013)
- Haplotype impliqué dans la Sclérose en plaque (auto-immunité)• HaplotypeHLA-DRB1*03-DQB1*02
-HaplotypedeprotecEon,plus fréquentchez les témoinsquepaEentsTSA(13%vs9%;Pc=0.002)-FaitparEedel’haplotypeancestral8.1AH (HLA-A*01,-B*08,-C*07,-DRB1*03-DQB1*02)-HaplotypedeprotecEonpour laSchizophrénie (Strangeetal,2012;Sekaretal,2016)
. (Bennabietal,enpréparaEon)
SystèmeHLAetTSA:analysehaplotypique
Hypothèses immuno-inflammatoire
dans les troubles du spectre autistique (TSA) ?
• Lecontexteévoquantlapisted’anomaliesimmunologiques• Lemodèleimmunmaternel• AnomaliesimmunologiqueschezlespersonnesavecTSA
• InflammaEon• Microbiote• Auto-anEcorps• Terrainimmuno-généEque
• PistesthérapeuEques
hoi
HYPOTHESE:IntervenEons thérapeuEquesdiminuant IL-17 (anEcorps anEIL-17,vitamineD,probioEques…)Chez la mère pourraient réduireles comportements auEsEqueschezl’enfant
Choietal,Science,feb2016
Modèle de MIA et efficacité du traitement par B. fragilis
Trouble du Spectre autistique (TSA): Anomalies immunologiques chez les personnes avec TSA
(Hsiaoetal,2013)
42
Remerciements
LaboratoireHLA,ParisHalStLouis&InsermU940RyadTamouza,MeriemBenabi,
CentreexpertAspergerPôledePsychiatrieUniversitéParis-Est-CréteilAlexandruGamanIsabelleScheidDavidMonnetInsermU955,CRETEILlabPsychiatrieTransla>onelleStéphaneJamainJosselinHouenouCharlesLaidiJenniferBoisgon`er
Ins>tutPasteur,ParisThomasBourgeron,RichardDelorme
Transcriptomicanalysisofau>s>cbrainrevealsconvergentmolecularpathologyVoineagu,Ietal.Nature474,380-384(2011)
AnalysePost-mortemdetranscriptomedecerveaux(IlluminaMicroarrays):• 19paEentsTSA• 17témoinsEtudede3régionsimpliquéesdansl’Au>smeØ Différenced’expressiongéniquechezlespaEentsTSAcomparésauxtémoinsØ Ceschangementsd’expressiongéniquessontplusprononcésauniveauduCortexcérébral
SuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrusSuperiortemporalgyrus
Cerevellet
Superiortemporalgyrus
Ø
Altéra>onsimmunitairesauniveaucentralchezlespa>entsTSA
chez les patients TSA
Transcriptomic analysis ofautistic brain reveals convergent molecular pathology Voineagu, I et al. Nature 474, 380-384 (2011)
Module Système nerveux central Module immuno-inflammatoire (présente proposition)
Cerebellum Cerebellum Cerebellum Cerebellum Cerebellum Cerebellum
Variants spécifiques du module
immuno-inflammatoire
Surexprimés
TSA
Variants spécifiques du module
SNC
Sous-exprimés
INTRODUCTION
Trouble du Spectre autistique (TSA): Altérations immunitaires au niveau périphérique chez les patients TSA
L’étude des Cellules NK chez 40 TSA haut niveau, adultes
A SD
C TL
0
1 0
2 0
3 0
4 0
%NK
LaproporEondescellulesNKestnormale
A SD
C TL
0
5
1 0
1 5
2 0
%HLA
-DR
***
P value 0.0004
LescellulesNKsonttrèsacEvées
A SD
C TL
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
%NKp4
6
P value < 0.0001
****
LescellulesNKsonttrèsdysfoncEonnellesquandellessontacEvées
Bennabietal,inpreparaEon
Poly(I:C) Saline
Poly(I:C)+B.fragilis
MIA causes long-term changes in the composition of gut bacteria that are restored by B. fragilis treatment
Hsiao et al., Cell (2013)