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Hépatite auto-immune (HAI) - SNFGE · HAI: Biopsie hépatique • Liver biopsy (LB) at...
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Hépatite auto-immune (HAI)
Jérôme GOURNAY
CHU de Nantes
Vidéo-Digest et Cours Intensif
Paris, 18 novembre 2017
HAI: 1ère description / définition
• Lésions hépatocytaires nécrotico-inflammatoires (Hépatite
chronique)
• Jeune femme
• Hypergammaglobulinémie
• Réponse au traitement corticotrope (ACTH)
Waldenstrom J. Liver, blood proteins and food proteins. Dtsch Z Verdau Stoffwechselkr 1952;12:113–121.
Définition
“actuelle”
• Lésions hépatocytaires nécrotico-inflammatoires
• Cause inconnue
• Manifestations d’auto-immunité
• grande sensibilité au traitement corticoïde
HAI: augmentation de l’incidence au Danemark (1994-2012)
Grønbæk L, Vilstrup H, Jepsen P. J Hepatol 2014;60:612-7.
1995 2000 2005 2010
0
1
2
3
4
Total
Femmes
Hommes
année
Taux d
’incid
en
ce s
tandard
isée
(pour
100000 p
ar
an)
Mortalité cumulée à 10 ans: 26,4%
Taux global 1,68 / 100000, X 2 en 10 ans
HAI: une maladie qui survient à tout âge
Nombre de patients
Âge au diagnostic (années)
Al-Chalabi T, et al. J Hepatol 2006;45:575-83.
0
10
20
30
40
50
< 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-80
Hépatite Auto-Immune (HAI): mode de révélation
Âge < 60 ans
(n = 121)
Âge ≥ 60 ans
(n = 43)
P
Mode de
révélation
aigu 44 (36%) 16 (37%) n.s.
insidieux 54 (45%) 18 (42%) n.s.
asymptomatique 23 (19%) 9 (21%) n.s.
Symptômes
ictère 89 (74%) 28 (65%) n.s.
malaise 48 (40%) 14 (33%) n.s.
douleurs abdominales 47 (39%) 11 (26%) n.s.
asthénie 28 (24%) 12 (28%) n.s.
prurit 25 (21%) 7 (16%) n.s.
arthralgies 14 (12%) 2 (5%) n.s.
ascite 11 (9%) 13 (30%) < 0,001
hémorragie dig. haute 5 (4%) 2 (5%) n.s.
encéphalopathie 2 (2%) 1 (2%) n.s.Al-Chalabi T, et al. J Hepatol 2006;45:575-83.
Maladies immunologiques associées
< 60 ans
N = 112 (%)
≥ 60 ans
N = 51 (%)
P
Autre maladies
auto-immunes
37/112 (33) 22/51 (43,1) ns
Diabète 7/112 (6,2) 2/51 (4) ns
Atteintes
thyroïdiennes
10/112
(8,9)
11/51
(21,5)
ns
Arthrite
rhumatoïde
5/112 (4,4) 4/51 (7,8) ns
Asthme 1/112 (0,8) 1/51 (1,9) ns
RCH 6/112 (5,3) 0/51 (0) ns
> 2 maladies
auto-immunes
7/112 (6,2) 7/51 (13,7) ns
≤ 30 ans
N = 31
≥ 60 ans
N = 47
Atteintes
thyroïdiennes
13 % 30 %
Maladies
rhumatismales
0 % 13 %
total 26 % 47 %
Al-Chalabi T, et al. J Hepatol 2006;45:575-83. Czaja AJ, Carpenter HA. Hepatology 2006;43:532-8.
