Anémies Hémolytiques Auto-Immunes

:exploration immuno-hématologique

J Babinet – INTS – CNRGS

XXVIIIème Congrès de la SFTSBordeaux 2017

Absence de conflit d’intérêt

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AHAI – Définition • Anémie :

– résultat d’examens d’hématologie• Taux d’Hémoglobine ↘, Volume Globulaire Moyen →↗, Réticulocytes ↗

• Hémolytique : – résultat d’examens de biochimie

• Bilirubine libre ↗, Haptoglobine ↘, Lactates DesHydrogénases ↗

• Auto-Immune :– Résultats d’examens d’immuno-hématologie

• Preuve de l’origine immune et de la nature autologue– Immune : Test Direct à l’antiglobuline (TDA) attendu POSITIF– Autologue : sur faisceau d’arguments

» Biologiques : étude du sérum et de l’éluat, phénotype/génotype» Cliniques : importance des renseignements fournis

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AHAI – Circonstances de découverte• Dans le cadre de l’exploration d’une anémie et/ou d’une hémolyse avérées

prescription d’un TDA

• Dans le cadre d’anomalies biologiques découvertes dans un laboratoire d’immunohématologie :– Difficultés de groupage/phénotypage– Difficultés lors de la recherche d’agglutinines irrégulières (RAI)

Cadre plus large que l’AHAI stricto sensu Auto-immunité : source de difficulté d’interprétation des examens pré-transfusionnels

Importance des éléments cliniques et biologiques fournis par le prescripteur : Âge, pathologie, traitement en cours, transfusions,…

Justesse et précision des avis-interprétations primordiales pour éviter des erreurs de prise en charge thérapeutique

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AHAI – Le TDA• Principe : mettre en évidence des anticorps ou des fractions

du complément fixés in vivo sur les globules rouges :

• A l’aide d’antiglobulines :– polyvalente (dépistage dans certains pays)– spécifiques

• Au minimum : anti-IgG et anti-C3d (GBEA 2002) + témoin réactif• Autres spécificités : anti-IgA, anti-IgM

• Dans des techniques :– Semi-quantitative : tube, micro-colonne filtration, immuno-

adhérence : • Importance de la cotation des résultats en intensité d’agglutination

– Quantitatives : cytométrie en flux, immuno ou radio marquage• Non utilisées en routine

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TDA - Difficultés• Témoin réactif (patient) positif :

– Auto-agglutination des hématies • liées à l’anticorps fixé

– traitement préalable des hématie

» lavage répétés à 37°C voire 56°C

» traitement par mercaptans (DTT 0,01M)

• Par hypergammaglobulinémie (résolu par simple lavage)

• Présence de doubles-populations

– Pas de « raison » dans l’auto-immunité

Chercher une transfusion (greffe de CSH) récente

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TDA - Difficultés

• Faux positifs :– Mauvaise qualité du prélèvement, séjour prolongé au froid

– TDA sur hématies prélevées sur tube sec : activation in vitro du complément

– Mauvaise centrifugation

• Faux négatifs :– Techniques tube ou capture : mauvais lavage préalable des hématies

– En principe, bonne sensibilité de ces techniques de routine :Positivité à partir de 200 à 300 molécules fixées

AHAI = en moyenne autour de 3500 molécules fixées

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Interprétation du résultat d’un TDAPour le diagnostic d’une anémie hémolytique d’origine immune

- Valeur prédictive négative (VPN) = 99%- très peu de faux négatifs- si contexte clinique et biologique très en faveur

- faire TDA avec anti-IgA

- Valeur prédictive positive (VPP) = 83%- chez 17 % des sujets ayant un TDA positif la cause retenue

pour l’anémie/l’hémolyse n’est pas une cause immune

- TDA positif : chez 1% à 15% des patients hospitalisés- chez 1/7.000 à 14.000 donneurs sains

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Investigations complémentaires

- Etude des sous-classes IgG1 / IgG3

- Semi-quantitatif par titrage

- Corrélation hémolyse avec titre élevé et IgG3 d’autant que présence de C3d

- Etude de l’éluat direct et du sérum

Quantité de prélèvement <-> patient anémié

Bonne gestion des analyses complémentaires

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Compléments d’investigation TDA+

Etude de l’éluat direct :– Peu d’intérêt si TDA positif C3d seul

• Attendu négatif si réalisé

– Préférentiellement avec une technique acide/glycine/EDTA– En parallèle de l’étude du sérum/plasma

• Attendu positif dans les AHAI – avec « pan-agglutination » : l’antigène cible est un antigène « public »– parfois spécificité identifiable de manière isolée, ou bien en association avec

l’anticorps anti-public

– Si ED négatif : très en défaveur d’AHAI si TDA fortement +• tester des hématies A et B chez les sujets A et/ou B

– si positif, rechercher l’origine des anticorps anti-A/anti-B» IgIV (plasma), greffon

• sinon, suspecter un anticorps anti-médicament

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Compléments d’investigation TDA+

Etude du sérum / plasma :

– En faisant des témoins autologues, à comparer aux intensités de réactions du TDA

– Sur hématies natives et traitées par les enzymes :• Profil de la cible de l’anticorps

– Détruite par les enzymes ?

