Mise au point

Hyperparathyroïdie primitive et ostéoporose en 2004

Primary Hyperparathyroidism and Osteoporosis in 2004e

Catherine Cormier a,*, Jean-Claude Souberbielle b, André Kahan a

a Service de rhumatologie A, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, hôpital Cochin, Paris, Franceb Service d’explorations fonctionnelles, hôpital Necker, Paris, France

Reçu le 6 mai 2003 ; accepté le 10 septembre 2003

Disponible sur internet le 25 février 2004

Résumé

La certitude du diagnostic d’hyperparathyroïdie primitive (HPP) est la première étape avant toute décision de prise en charge. Elle reposesur un diagnostic biologique guidé par des dosages adaptés et bien interprétés. La pratique, de plus en plus répandue, de dosage de PTH devantune ostéoporose est souvent responsable de tableau biologique compatible avec le diagnostic d’HPP mais d’interprétation difficile. La mesurede la DMO, dans l’évaluation du retentissement d’une HPP, et la réévaluation en 2003 à la baisse de son seuil pour décider d’uneparathyroïdiectomie rend plus fréquente l’indication opératoire. La parathyroïdectomie reste le traitement privilégié du fait d’une faiblemortalité et de l’absence d’alternative médicamenteuse utilisable sur de longues durées.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

In patients with primary hyperparathyroidism, a definite diagnosis is the first step in the management strategy and relies on appropriatelyselected and carefully interpreted laboratory tests. Parathyroid hormone assays are being increasingly performed as part of the routineevaluation of osteoporosis. In this setting, laboratory tests are often consistent with primary hyperparathyroidism but should be interpretedwith caution. Bone mineral density measurements are useful for assessing the impact of primary hyperparathyroidism. The recommendedbone mineral density cutoffs for selecting patients requiring parathyroidectomy were lowered in 2003, and the number of surgically treatedpatients has increased as a result. Parathyroidectomy remains the treatment of choice given the low mortality associated with this procedureand the absence of pharmacological alternatives suitable for long-term use.© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Hyperparathyroïdisme primaire ; Ostéoporose

Keywords: Primary hyperparathyroidism; Osteoporosis

1. Introduction

L’hyperparathyroïdie primitive (HPP) est la conséquenced’une production excessive, inapropriée d’hormone parathy-roïdienne ayant pour principale conséquence métaboliqueune hypercalcémie [1].

Le profil clinique a changé depuis 30 ans. Avant l’intro-duction du dosage en routine de la calcémie, l’HPP était

diagnostiquée à un stade tardif devant des lithiases rénales,des atteintes osseuses majeures. Depuis le développement dela mesure automatisée de la calcémie, l’HPP est dépistée à unstade asymptomatique. L’incidence annuelle est de 27,7 caspour 100 000 personnes. Après 1974, on observe une aug-mentation de l’incidence annuelle, (112 cas/an/100 000 per-sonnes) rapportée au développement des mesures systémati-ques de la calcémie, et à partir de 1992, on note unediminution progressive (4 par an/100 000 personnes) d’expli-cation peu claire, probablement en rapport avec une limita-tion du dosage systématique de la calcémie [2]. Les femmessont touchées deux à trois fois plus souvent que les hommes.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : catherine.cormier@cch.ap-hop-paris.fr (C. Cormier).

e Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans lemême volume de Joint Bone Spine

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www.elsevier.com/locate/revrhu

© 2004 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.rhum.2003.09.026

La femme ménopausée paraît particulièrement touchée puis-que la prévalence serait de 21 pour 1000 femmes entre 55 et75 ans, alors que la prévalence globale est d’un cas pour1000 sujets normaux, ce qui permet de souligner l’impor-tance des conséquences osseuses potentielles de l’HPP danscette tranche d’âge. Le caractère fréquemment asymtomati-que de l’HPP et l’existence de complications, en particulierosseuses évoluant à bas bruit sont au cœur d’une controversesur l’indication chirurgicale qui a alimenté la littérature mé-dicale récente. Des recommandations très récentes vis-à-visde l’indication chirurgicale devant une hyperparathyroïdieprimitive asymptomatique viennent relancer l’intérêt pour lediagnostic et le retentissement osseux de cette maladie. Enparticulier, les critères densitométriques en faveur d’une in-tervention chirurgicale en présence d’une hyperparathyroïdieprimitive ont été élargis, ce qui permet d’espèrer une réduc-tion du risque fracturaire ostéoporotique au cours de cetteaffection. Ces discussions supposent bien sûr que le diagnos-tic biologique soit certain ce qui peut poser des difficultés.

