Hormonothérapie et cancer du sein du sujet âgé · rectal LNH 63% 59% 53% 42% 31% Maladie de 84%...

1

Hormonothérapie et cancer du sein du sujet âgé

Danièle Avenin – Joseph Gligorov

APHP Tenon

Le cancer du sein de la femme âgée

est fréquent

2

L’incidence du cancer du Seinaugmente avec l’age dans la C.E

Ferlay J, et al. Eucan IARC CancerBase. Lyon:IARC Press; 1999. Updated September 29, 2000.

0 25 50 75

Inci

denc

e (p

er 1

00,0

00

popu

latio

n)

Age

300

250

200

150

100

50

0

Reproduced with permission.

3

L’avenir est à l’oncogériatrie…Espérance de vie à la naissance

Le cancer du sein

de la femme âgée

est-il plus grave ?

4

Espérance de vie et mortalité par cancer du sein

42%48%49%53%57%Cancer colique

37%44%45%48%49%Cancer rectal

31%42%53%59%63%LNH

32%39%58%77%84%Maladie de Hodgkin

51%60%58%Cancers de la prostate

18%20%34%45%65%Cancers ovariens

79%78%77%78%76%Cancer du sein

64%73%76%80%81%Mélanome

5%11%18%Cancer bronchique

75+65-7455-6445-5415-44Age

Survie à 5 ans des patients cancéreux en fonction de l’age au diagnostic et de la localisation primitive

Namer Epidémiologie in Traitement des tumeurs du sujet âgé Masson Eds

5

Age et survie

57 068 patientes traitées entre1960-1980

45-49 ans meilleure survie

< 30 ans7,6 à 12% de moins

> 75 ans8,6 à 27,5% de moins

Adami HO et al. NEJM 1986

Causes de mortalités chez les patientes atteintes de cancer du sein

en fonction de l’age au diagnostic

0

10

20

30

40

50

60

70

80

55-64 65-74 75-84 85 et +

Cancer du sein

Autres cancers

Pathologie cardiaque

Maladie vasculairecerebraleAlzheimer

Yannick R et al. JAMA 2001

6

La théorie du maître

20 ans 120 ans

Fonctions

100%

Seuil de décompensationRés

erve

s fo

nctio

nnel

les

1. Vieillissement

2. Maladie chronique

3. Facteur aigue de décompensation

INSUFFISANCE

Bouchon JP

Traiter

Qui ?Quand ?

Comment ?

7

TRAITEMENTLOCO REGIONAL

TRAITEMENT NEO ADJUVANT

TYRAITEMENT SYSTEMIQUEMETASTATIQUE

TRAITEMENT SYSTEMIQUEADJUVANT

La chirurgie guérit près d’une patiente sur deux

William S HALSTED

1894: LA MASTECTOMIE RADICALE POUR TOUTES

1940-43: MEMORIAL SLOAN KETTERING

•1458 mastectomies radicales• 57% des patientes décédées du cancer• 13% de survivantes à 30 ans

Halsted W. The results of operations for cure of cancer of the breast performed at Johns Hopkins Hospital. Johns Hopkins Hosp Bull 1894;4:497.Adair F, Berg J, Joubert L, et al. Long term follow-up of breast cancer patients: the 30-year report. Cancer 1974;33:1145.

8

La radiothérapieune optimisation du traitement locorégional

20

40

60

80

100

5

%

0

0

85,2 %-0,2 % (DS 1,1)

85,5 %

15

-0,2 % (DS 1,6)

60,8 %

61,0 %

Années

71,0 %

72,4 %

1,4 % (DS 1,5)

10

Estimation actuarielle et DS- Chirurgie conservatrice et RT- Mastectomie

Fisher et al. NEJM 2002 Peto et al. 5th EBCTG 2000

Fisher B, Gebhardt MC. The evolution of breast cancer surgery: past, present, and future. Semin Oncol 1978;5:385.