Dosage TSH / an
Anticorps Type
HAI
Cibles antigéniques Valeur
diagnostique
Valeur pronostique
nucléaires 1 Nombreuses (ADN, hnRNP,
lamine, histone…) mais mal
identifiées pour les HAI
sensibilité 70%
spécificité faible
non
muscle
lisse
1 Cable d’actine (F-actine) sensibilité 85%
spécificité 75-90%
non
SLA 1 Protéine associée à un ARNt
pour la sélénocystéine,
tRNP(Ser)Sec
sensibilité 15-40%
Hép. Crypto. 20%
Spécificité >98%
rechute après arrêt du
traitement
récidive après TH
LKM1 2 Isoforme 2D6 de la
superfamille des CYP P450
Sensibilité 85% Titres selon stade de
et réponse au TT
LC1 2 Formiminotransferase
cyclodeaminase
Sensibilité 30-70%
Spécificité excellente
Corrélé avec activité
et réponse au TT
ASGPR 1 & 2 récepteur d’endocytose des
glycoprotéines désialylées
Sensibilité 50-90%
Spécificité bonne
Corrélé avec activité
meilleure réponse au
corticoïde
HAI: Auto-anticorps et cibles antigéniques
HAI: Biopsie hépatique
• Liver biopsy (LB) at presentation is recommended to establish the diagnosis and to
guide the treatment decision (AASLD)
• Histological demonstration of hepatitis is a prerequisite for the diagnosis of AIH (EASL)
AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2010
Hépatite d’interface +++
Plasmocytes, rosettes, emperipolèse
Grade histologique, sévérité (collapsus)
Stade histologique (cirrhose ≈ 30%)
Valeur pronostique
Anomalies associées
CBP, CSP, NASH
EASL, Practice Guidelines, J Hepatol 2015
PBH
Lésions histologique: composant obligatoire des scores diagnostiques
HAI: Diagnostic
"The diagnosis of AIH is a diagnosis of exclusion"
(M.Manns, C.Strassburg, Gastroenterology 2001
• Importance des critères diagnostiques négatifs
• Confusion liée au facteur déclenchant (Virus, médicament)
HAI : Score Diagnostique Simplifié
Paramètre Discriminateur Score
AAN ou AML> 1/40 1
>1/80 2
Ig G> N 1
> 1,1 N 2
HistologieCompatible 1
Typique 2
Hépatite virale Non 2
6 HAI Probable 7-8 HAI Certaine
Yeoman et al. Hepatology. 2009; 50:538-45.
Overlap syndromes: définition
Présence d’au moins 2 des critères habituels de chacune des 2 maladies
Woodward J, Neuberger J. Autoimmune overlap syndromes. Hepatology 2001;33:994-1002.
Chazouillères O, et al. J Hepatol 2006;44:400-6.
ALAT > 5 N
Ig G > 1,5 – 2 N ou anti-muscle lisse ≥ 1/80
Hépatite d’interface d’intensité marquéeHAI
PAL > 1,5 N ou GGT > 3 N
Anticorps anti-mitochondries ≥ 1/40
Lésions florides des canaux biliaires interlobulairesCBP
PAL > 1,5 N ou GGT > 3 N
Cholangite fibreuse oblitérante ou Anomalies cholangiographiques
Association à une autre maladie (MICI)CSP
HAI - Un diagnostic différentiel: la NASH !
225 patients avec stéatose (NAFLD)
174 négatifs 51 positifs (23%)
5 Non45 Probable/certain
(n = 39 / n = 6)
4 Probable/certain
(n = 3 / n = 1)41 non
Recherche AAN / AAML
Score diag HAI (1999) avant PBH
Score diag HAI (1999) après PBH
Adams et al, Am J Gastroenterol 2004
864 NAFLD (PBH) - AAN ≥ 1/160 et/ou AML ≥ 1/40: 182 (21%)
- Pas d’association avec l’inflammation ou la fibrose
Vuppalanchi et al, Hepatol Int 2011
AAN ≥ 1/40: 46
AAML ≥ 1/40: 6
HAI Traitement – Royal Free Hospital; 1963-1977
Kirk AP, et al. Gut 1980;21:78-83.
Taux de survie (%)
Non traités (n = 22)
Prednisolone 15 mg/j (n = 22)
Nombre d‘années après le début du traitement
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ans
20
40
60
80
100
HAI – Indications du Traitement
Qui traiter ?
AASLD 2010
• AST ≥ 10N
• AST ≥ 5N et γ-glob ≥ 2N
• Nécrose en ponts
• Hépatite d’interface
• Symptômes
• AST ≥ 2N et γ-glob ≥ 1N
BSG 2011
• AST > 5N
• γ-glob > 2N
• Nécrose en ponts
• Cirrhose (même inactive)
• Symptômes
• Sujets jeunes (< 40 ans)
AASLD guidelines. Hepatology 2010; 51:2193-2213
BSG guidelines. Gut 2011; 60:1611-29
EASL AIH Guideline. J Hepatol 2015
EASL 2015
• Activité modérée à
sévère
• F3F4
HAI – Indications du Traitement
Qui ne pas traiter ?