2. Diagnostic de certitude d’hyperparathyroïdie

C’est sur la biologie que repose le diagnostic d’hyperpara-thyroïdie et la discussion de l’indication opératoire en décou-lera. Les explorations visant à localiser l’anomalie parathyroï-dienne sont des outils pour orienter le type de geste chirurgicalou en cas de chirurgie de 2e intention. Quatre-vingt-dix pourcent des hypercalcémies sont dues à un dysfonctionnementparathyroïdien ou à un cancer. C’est le dosage de PTH intacte1,84, qui est le plus utile au diagnostic étiologique. En effet, ledosage de la PTH 1,84 permet une meilleure discriminationdes différentes causes d’hypercalcémie que les dosages desfragments carboxyterminaux utilisés auparavant pour le dia-gnostic. Dans les causes autres que parathyroïdiennes, le tauxde PTH 1,84 est bas ou normal bas. L’hypercalcémie estvariable dans l’HPP, en rapport avec l’importance de l’hyper-sécrétion de PTH. La calcémie totale peut être normale dans5 à 22 % selon les séries de la littérature : 22 % pour Glenden-ning [3], 8 % pour Duh [4], 5,6 % pour Ljunghall, [5], 4,5 %pour Carnaille [6]. Toutefois, le calcium ionisé (Ca I) estpratiquement constamment augmenté (98 %) [3]. Une calcé-mie totale normale peut s’expliquer par une hypoalbuminé-mie, une acidose, une carence profonde en vitamine D. De-vant une normocalcémie, on éliminera également uneassociation d’HPP et d’hypothyroïdie, le traitement de l’hy-pothyroïdie démasquant l’hypercalcémie. En dehors de cescauses, cette forme d’HPP normocalcémique peut s’expli-quer par des hypersecrétions dite « borderline » de PTH :intermittente ou modérée, ou par une altération des détermi-nants de la calcémie : soit de la résorption osseuse, soit del’absorption intestinale, soit de la réabsorption tubulaire decalcium. C’est la réabsorption tubulaire qui paraît normaleou modérement diminuée dans certains cas d’HPP normocal-cémique alors qu’elle est augmentée dans les hyperparathy-roïdies avec hypercalcémie, avec un degré d’hypersecrétionde PTH comparable dans les deux groupes. La cause de cette

résistance à la PTH sur la réabsorption tubulaire du calciumreste non élucidée [7]. L’hypophosphatémie, classiquementrapportée dans l’HPP, est loin d’être constante. La phospha-témie (Ph) est inférieure à 0,80 mmol/l dans 50 à 70 % descas, rarement supérieure à 1 mmol/l. Un chiffre de phosphoredans la norme est surtout le fait des femmes en postméno-pause, la carence estrogénique augmentant la phosphatémiede 0,1 mmol/l. La phosphatémie est d’interprétation difficileen cas d’insuffisance rénale.