TAUX DE RECIDIVE SANS TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT

1/3 DES PATIENTES N-

2/3 DES PATIENTES N+

9

Objectifs d’un traitement adjuvant• Adjuvant:

– Éradiquer la maladie micrométastatique

– Sélectionner la population à risque• Facteurs pronostiques

• Efficacité– Choix des thérapeutiques

• Facteurs prédictifs d’efficacité

• Tolérance– Choix des thérapeutiques

• Toxicité attendue

Survie à 5 ans Facteur pronostic

0 traitement

70%

10%

10

Survie à 5 ans Facteur pronostic

0 traitement traitement

70%

10%

Survie à 5 ans Facteur pronosticet prédictif

0 traitement

70%

10%

11



70%

10%



70%

10%

12

Récepteurs Hormonaux selon Age chez N-

RE+(%) RP+(%)

• < 30 ans 44 42

• 31-40 ans 57 41

• 41-50 ans 61 54

• > 50 ans 82 55

• p stat <0.001 <0.001

Albain K.S Mono NCI 1994

E2

E2•ER

E2•ER

Chromatin

PgR mitosis

Nucleus

RNA

ER+

E2

Cytoplasm

E2 = EstradiolER = Estrogen receptorE2•ER = Estradiol-receptor complexPgR = Progesterone receptor

Cancer du sein:hormonodépendant

13

HORMONOTHERAPIE:Une thérapeutique ciblée avant l’heure

George BEATSON

1896: BEATSONCASTRATION CHIRURGICALE

1905: DE COURMELLESCASTRATION RADIOTHERAPIQUE

1960:SURRENALECTOMIES ET HYPOPHYSECTOMIES

1967: TAMOXIFENE

2001:ANTI-AROMATASES

Traitements anti hormonauxdu cancer du sein

(B) Postmenopausée

GNRH agonists

Breastcarcinoma

Breastcarcinoma

Antioestrogenes

Ovary

LHFSH

Antioestrogenes

(A) Premenopausée

AdrenalEstrogenes Estrogenes

Androstenedione

Inhibiteurs de L’aromatase

Aromatisationpériphérique

GNRH = Gonadotropin-releasing hormone; LH = Luteinizing hormone; FSH = Follicle-stimulating hormone.

14

RECEPTEURS HORMONAUX:

SEUL FACTEUR PREDICTIFDE L’EFFICACITE

D’UN TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT

1999: BETHESDA

2003 ST GALLEN

Du traitement maximal tolérable

Au traitement minimal efficace

15

0%

20%

40%

60%

80%

Sur

vie

à5

ans

0 1 2 3 4 5 6-10 11-15 16-20 >20

Nombre de ganglions positifs

Harris J, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;1557-1616.

Survie des Cancers du sein selon le T (N0,M0)

0102030405060708090

100

Tau

x de

sur

vie

T1N0

T2N0

T3N0

T4N0

Le T et le N

Survie des Cancers du sein selon le N (M0)

Temps

Probabilité de survie chez les patientes N-en fonction du statut des RH

D’après Harris, Breast Cancer diseases 2004.

16

0

0.1

0.2

0.3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Recurrence hazard rate

Years

Saphner et al. JCO 1996.

ER/PgR– (n=1305)

ER/PgR+ (n=2257)

Facteur pronostiqueà 5 ans…

0

0.1

0.2

0.3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Recurrence hazard rate

Years

Saphner et al. JCO 1996.

ER/PgR– (n=1305)

ER/PgR+ (n=2257)

Facteur pronostiqueà 10 ans…

17

Risque de récidive à 10 ans nécessaire pour bénéfice de 1% sur la mortalité par cancer du sein en fonction de l’age et du traitement systémique adjuvant dans la

population RH+

0

5

10

15

20

25

30

35

40

65 70 75 80 85

TAMOXIFENECHIMIOTHERAPIE

Harris. Breast 2004

Gelber et al, The Breast 2003

Intérêt de la chimiothérapie en fonction du degré d’expression des récepteurs hormonaux

IBCSG VII: 1212 N+. Tam for 5 years vs tam + CMF x3 concurrently vs tam + CMF months 9, 12 and 15 concurrentlySubpopulation analysis 120 pts

each subpopulation

IBCSG IX: 1669 N-. Tam for 5 years vs CMF followed by tamoxifen. Subpopulation analysis 200 pts each subpopulation