AASLD 2010
• Transaminases et γ-glob
normales ou subnormales et
absence de symptômes
• Inflammation histologique
minime (portale)
• Cirrhose inactive
BSG 2011
• Inflammation minime
(Ishak < 6)
et
• âge > 60 ans
et
• asymptomatique
EASL 2015
• Activité légère
• Pas de fibrose avancée
AASLD guidelines. Hepatology 2010; 51:2193-2213
BSG guidelines. Gut 2011; 60:1611-29
EASL AIH Guideline. J Hepatol 2015
Traitement de l’Hépatite Auto-immune
Traitementd’attaque
initial
Traitement d’entretien
Réponsecomplète ou partielle
monothérapie Traitement combiné
stéroïde azathioprine
Predniso(lo)ne
(mg/j)
Predniso(lo)ne
(mg/j)
Budesonide (mg/j)
hors cirrhose
USA (mg/j) Europe
(mg/kg/j)
Semaine 1 60 30 9 50 1-2
Semaine 2 40 20 9 50 1-2
Semaine 3-4 30 15 6 50 1-2
Entretient ≤ 20 10 ≤ 6 50 1-2
Choix Cytopénie Post ménopause
Déficit en Thiopurine
methyltransferase
Ostéoporose
Grossesse Diabète incontrôlé, HTA, obésité
Cancer Acné
Traitement < 6 mois Instabilité de l’humeur
HAI – Traitement standard
Manns MP, Taubert R. Treatment of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2014;1:15–17.
AASLD guidelines. Hepatology, 2010; 51:2193-2213
HAI – Traitement standard EASL 2015
Semaine Prednisolone
(mg/jour)
Azathioprine
(mg/jour)
S1 60 (1 mg/kg/j -
S2 50 -
S3 40 50
S4 30 50
S5 25 100 (1 à 2 mg/kg/j)
S6 20 100
S7 + S8 15 100
S8 + S9 12,5 100
S10 et après 10 100
EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.
Génotypage
TPMT
Diminution à 7,5 mg / j si les ALAT < N
Diminution à 5 mg / j après 3 mois si les ALAT < N
Arrêt progressif dans les 3-4 mois
Prednisolone
HAI – Critères de Réponse
Kanzler, Z Gastroenterol 2001. Czaja, Liver Int 2003. Miyake, J Hepatol 2005.
Montano-Loza, Am J Gastroenterol 2007. Verma, Am J Gastroenterol 2004.
Réponse Complète
• ALAT < N
• Ig G < N
• Sans effet indésirable sévère
Réponse Partielle (“acceptable ?”)
• ALAT < 2 N
• Sans effet indésirable sévère
HAI – Réponse initiale
Schramm et al. Hepatology, 2010; 52:2247-48
77%
13%
10%
Réponse complète
Réponse partielle
Pas de réponse
• 92 patients non cirrhotiques
• prednisolone (1 mg / kg / j initial) + azathioprine (1 mg / kg / j)
• évaluation à 6 mois
HAI: Budésonide et Azathioprine
Manns M et al., Gastroenterology 2010;139:1198-1206
Prednisone (mg/j)
40 10
Azathioprine (mg/kg/j)
1- 2
1 mois
Budésonide (mg/j)
9 6
Azathioprine (mg/kg/j)
1-2
2 mois 3-6 mois
n=
100
n=
103
• Cirrhose exclue
• 1ère poussée ou rechute
• Activité TPMT normale
Budésonide (9 à 6 mg /j)
Azathioprine (1-2 mg/kg/j)
6-12 mois
1ère phase (A): randomisée 2ème phase (B): ouverte
HAI: Budésonide et Azathioprine
Manns M et al., Gastroenterology 2010;139:1198-1206
Réponse complète à 6 mois
ASAT et ALAT < N
et absence d’EIRéponse à 6 mois: ITT
et ASAT < N
Budésonide Prednisone Total
47
100
19
103
35
76
14
82
60
100
40
103
89
100
83
103
P<0,001 P<0,001
P=0,001
ns
Réponse complète à 12 mois
ASAT et ALAT < N
et absence d’EI
95
173
ns
HAI: Budésonide et Azathioprine
Manns M et al., Gastroenterology 2010;139:1198-1206
Réponse complète à 6 mois
ASAT et ALAT < N
et absence d’EIRéponse à 6 mois: ITT
et ASAT < N
Budésonide Prednisone Total
47
100
19
103
35
76
14
82
60
100
40
103
89
100
83
103
P<0,001 P<0,001
P=0,001
ns
Réponse complète à 12 mois
ASAT et ALAT < N
et absence d’EI
95
173
ns
Indication du budésonide
En 1ère intention:
• Hépatite non sévère
• Absence de cirrhose
• Effets secondaires prévisibles des corticoïdes
En 2ème intention:
• Intolérance / dépendance aux corticoïdes chez les non cirrhotiques
BSG guidelines. Gut, 2011; 60:1611-29
Traitement de l’Hépatite Auto-immune
Traitementd’attaque
initial
Traitement d’entretien
Stellon AJ, et al. Lancet 1985;1(8430):668-70.