Le diagnostic est facile quand l’hypercalcémie est asso-ciée à une élévation du taux de PTH 1,84. Cependant, dans10 à 20 % selon les séries d’HPP, le taux de PTH 1,84 est dansles limites normales [3–5]. La prise en compte du couplecalcium (en particulier Ca I)–PTH 1,84 permet d’évoquer lediagnostic : une Ca I élevée associée à une PTH 1,84 nor-male–haute est très évocatrice du diagnostic, il s’agit d’unesécrétion inappropriée de PTH. Cependant, 8 % des patientsd’une étude australienne [3], ont à la fois une calcémiecorrigée normale et un taux de PTH intacte normale, ce quirend alors le diagnostic particulièrement délicat. En dehorsd’une sécrétion modérée de PTH, certaines situations peu-vent expliquer une PTH normale–haute : l’association d’unehyperthyroïdie ou d’une sarcoïdose à une HPP. La guérisonde ces pathologies, qui freinent la sécrétion de PTH, démas-que l’HPP. Cependant, la révision à la baisse des valeurs deréférence de PTH (10–46 pg/ml au lieu de 10–65 pg/ml pourla trousse Allegro de Nichols par exemple) devrait diminuerconsidérablement la fréquence des PTH « normales » dansles HPP avérées [8]. Cette révision tient au fait que lesnormes de PTH (1,84) n’ont, la plupart du temps, pas étéétablies en fonction d’un stock normal de vitamine D. Eneffet, la grande fréquence dans la population normale decarence vitaminique D explique des cas d’hyperparathyroï-dies secondaires. L’utilisation de ces nouvelles normes, éta-blies en fonction d’un stock normal de vitamine D, estconfortée par l’absence de faux-positifs [9] et montrent, biensûr, moins d’HPP avec un taux de PTH 1,84 normal. L’excré-tion urinaire de calcium n’est élevée que chez 30 à 40 % despatients. L’action rénale de la PTH entraîne en effet uneaugmentation de la réabsorption tubulaire du calcium, ce quiexplique qu’à calcémie filtrée équivalente, l’élimination uri-naire du calcium est plus importante dans les hypercalcémiesd’origine autre que parathyroïdienne. En l’absence d’hyper-calciurie, peut se poser le diagnostic différentiel d’une hyper-calcémie hypocalciurie familiale (syndrome de Marx). Dansce cas, l’excrétion fractionnelle de calcium mesuré par lerapport clearance du calcium/clearance créatinine (Cl Ca/ClCr = [Cau ×V/Cas]/[Cru × V/Crs] = [Cau × Crs]/[Cru × Cas]avec Ca = calcium total, Cr = créatinine, Cl = Clearance,u = urine, V = volume, s = sérum) inférieur à 0,01 orientealors vers l’hypercalcémie hypocalciurie familiale, maladieautosomique dominante due à des mutations du gêne durécepteur membranaire du calcium. La recherche d’une mu-tation du gène du recepteur au calcium pourra aider dans lescas difficiles.

Le taux de phosphatases alcalines est le plus souventnormal dans l’HPP, mais une augmentation considérable est

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constatée en présence d’une ostéite fibrokystique. Les mar-queurs spécifiques de la formation (ostéocalcine) et de larésorption (désoxypyridinoline) sont augmentés dans 75 %des cas témoignant d’un remodelage osseux élevé avec uncouplage persistant entre formation et résorption [10]. Letaux de phosphatase alcaline est prédictive dans une étudejaponaise [11] de la récupération de DMO lombaire aprèsparathyroïdectomie.

Le dosage de 1,25(OH)2D n’a aucun intérêt dans la dé-marche diagnostique (un taux supérieur à la norme n’estprésent que dans 30 % des HPP). En revanche, ce dosage apermis de proposer des hypothèses pathogéniques pour ex-pliquer les différentes présentations cliniques des HPP. Lesformes lithiasiques ont des concentrations élevées de1,25(OH)2D. Il s’agit de sujets jeunes ayant une fonctionrénale normale et un stock vitaminique D (25 OHD) trèssatisfaisant qui, sous la stimulation de la PTH, explique uneproduction importante de 1,25(OH)2D. On observe alors uneaugmentation de l’absorption digestive du calcium avec hy-percalciurie et un taux peu élevé de PTH par retrocontrôle dela synthèse de PTH par la 1,25(OH)2D. Les formes osseusesavec osteite fibrokystique, plus fréquentes chez le sujet âgé,ont à l’inverse une concentration diminuée de 1,25(OH)2D(du fait d’une carence vitaminique D et d’une fonction rénalemédiocre), avec une secrétion massive de PTH non freinée.L’atteinte osseuse s’explique alors par l’association de l’hy-persecrétion massive de PTH et de la carence vitaminique D.L’insuffisance vitaminique D quand elle est confirmée par undosage de 25(OH)2D est à corriger très prudemment avantparathyroïdectomie (400 à 600 UI/j) [12] et efficacementaprès, pour éviter les hypocalcémies postopératoires, en rap-port également avec une hypoparathyroïdie fonctionnelleet/ou un « hungry bone syndrome » (os avide de calcium). Ladifficulté de corriger un déficit vitaminique D du fait de laprésence d’une hypercalcémie, et/ou d’une hypercalciuriepeut être, pour certains, un argument en faveur d’une para-thyroïdectomie [13] mais n’est pas retenu dans la récenteconférence de consensus. De plus, il existe une corrélationinverse entre le taux de 25 OHD et le poids de l’adénomeenlevé lors du traitement chirurgical de l’hyperparathyroïdie[14]. Dans des populations particulièrement carencées envitamine D, comme en Inde, on observe que les hyperpara-thyroïdies sont particulièrement sévères [15], sans déficit en1,25(OH)2D3. La comparaison d’un groupe d’HPP avec ousans insuffisance en vitamine D [16] permet de constater queles taux les plus bas de vitamine D sont associés aux taux lesplus élevés de PTH avec une DMO lombaire plus élevéereflétant l’effet anabolique de la PTH sur l’os trabéculaire.L’existence d’un déficit en vitamine D s’accompagne de laDMO du radius la plus basse, reflétant l’effet catabolique dela PTH sur l’os cortical. Rao [14] suggère également un effetdirect de la carence vitaminique D sur la croissance descellules parathyroïdiennes, avec une augmentation de la sé-crétion parathyroïdienne, un plus haut remodelage osseux etune perte osseuse corticale plus importante [17]. Chez despatients où le diagnostic d’hyperparathyroïdie primitive était