18

Le traitement antihormonal est le traitement le plus important dans la

population âgée RH+

Du pronostic au traitement

Histoires de méta-analyse

et de consensus…

19

Traitements alopéciants en

situation adjuvante

3,7 47,5 51,2Survie globale

4,4 50,9 55,3 Survie spécifique

7,3 46,2 53,5 Survie sans récidive

Bénéfice absolu (%)

Contrôle (%)CT (%)

• Cinquante-six essais incluant 28 000 patientes

• Suivi médian : 15 ans

Bénéfices du traitement par poly chimiothérapie

D’après R. Peto et le Trialists’ Collaborative Group

20

1,438,136,7pN+/Nx

3,968,564,5pN0/N–Survie globale

5,442,837,4pN+/Nx

4,376,872,5pN0/N–*Survie sans récidive


CT (%)Contrôle (%)Tranche d’âge

50-69 ans


• Influence du statut ganglionnaire chez la femme mén opausée

1,43,950-69

11,25,4 < 50

N+ (%)N– (%)Tranche d’âge (années)


• Influence du statut ganglionnaire sur la survie abs olue à 15 ans

21

4,66863,4Survie globale

4,368,464,1Survie spécifique

3,561,457,9Survie

sans récidive


Anthracyclines (%)

CMF (%)

• Résultats à 10 ans• Quinze essais incluant 14 000 patientes• Bénéfice absolu à 5 ans : 4,7 % pour les N+/Nx

1,7 % pour les N–/N0


Bénéfices du traitement par poly chimiothérapiePlace des anthracyclines

Bénéfice relatif de la poly chimiothérapie :

augmentation de la survie globale à 10 ans

femmes < 50 ans femmes 50-69 ans11 à 12 % pour les N+ 3 % pour les N+5 % pour les N– 3,2 % pour les N–

Bénéfices indépendants du statut ganglionnaire, des RE, du statut ménopausique et du tamoxifène

Efficacité polyCT avec anthracyclines > CMF : différe nce 4%


22

Traitements ciblés en situation adjuvante

18

2p < 0,00001

31

2p < 0,00001

15 013

(10 674 RO+)5 ans

14

2p < 0,00001

23

2p < 0,0000124 1692 ans

11

2p = 0,0001

18

2p = 0,000019 1281 an

de décèsquelle que soitla cause

de rechute

Réduction du risque annuel (%)

Nombre de casDuréedu traitement

• Soixante-trois essais incluant 48 310 patientes


Bénéfice relatif du traitement par tamoxifène

23

14,3 13,4 11,5 Bénéfice absolu (%)

68,2 76,1 85,2 Patientes traitées (%)

54,9 62,7 73,7 Groupe contrôle (%)

15 ans10 ans5 ans

Bénéfices du traitement par tamoxifène

• Survie sans rechute

• Tumeurs RE+• Tamoxifène 5 ans vs contrôle


7,9 7,4 3,6 Bénéfice absolu (%)

64,9 76,8 89,9 Patientes traitées (%)

57 69,486,3 Groupe contrôle (%)

15 ans10 ans5 ans

Bénéfices du traitement par tamoxifène

• Survie globale

• Tumeurs RE+• Tamoxifène 5 ans vs contrôle


24

Chez les patientes RH+ (n # 10 000), le traitement adjuvant par tamoxifène

diminue les rechutes (43 %*) diminue les décès (22 %*)

quels que soient l’âge et le statut ganglionnaire

L’association du tamoxifène à la CT

diminue les rechutes (35 %*) diminue les décès (30 %*)

La survie à quel prix ?

Le tamoxifène et ses effets secondaires

25


TAMOXIFENE profil lipidique – coagulation - vaisseaux

Baisse 10% cholestérol et lipoprotéines de basse densité

Protection cardiovasculaire ?