• Spécificité(s) identifiable(s) ?

– A comparer aux résultats de l’éluat• En terme d’intensité (éluat souvent + puissant)

• En terme de spécificité identifiée

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Complément d’investigations devant un TDA positif

Etude du sérum / plasma :

• Dans le cadre de TDA positif C3d seul :– Chercher la présence d’anticorps de classe IgM

• Destruction par mercaptans

– Chercher une spécificité anti-I ou anti-i dans une technique adaptée (température)orientation diagnostique dans les causes infectieusestitrage des agglutinines froides évaluer l’amplitude thermique

si négatif, chercher une hémolysine bi-phasiqueIgG se fixe à froid, hémolyse à chaud

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Complément d’investigations devant un TDA positif

Etude du sérum / plasma :

• Dans le cadre de TDA positif de type IgG±C3d– Le plus souvent anticorps dirigé contre un antigène de

fréquence élevée (spécificité « anti-publique ») – Parfois identification d’une spécificité « courante » :

• anti-RH5, anti-RH1,

– Parfois « mimicking allo-antibody »

preuve de la nature auto-immune de ces spécificités par adsorption sur les hématies du patient

en confrontation avec le résultat des phénotypes

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Auto-adsorptions• Pour faire la preuve formelle de l’origine auto-immunes des anticorps

identifiés

• Pour éliminer les allo-anticorps masquées en prévision d’une transfusion ou dans la surveillance d’une grossesse

• Chez patient non transfusé : délai acceptable 3 mois

• Minimum d’hématies requis (anémie)

• Sur hématies traitées par enzyme SAUF si cible détruite par papaïne/trypsine

• Faire TDA sur hématies traitées par papaïne/trypsine si reste très positif

risque d’échec de l’auto

• Avec LISS ou PEG

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Allo-adsorptions• Pour séparer d’éventuelles spécificités, qu’elles soient d’origine auto-

immunes ou non

• En cas d’échec des auto-adsorptions, pour éliminer les allo-anticorps

masqués en prévision d’une transfusion ou dans la surveillance d’une

grossesse

• En contexte transfusionnel récent

• Dans les mêmes conditions techniques que les auto-adsorptions

• En combinant les températures d’incubations

• Peuvent être mises en échec

• Disparition des allo-anticorps de spécificité anti-publique +++ à moins

d’hématies choisies particulières

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Au terme de cette étude :Proposer d’autres causes d’hémolyse immune que l’auto-immunité

- Contexte clinique, spécificité des Ac identifiés, incohérences entre les différents résultats d’analyses

Anticorps non produits par le sujet : • Transmission passive (maternel, injection d’immunoglobuline, anti-sérum)

• Production active par greffon (greffe de cellules souches hématopoïétiques ou d’organe)

Anticorps produits par le sujet• Anti-médicaments : histoire clinique

• Transfusionnel : présence de double-populations

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Classer l’AHAI

Auto-Ac chauds Auto-Ac froids Mixte Hémoglobinurie paroxystiquea frigore

TDA IgG ± C3dIgA

C3d IgG + C3d C3d

Eluat POSITIF Négatif POSITIF Négatif

Sérum Actif à 37°C Actif à 4°C Amplitude large

Bi-phasique

Action DTT NON OUI Diminution Sans objet

SpécificitéAc fréquente

RH, KEL, JKLW, U, AnWj, Wrb, Ena

I – iPr

Anti-P

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Proposer une solution transfusionnelle

– Résolution des problèmes de groupe/phénotype

– Identification des allo-anticorps masqués

– Génotypage

– Identification de la cible publique de l’anticorps• Transfusion inefficace, mal tolérée avec menace vitale

– Recours à des unités de sang rare ?

» Rhnull

» GLOB:-1

» MNS:-5

» KEL:-5

» AnWj-

» En(a-)

» Wr(b-)

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Faire le suivi biologique

• Par le TDA– Avec étude de sous-classes

• Etudes du sérum et de l’éluat direct– D’intérêt discuté pour la surveillance du

traitement médical

– Très importantes dans la surveillance des sujets transfusés et de l’exploration des complications transfusionnelles

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Bibliographie

Warm-reactive (immunoglobulin G) autoantibodies and laboratorytesting best pratices : review of the literature and survey of currentpractice Alyssa Ziman and Col (BEST Collaborative) – Transfusion, Fev 2017

Les analyses immuno-hématologiques et leur applications

J Chiaroni, F Roubinet, P Bailly, L Mannessier, F Pirenne chez John Libbey –Eurotext 2011

Technical Manual - aaBB

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