masqué par une carence vitaminique D [18], la correction dedéficit vitaminique D, d’une part démasque l’hyperparathy-roïdie primitive et d’autre part permet de constater une aug-mentation de la DMO annuelle de 6,3 % au rachis, de 8,2 %au fémur, avant correction de l’hyperparathyroïdie primitive.On voit donc qu’il serait souhaitable de corriger le déficitvitaminique par de faibles doses de vitamine D bien que cettecorrection puisse être rendue délicate par l’existence d’unehypercalcémie notable, rendant la nécessité de contrôle decalcémie plus rapproché.

3. Risque osseux et hyperparathyroïdie

3.1. Particularités de l’ostéopénie de l’HPP

L’atteinte prédomine sur l’os cortical, en particulier auniveau du tiers proximal du radius, et à un moindre degré del’extrémité supérieure du fémur. Le rachis lombaire est at-teint plus rarement. Le pourcentage de patients porteursd’une HPP ayant une DMO inférieure à –0,8 déviation stan-dard (DS) en Z score (correspondant à 20 % des patientsayant une DMO la plus basse pour leur tranche d’âge et leursexe) est seulement de 13 % pour le rachis lombaire et de23 % pour le fémur, mais est de 58 % pour le 1/3 distal duradius [19]. Cette prédominance de l’ostéoporose sur l’oscortical est également refletée par le Z score moyen de cestrois sites dans la population d’HPP : –0,24 ± 0,20 au rachislombaire, –0,76 ± 0,13 au col fémoral, et –1,34 ± 0,15 àl’extrémité inférieure du radius. Des valeurs moins bassessont constatées dans une étude danoise (respectivement–0,29, –0,30, et –0,71), reflétant les variations entre despopulations différentes. Ces valeurs témoignent d’une réduc-tion d’environ 10 % de DMO par rapport à la moyenneattendue pour l’âge : –13 % au tiers distal du radius, –10 % aufémur et –12 % au rachis seulement pour les femmes prémé-nopausées [10].

Bien que l’atteinte corticale soit la caractéristique de l’os-téoporose de l’HPP avec un respect de l’os trabéculaire, il aété récemment mis en évidence un sous-groupe d’HPP avecatteinte rachidienne prédominante qui représente environ15 à 20 % des HPP [20]. Dans cette étude, les patients ont étéclassés en fonction d’un seuil de Z score lombaire fixé à–1,5 DS : 22 patients avaient un Z score lombaire inférieur à–1,5 DS, 121 avaient un Z score supérieur à –1,5 DS. Lespatients ayant une DMO rachidienne basse sont pour plus de50 % (n = 12) des femmes ménopausées, le reste étantcomposé d’hommes et de femmes préménopausiques(n = 10). Le tableau biologique de ces HPP avec ostéopénie àprédominance rachidienne n’a pas de particularité par rap-port aux patients ayant une HPP avec une ostéoporose àprédominance corticale. Enfin une étude récente [21]confirme la prédominance de l’ostéoporose corticale, parti-culièrement sur le tiers proximal du radius, quel que soit letype d’hyperparathyroïdie (HP). Elle montre que l’ostéopo-rose est beaucoup plus fréquente dans les HP secondaires del’insuffisance rénale, et post transplantation (Tableau 1) que

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dans l’HPP. L’intérêt de cette étude est également de séparerles HPP symptomatiques des HPP asymptomatiques, selon laConférence de consensus de 1991. Il est remarquable de voirque dans les formes asymptomatiques, l’ostéoporose est fré-quente. Enfin par des techniques récentes de mesure quanti-tative par ultrasons au calcaneum, une réduction est égale-ment constatée, reflétant une atteinte à prédominancetrabéculaire [22,23]. La confrontation de la mesure par ultra-son au calcaneum et aux phalanges dans un groupe de 22 pa-tients présentant une HPP montre une diminution plus impor-tante au niveau des phalanges plus riches en os cortical quedu calcaneum plus riche en os trabéculaire [24].