Baisse : antithrombine III, protéine S , fibrinogène

Risque : thrombophlébite, embolie pulmonaireAVC

(Reis, jnci 2001)

Effet estrogénique du tam


TAMOXIFENE système cardiovasculaire

ESTROGÈNESne réduisent pas le risqued’infarctus ni d ’AVCaugmententle risque d’infarctus en début de ttt

protection par tamoxifèneOui Rutqvist jnci 1993

McDonald bmj 1995Non Fisher jnci 1998 (NSABP P1)

26



Scottish Cancer Trials Breast Group

1312 ptstamoxifène 20 mg/j 5 ans

Groupe Contrôle

plus d ’ infarctus myocardiquesRR = 1.92 ( 0.99 - 3.73)

moins d ’évènements thromboemboliquesRR = 0.40 (0.18 - 0.90)

McDonald, bmj 1995



Stockholm Breast Cancer Study Group

2365 pts postménopause suivi 6 anstamoxifène 40 mg/j 2 - 5 ans

réduction significative d ’accidents cardiaquesRR = 0.68 (0.48-0.97) P = .03

5 ans vs 2 ans RR = 0.37 (0.15-0.92) P = .03 maladie thromboembolique NS

Rutqvist, jnci 1993

27


placebo tam RRIn. coronarienne 62 71 1,15

A.V. Cérébraux 24 38 1,59< 50 ans 4 3 0,76> 50 ans 20 35 1,75


NSABP P1

Fisher, jnci 1996

13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998suivi 69 mois


placebo tam RR

Phlébites 22 35 1,60< 50 ans 8 11 1,39> 50 ans 14 24 1,71

Embolies 6 18 3,01< 50 ans 1 2 2,03> 50 ans 5 16 3,19

TAMOXIFENE thrombophlébitesNSABP P1

Fisher, jnci 1996

13 175 femmes à risque : 35-39 ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998

28


Tamoxifène5 ans cancer de l ’endomètre

Suivi Contrôle TAM0-4 ans 14 / 29.000 44 / 30.500

5-9 ans 11 / 16.000 42 / 18.000

10-14 ans 2 / 5700 15 / 6700

15+ 1 / 817 4 / 926

Total 27 / 51 600 105 / 56 300

Méta-analyse


Le risque est corrélé à la durée du tamoxifène

tamoxifène 2-5 ans > 5 ans pRR 2 7 < .001

Les cancers sous tamoxifène sont de moins bon pronosticcontrôle tam

Stades III & IV 5 % 17 % .006Sarcome 3 % 15 % .02ER - 26 % 61 % .001Survie spécifique 3 ans 94 % 76 % .02

TAMOXIFENEpronostic des cancers de l’endomètre

Bergman, lancet 2000

29


Globalement risque x 2,53 0,91/1000/an vs2,30

placebo (6707) tam (6681) RR

< 50 ans 8 91,21

> 50 ans 7 27 4,01

TAMOXIFENE cancer de l’endomètre NSABP P1

Fisher, jnci 1996

Tous de stade 1 sauf un stade IV (placebo)



placebo tamB. de chaleur 69 % 80%Métrorragies 35% 55%

S. dépressif 35% 35%

TAMOXIFENE et symptômes gynécologiques : NSABP P1

Fisher, jnci 1996


30


Tamoxifène et sexualité

Études difficiles :impact psychologique du cancer, impact de la chimiothérapie, avancée en âge durant les études

Les études ne distinguent pas ménopause ou non

Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et dyspareunie(effet antiestrogénique sur la muqueuse) [Ganz BCRT 1996]

Réversibilité à l ’arrêt du tam(sauf si ménopause)[Mouritz, IJGC 1999]


Tamoxifène et qualité de vieNSABP - P1

pas de différence de qualité de vie (questionnaires)

entre tamoxifène et placebo

Day, jco 1999]


31


placebo tam RR

Cataractes 507 574 1,14

opérées 73 114 1,57

Fractures os 137 111 0,81< 50 ans 23 20 0,88> 50 ans 114 91 0,79

TAMOXIFENE autres effets secondaires : NSABP P1

Fisher, jnci 1996



Tamoxifèneautres effets secondaires

Prise de poids : pas de différence avec placebo

Rétinopathie réversible

Douleurs articulaires

Céphalées

Migraines de type cataménial si ATCD

(rôle probable du taux d ’estradiol circulant)