Stellon AJ, et al. Hepatology 1988;8:781-4.
Johnson PJ et al. N Engl J Med 1995;333:958-63.
Azathioprine 1-2 mg/kg/j
HAI – Traitement d'entretien: azathioprine 2 mg/kg/j
45/48 PBH :
inflammation
nulle ou
minime
Johnson PJ et al. N Engl J Med 1995;333:958-63.
HAI – Traitement d'entretien: azathioprine 1-2 mg/kg/j
Traitement combiné standard: corticoïde + azathioprine
• Réduction des corticoïdes sur 2 à 3 mois pour atteindre une posologie ≤ 7,5 mg/j
• remplacement par hydrocortisone 20 à 30 mg/j si traitement ≥ 3 mois
• test synacthène
• Augmentation concomitante de l’azathioprine (?)
Traitement corticoïdes seuls
• Objectif: dose corticoïde ≤ 10 mg/j si Possible
• En cas d’intolérance à l’azathioprine: MMF
Traitement combiné budésonide + azathioprine
• Baisse du budésonide à 6 mg/j si normalisation des ALAT
• Puis baisse de 3 mg / 3 mois si ALAT normales jusqu’à arrêt (?)
• test synacthène ?
HAI: MMF comme traitement de 2ème ligne
Hennes EM et al. Am J Gastroenterol 2008;103:3063-70.
500 patients avec HAI (critères Dg: AIHG)
Hambourg, Birmingham, Mainz (Allemagne, UK)
37 patients traités par PRED + AZA
- échec (9)
- intolérance (28)
=> MMF > 4 mois (sauf intolérance)
35 patients analysés
2 patients exclus
- Grossesse (1)
- Mauvaise compliance (1)
HAI: MMF comme traitement de 2ème ligne
Hennes EM et al. Am J Gastroenterol 2008;103:3063-70.
Patients sous MMF
(N = 37)
MMF pour effets
indésirables
azathioprine
(N = 27)Arrêt pour grossesse
(N = 1)
MMF pour réponse
incomplète à l’azathioprine
(N = 9)
Rémission
(N = 12 / 27)
Dose médiane MMF: 2 g/j
Durée médiane MMF: 24 mois
Dose méd. stéroïde sous
MMF: 4 mg/j
Dose max. stéroïde sous MMF:
12,5 mg/j
Pas de rémission
(N = 15 / 27)
Dose médiane MMF: 1,25 g/j
Durée méd. MMF: 10 mois
Dose méd. stéroïde sous
MMF: 6,25 mg/j
Dose max. stéroïde sous
MMF: 20 mg/j
Rémission (N = 2 /8)
Dose médiane MMF: 2 g/j
Durée méd. MMF: 14 mois
Dose méd. stéroïde sous
MMF: 12,5 mg/j
Dose max. stéroïde sous
MMF: 25 mg/j
Pas de rémission
(N = 6 / 8)
Dose médiane MMF: 1,75 g/j
Durée méd. MMF: 11 mois
Dose méd. stéroïde sous
MMF: 15 mg/j
Dose max. stéroïde sous
MMF: 18,8 mg/j
1 patient exclu pour mauvaise compliance
HAI: MMF comme traitement de 2ème ligne
Hennes EM et al. Am J Gastroenterol 2008;103:3063-70.
Patients sous MMF
(N = 37)
MMF pour effets
indésirables
azathioprine
(N = 27)
Arrêt pour grossesse
(N = 1)
MMF pour réponse
incomplête à
l’azathioprine
(N = 9)
Rémission (N = 12)
Dose médiane MMF: 2 g/j
Durée médiane MMF: 24 mois
Dose méd. stéroïde sous
MMF: 4 mg/j
Dose max. stéroïde sous MMF:
12,5 mg/j
Pas de rémission
(N = 16)
Dose médiane MMF: 1,25 g/j
Durée méd. MMF: 10 mois
Dose méd. stéroïde sous
MMF: 6,25 mg/j
Dose max. stéroïde sous
MMF: 20 mg/j
Rémission (N = 2)
Dose médiane MMF: 2 g/j
Durée méd. MMF: 14 mois
Dose méd. stéroïde sous
MMF: 12,5 mg/j
Dose max. stéroïde sous
MMF: 25 mg/j
Pas de rémission
(N = 6)
Dose médiane MMF: 1,75 g/j
Durée méd. MMF: 11 mois
Dose méd. stéroïde sous
MMF: 15 mg/j
Dose max. stéroïde sous
MMF: 18,8 mg/j
1 patient exclu pour mauvaise compliance
Effets indésirables liés au MMF : 11 patients
• Minimes à modérés: 7
• Sévères (arrêt MMF < 3 mois): 4
• Nausée / vomissement (4)
• Douleur abdominal (6)
• Diarrhée (1)
HAI – Dépendance aux corticoïdes
Définition: Ré-ascension des ALAT avec une posologie comprise
entre 7,5 mg/j et 15 mg/j
Risque de complications si posologie > 10 mg/j
Options
• Augmenter l’azathioprine à 2 mg/kg/j
• Remplacer la prednisone par le budésonide
• Remplacer la prednisone par un anticalcineurine
• Ciclosporine
• Tacrolimus
HAI – Non réponse, réponse partielle
Facteurs prédictif de mauvaise réponse:
• Age < 40 ans
• Forme aiguë ictérique
• MELD > 12
• Nécrose multilobulaire / collapsus
• Anticorps anti-SLA ou anti-LKM1
• HLA DR3
• Non amélioration biologique à J15
Non réponse: 5-10%
• Évolution vers l’insuffisance
hépatique aiguë ou subaiguë
Réponse partielle: 15%
(ALAT < 2N, Ig G élevées)
• Évolution vers la cirrhose
HAI – Non réponse, réponse partielle
Roblin X et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:829-39.