3.2. Évolution de l’atteinte osseuse

Certaines études ne constatent aucune perte osseuse, quelque soit le site chez les patients non opérés. Ceci peut suggé-rer l’existence d’une perte osseuse précoce, suivie d’unestabilisation. Toutefois, cette stabilisation est constatée àl’échelon d’une population et ne présage pas de l’évolutionindividuelle de chaque patient. La proportion des patientsayant une perte osseuse individuelle rapide, est évaluée à 6 %par Silverberg [19] sous-groupe qui n’est pas constitué uni-quement de femmes ménopausées. Pour Guo en revanche[25], la perte osseuse est plus importante au corps entier et aufémur et chez les femmes ménopausées. Pour Orr-Walker[26], la perte osseuse est constatée sur les sites riches en oscortical, les membres inférieurs et le corps entier après ajus-tement par le poids chez des femmes en post ménopause,suivies quatre ans, et comparées à un groupe témoin de mêmeâge. En revanche sur un suivi de dix ans [27], une stabilité dela DMO est constatée chez une grande majorité des patients(54 patients asymptomatiques non opérés), cependantqu’une perte osseuse significative, justifiant une parathyroï-dectomie de seconde intention, est observée chez 27 % despatients suivis en sachant qu’un grand nombre de patientssont perdus de vue dans cette étude.

Le suivi individuel de la DMO paraît donc intéressantpour identifier les sujets à risque de perte osseuse, dont lesfemmes ménopausées semblent constituer un contingent im-portant.

L’évolution de la DMO après parathyroïdectomie a étéévaluée par plusieurs auteurs. Pour Silverberg, il existe ungain significatif de l’ordre de 12 % sur quatre ans au rachis etau col du fémur, alors que le gain au radius n’est que del’ordre de 4 % [28]. Cette constatation peut être rapprochée

de la constatation d’une augmentation du risque de fracturedu poignet dix ans après parathyroïdectomie [29]. Pour lespatients ayant avant chirurgie une DMO basse au poignet, legain est de l’ordre de 12 %. L’augmentation de la DMOlombaire est équivalente chez les femmes ménopausées etdans l’ensemble du groupe. En revanche, un gain plus impor-tant de DMO (en moyenne de 21 % en 4 ans), est observédans le sous-groupe de patients ayant initialement une ostéo-porose rachidienne prédominante, avec une augmentationd’autant plus importante de la DMO qu’elle était plus basseau départ. Si les patients sont classés au-dessus et au dessousdu seuil de –2 Z score au radius, le pourcentage de gainannuel est respectivement de +8 et +18 % pour les patientssupérieurs ou égaux à –2 Z score et inférieurs à –2 Z score[11]. Le gain annuel de DMO au rachis n’est dépendant ni del’âge, ni de la calcémie, ni de l’existence ou non de lithiasesrénales. En revanche, le gain annuel au rachis est positive-ment corrélé au taux de PTH, de phosphatase alcaline, etnégativement corrélé avec le Z score radial mais pas avec le Zscore lombaire. Le gain annuel radial n’est lui influencénégativement que par le Z score radial. Enfin, le gain sembleprolongé puisqu’il existe une persistance d’un gain au boutde quatre ans.

3.3. Données histomorphométriques et explicationphysiopathologique

L’hyperparathyroïdie augmente le remodelage osseux de50 % environ. Sur l’os cortical, on observe une augmentationde la résorption de l’enveloppe endostéale, de la porositécorticale et un amincissement cortical. Sur l’os trabéculaire,on observe une préservation de l’os trabéculaire. En effet,malgré une stimulation de la résorption et de la formation, larésorption est réduite dans les BMU (Bone MulticellularUnits) avec diminution de la profondeur des lacunes derésorption. Dans les hyperparathyroïdies primitives, surtoutles formes sévères, l’effet négatif sur l’os cortical est supé-rieur à l’effet positif sur l’os trabéculaire pouvant expliquer lerisque fracturaire [30]. Les données densitométriques sont lereflet des atteintes densitométriques prédominantes sur l’oscortical. L’amélioration préférentielle après parathyroïdecto-mie sur l’os trabéculaire est le reflet de la réduction duremodelage osseux sur un os à plus haut taux de remodelageintrinséque. Au plan macroscopique, on observe dans l’hy-perparathyroïdie primitive une augmentation en volume os-seux et donc de l’aire de projection des pièces osseuses. Des

Tableau 1Adapté de [21]

HPP symptomatique HPP asymptomatique HP hémodialysé HP après transplantationNombre de patients 54 24 20 30Z score lombaire moyen –0,53 + 0,18 –0,37 + 0,26 –0,81 + 0,46 –1,13 + 0,27% Z score < –1,5 (–2,5) DS 16 (3) 12 (4) 35 (20) 40 (20)Z score col fémur moyen –0,54 + 0,14 0,37 + 0,18 –1,01 + 0,26 –1,10 + 0,24% Z score < –1,5 (–2,5) DS 18 (1) 12 (4) 40 (5) 36 (10)Z score radius distal moyen –1,80 + 0,21 –1,32 + 0,33 –2,51 + 0,38 –2,83 + 0,43% Z score < –1,5 (–2,5) DS 67 (32) 52 (31) 85 (57) 100 (50)

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études ont cependant confirmé que le contenu minéral osseux(CMO) est également diminué dans l’HPP [31,32] permet-tant de confirmer que la baisse de la densité minérale osseusen’est pas artéfactuelle (DMO = CMO/Aire) et peut bienrefléter la solidité osseuse dans l’HPP. Il est intéressant decomparer l’effet sur la DMO du radius dans l’hyperparathy-roïdie primitive et lors de traitement intermittent par la PTH.Dans les deux situations, on observe une diminution de laDMO du radius au cours du suivi avec une augmentation del’aire. Cependant, dans l’hyperparathyroïdie le CMO dimi-nue alors que lors des traitements par PTH, celui-ci restestable ou augmente, ces éléments pourraient expliquer l’aug-mentation des fractures non vertébrales dans l’HPP alorsqu’elles sont moins fréquentes après traitement par PTHintermittent [33].

3.4. Fractures et hyperparathyroïdie

Il existe une controverse, qui ne peut être levée du fait dedonnées insuffisantes, quant à la plus grande fréquence defractures dans l’HPP par rapport à la population générale. Eneffet, dans les HPP asymptomatiques, la plupart des auteursn’ont pas observé d’augmentation du risque fracturaire ver-tébrale et/ou périphérique à partir du diagnostic [34], et enparticulier pas d’augmentation du nombre de fractures du coldu fémur [35]. Toutefois, Melton et al. [34] signalent uneaugmentation du taux de fractures (toutes fractures confon-dues) avant le diagnostic d’HPP (30 vs 18 % dans le groupecontrôle). Ceci est en faveur de l’hypothèse d’une périodemétabolique initiale particulièrement défavorable pour l’os,que ce soit pour l’accélération de la perte osseuse ou pourl’augmentation du risque fracturaire. Cette évolution bipha-sique est également observée sur une cohorte de 674 hyper-parathyroïdies : augmentation des fractures avant chirurgieparathyroïdienne, mais pas après celle-ci [29]. L’augmenta-tion du risque débute dix ans avant la chirurgie avec un pic,cinq à six ans avant la parathyroïdectomie. Seule une légèreaugmentation du risque de fracture du secteur distal du poi-gnet apparaît dix ans après la chirurgie à confronter avecl’augmentation peu importante de la DMO au radius parrapport au gain rachidien. Le taux de calcium sérique n’estpas associé au risque de fracture avant chirurgie. Dès la 2e

année après la parathyroïdectomie, le risque de fracture rede-vient équivalent à celui du groupe contrôle. D’autres travauxmontrent, à l’inverse, une augmentation des fractures, à lafois vertébrales et corticales, chez des patients porteurs d’unehyperparathyroïdie, qui ont cependant la particularité de pré-senter une DMO basse en secteur trabéculaire et cortical.Pour Kenny [36] c’est chez les femmes postménopauséesque le risque fracturaire est augmenté. Plus récemment [37],sur des effectifs importants est mis en évidence une augmen-tation du risque de fracture du poignet (2,2 fois plus que dansla population de référence) et de vertèbres (3,2 fois plus) dansune population d’HPP alors que les fractures de type cortical,en particulier du col du fémur ne sont pas augmentées. Il yaurait donc un paradoxe entre les constatations de l’ostéopé-