Rapport 6-MMP
/6-TGN
Activité
TPMT
Réponse Thérapeutique Toxicité potentielle
< 3 diminuée élevée Myelotoxicité +++
3 – 35 normale très bonne
> 35 élevée faible Toxicité hépatique +++
Surveillance hématologique
Lymphocyte > 500
Lymphocyte < 500 et CD4 < 250: Bactrim
• Vérifier la compliance +++
• Doser les 6-thioguanines (6-TGN)
• Vérifier l’absence de réactivation virale (CMV, HHV6, VHB)
• Revoir le diagnostic surtout dans les formes séronégatives (PBH)
• Rechercher un overlap (HAI / CBP)
Overlap syndromes: réponse au traitement
Chazouillères O, et al. J Hepatol 2006;44:400-6.
inclusion
Suivi
Réponse: ALAT < 2N
Majoration de la fibrose:
AUDC: 4/8
AUDC + CS: 0/6
P = 0,04
AUDC +
immunosuppresseur
HAI – Non réponse, réponse partielle
Si la compliance est bonne
• 1ère étape: augmenter posologie corticoïdes (1 mg/kg/j) et
azathioprine (2,5 mg/kg/j)
• En l’absence de réponse, discuter un traitement de 2ème ligne
• MMF + corticoïdes (surtout si 6-TGN < 230)
• Ciclosporine ou Tacrolimus ± corticoïdes
• En l’absence de réponse, discuter un traitement de 3ème ligne :
Rituximab, Infleximab, Abatacept
• Transplantation hépatique dans les formes réfractaires avec ictère
persistant
AASLD guidelines. Hepatology, 2010; 51:2193-2213
EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.
Centre
Expert
MIVB-H
Centre de Référence des Maladies Rares “Maladies Inflammatoires
des Voies Biliaires et Hépatites Auto-Immunes”
HAI – Peut-on arrêter le traitement ?
Facteurs prédictifs de rechute
• Pas de facteur déclenchant
(médicament)
• Pas de rémission biologique (Ig G)
• Pas de rémission histologique (PBH)
• Durée de rémission biologique trop
courte (< 2 ans)
• Anticorps anti-LKM1 ou anti-SLA
Conditions requises
• Rémission biologique ≥ 2 ans ( ≥ 4 ans)
sans cortico-dépendance
• Pas de cirrhose
• Pas de rechute préalable (ou au max 1)
• Pas d’inflammation histologique
résiduelle (PBH)
• Pas de progression de la fibrose (PBH)
Diminution de l’azathioprine par paliers de 25 mg / 3 mois
Surveillance ALAT / mois initialement
Surveillance à vie (/ 3 mois puis / 6 mois)
Envisageable en cas de rémission prolongée
Mais 80% des patients rechutent dans les 18 mois
EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol 2015;63:971-1004.
HAI: Take home messages
• Incidence en augmentation
• Survenu à tout âge
• Critères diagnostiques: auto-anticorps, Ig G, hépatite d’interface,
transaminases
• NASH: 10 à 20% d’auto-anticorps
• Traitement : Predniso(lo)ne ou budésonide + azathioprine
• Réponse: ALAT normale et Ig G Normales sans effet indésirable
• Intolérance à l’azathioprine: MMF
• Non-réponse:
– Vérifier compliance
– centre expert (MIVH) : ciclosporine / tacrolimus, rituximab…
• Arrêt possible chez certains patients mais surveillance à vie