nie à prédominance corticale sur la DMO et l’histologie, etles constatations fracturaires. D’autres paramètres sont pro-bablement à analyser pour l’interprétation du risque fractu-raire, en particulier le remodelage osseux dont les marqueursosseux sont l’expression le plus facilement accessible, et lesconstatations anatomiques. En effet, dans l’HPP la constata-tion d’un élargissement des os longs en particulier des méta-carpes par augmentation de la résorption endostéale et aug-mentation de l’apposition périostée devrait augmenter larésistance mécanique des os longs. Cependant, cette situationfavorable est contrebalancée par l’augmentation de la poro-sité et par la diminution de l’épaisseur corticale.

Au total, la controverse sur le risque fracturaire resteouverte mais les travaux récents suggèrent une augmentationdu risque fracturaire et l’existence de sous-groupes à risque,sujets âgés, et femmes en postménopause. Seules des étudeslongitudinales prospectives permettraient de conclure défini-tivement, mais elles nécessiteraient d’après Khosla [37], plusde 900 HPP et un nombre équivalent de sujets contrôlessuivis cinq ans pour répondre à la réalité et à l’importance durisque fracturaire.

4. Nouvelles recommandations pour l’indicationchirurgicale des hyperparathyroïdies asymptomatiques

Les deux changements par rapport aux recommandationsde 1991, sont le niveau de l’hypercalcémie et de DMOincitant à la chirurgie parathyroïdienne [38]. La calcémieretenue comme valeur incitant à la chirurgie, n’est plus de0,25 à 0,40 mmol/l au-dessus de la norme supérieure de lacalcémie mais de 0,25 mmol/l. Il est également recommandéd’utiliser la calcémie corrigée par l’albuminémie quandcelle-ci est inférieure à 40 g/l : pour chaque gramme d’albu-mine au dessous de 40, il est proposé d’ajouter 0,025 mmol.La mesure du calcium ionisé n’est pas recommandée du faitdes difficultés à accéder à la technique et de la nécessité d’uncontrôle de qualité rigoureux. On retiendra donc la mesure dela calcémie totale que l’on corrigera par l’albumine.

Le deuxième changement concerne le seuil de DMO. Le Tscore paraît plus utile pour apprécier le risque fracturaire.Aucune étude ne permet de le connaître de manière certaine,le seuil de –2,5 T score est donc proposé, c’est-à-dire uneDMO inférieure à 2,5 déviation standard en dessous du pic demasse osseuse (moyenne adulte jeune). Ce seuil est applica-ble pour au moins un site : rachis, fémur ou radius distal. LeZ score sera utilisé pour apprécier la guérison de l’hyperpa-rathyroïdie, un traitement efficace devra faire récupérer un Zscore normal pour l’âge, c’est-à-dire passant au moins au-dessus de –2 Z score. Enfin le T et le Z score devront êtreaccessibles pour la même ethnie et le même sexe. Quandaucune courbe n’est disponible, on utilisera le chiffre du Tscore de la femme blanche. On remarquera que notammentpour la femme postménopausique entre 50 et 60 ans, le seuilde –2,5 T score correspond à un Z score entre –1 à –1,5, seuilqui est fréquemment retenu pour évaluer la fréquence del’ostéoporose dans les séries d’hyperparathyroïdies [21].

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Les autres facteurs sont inchangés : calciurie supérieure à400 mg/24 heures, âge inférieur à 50 ans, la clairance de lacréatinine inférieure à 30 % de la norme pour l’âge (Ta-bleau 2).

Les marqueurs osseux non prédictifs de la perte osseuse,ni du risque fracturaire dans l’hyperparathyoïdie primitive nesont pas retenus comme orientant vers la chirurgie. Lesanomalies neuropsychiques trop peu spécifiques, les anoma-lies cardiovasculaires non résolutives après parathyroïdecto-mie ne sont pas, non plus, retenues comme indication à lachirurgie. L’insuffisance vitaminique D n’est pas retenuecomme élément d’incitation chirurgicale en revanche, unesupplémentation de 400 à 600 UI/jour est préconisée avecsurveillance rapprochée de la calcémie. L’hyperparathyroï-die primitive ne protège pas de la perte osseuse induite par lacarence estrogénique ce qui souligne l’importance de mesurede densité minérale osseuse chez la femme ménopauséeprésentant une hyperparathyroïdie. Outre, le bilan initial quidoit comporter une mesure par DXA sur trois sites : rachis,fémur et radius distal, une échographie rénale doit être faite.Le suivi comportera une calcémie corrigée par l’albuminé-mie tous les six mois, une créatinémie, une mesure de DXAtous les ans (Tableau 3).

5. Alternatives à la chirurgie

Les estrogènes améliorent le taux de calcium sanguinmais n’agissent ni sur la PTH, ni sur la calciurie. L’effetbénéfique sur la DMO du rachis (+7,5 %) et sur le fémur et le

radius (+7 %) n’est cependant observé que pour des dosesd’estrogènes élevées (en moyenne 1,25 mg/j d’estrogèneséquins) [26].

Le raloxifène a été évalué sur une courte période de huitsemaines avec diminution de la calcémie et des marqueursosseux [39].

Les bisphosphonates ont une efficacité modérées sur lacalcémie, sans effet sur la PTH ou avec même une légèreaugmentation. Le gain en DMO est notable (5,7 % au rachis,3,7 % au fémur sur un an) [40]. L’incertitude sur l’efficacitéantifracturaire et sur l’effet à long terme les font réserver auxcontre-indications ou au refus de chirurgie. Il n’y a aucuneindication aux bisphosphonates en l’absence d’indicationchirurgicale. Dans cette situation, la surveillance sans traite-ment s’impose. De plus, il est à noter que les bisphosphona-tes rendent l’interprétation du tableau biologique d’hyperpa-rathyroïdie difficile. Avant donc de décider d’un traitementpar bisphosphonate dans une ostéoporose, il sera nécessaired’éliminer le diagnostic d’HPP par une exploration biologi-que complète surtout si la calcémie corrigée par l’albumine,faite au moment du diagnostic d’ostéoporose, est élevée.

Enfin, les calciminétiques sont potentiellement très inté-ressants pour leur action d’augmentation de la sensibilité ducalcium ionisé sur le récepteur sensible au calcium avec doncune inhibition de la secrétion de PTH en présence d’un excèsde calcium. Leurs effets paraissent insuffisants sur des résul-tats très préliminaires [41].

6. Conclusion

La mesure de la DMO a largement concouru à l’augmen-tation du nombre d’hyperparathyroïdies opérées et la rééva-luation du seuil de DMO décisionnel à la baisse, va aggravercette tendance. L’amélioration osseuse après parathyroïdec-tomie, les difficultés d’un suivi à long terme [27], associées àun taux de mortalité extrêmement bas de la parathyroïdecto-mie et l’absence de vraie alternative médicamenteuse fontqu’il existe de nombreux arguments pour des indicationslarges à une chirurgie parathyroïdienne. La certitude du dia-gnostic sera bien sûr la première étape avant cette décisionchirurgicale et reposera sur un diagnostic biologique guidépar des dosages adaptés et bien interprétés. Il est, de plus, ànoter que les tableaux d’hyperparathyroïdie asymptomatiqueavec tableau biologique difficile, vont être plus fréquents dufait de la pratique plus répandue de dosage de PTH devantune ostéoporose comme le préconisent certains [42].

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Tableau 2Comparaisons entre anciennes et nouvelles recommandations pour indiquerdans un traitement chirurgical l’HPP asymptomatique

Recommandations 90 Recommandations 2002Ca S au-dessus Ca (corr. Alb)norme supérieure 0,25 à 0,40 mmol/l 0,25 mmol/lCa U en mg/24H > 400 > 400Clairance créatinine dimunition de 30 % dimunution de 30 %Densité minérale osseuse Z score < –2(poignet)

T score < –2,5

Age < 50 ans < 50 ans

JMBR octobre 1991 JMBR novembre 2002 [38]

Ca S, calcémie ; Ca U, calciurie ; Ca (corr. Alb), calcémie corrigée parl’albuminémie

Tableau 3Comparaison des suivis chez les HPP asymptomatiques non opérés

Mesures Recommandations1990

Recommandations2002

Ca S bi-annuelle bi-annuelleCa U des 24 H annuelle non recommandéCl créatinine annuelle non recommandéCréatinine annuelle annuelleDensité osseuse Annuelle = poignet Annuelle = 3 sites :

rachis, hanche, poignetASP ou écho rénale annuelle non recommandé

Ca S, calcémie ; Ca U calciurie ; Cl, clairance ; ASP, radiographie del’abdomen sans préparation Bilezikian, JBMR, novembre 2002 [38].

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