32


Tamoxifèneautres effets secondaires :stéatose hépatique

66 pts ; âge moyen = 49 ans ; tam 40 mg x 3 – 5 ans

scanner : stéatose hépatique = 36%SGOT, SGPT, GGT= 50%

début focalisépuis diffusion totalité du foie

régression : 1 - 14 mois après arrêt du tam

Deux cas décrits d’évolution CIRRHOTIQUEPrévention par bezafibrate ? (activateur enzymatique)

Ogawa, lancet 1998

64

TAMOXIFENE

ANASTROZOLESEQUENTIEL

ITA

LETROZOLESEQUENTIEL

MA-17

ANASTROZOLEADJUVANT

ATAC

EXEMESTANESÉQUENTIEL

IES

33

65

TAMOXIFENE

ANASTROZOLEADJUVANT

ATAC

66

L’ESSAI ATAC

� 9366 pts, post ménopause Juillet 1996 – 2000

� 380 centres, 21 pays

� 1ère analyse avec 1079 évènements

� 2ème analyse avec 1373 évènements, suivi médian: 47 mois

� Echec de la combinaison

34

67

L’ETUDE ATAC

Patientes post menopausées avec cancer du sein invasif

Randomisation 1:1:1 pour 5 ans

Anastrozole 1mg/j+

placebo

Tamoxifène 20mg /j +

placebo

Anastrozole 1mg /j+

Tamoxifène 20mg/j

Traitement de la tumeur primaire

Critères jugement principal� Survie sans évènement� Tolérance

Critères jugement secondaire� Incidence de cancer controlatéral� Survie sans récidive� Survie

Suivi régulier

68

Pro

port

ion

with

rec

urre

nce-

free

su

rviv

al *

(%

)

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Time to event (months)

80

85

90

95

100

Anastrozole (A)Tamoxifen (T)Combination (C)

ATAC analyse à 47 mois: population RH+, RFS

HR 95% CI P-value

A vs T 0.78 0.65–0.93 0.007

* Censoring non-BC deaths before recurrence

No. patients at risk

ATC

261725982624

253325162524

243623862398

224321802183

125812101142

602574548

ATAC Trialists Group, Cancer 98: 2003; 1802

35

69

PREMIER ÉVÈNEMENT (POPULATION TOTALE)

Premier évènement 413 (13.2) 472 (15.1) - 1,9*

� Récidive locorégionale 84 (2.7) 101 (3.2) - 0,5

� Récidive à distance 195 (6.2) 222 (7.1) - 0,9

� Cancer controlatéral invasif 20 (0.6) 35 (1.1) - 0,5*

� Cancer controlatéral (CIS) 5 (0.2) 5 (0.2) 0

� Décès (non cancer du sein) 109 (3.5) 109 (3.5) 0

Tamoxifènen=3116

(%)

Anastrozolen=3125

(%)

Différenceabsolue

(%)

Cancer, Nov.2003* p< 0,05

70

Incidence (%)

Nausea/vomiting

Mood disturbances

Fatigue/tiredness (asthenia)

Ischaemic cardiovascular disease

Cataract

Fractures

Musculoskeletal disorders

Ischaemic cerebrovascular events

Hot flushes

Vaginal discharge

Vaginal bleeding

Endometrial cancer

Venous thromboembolic events

0 10 20 30 40

ANA 1 mg odTAM 20 mg od

Toxicités - Mise à jour à 47 mois

- PROFIL DE TOLÉRANCE GLOBALE -

36

71

Anastrozole en adjuvant: Pour quellespatientes ?

Analysis of time to recurrence in the ATAC (‘Arimid ex’, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial according to estroge n receptor (ER)

and progesterone receptor (PgR) status

Mitch DowsettRoyal Marsden Hospital, London, UK

on behalf of the ATAC Trialists’ Group

72

ER+PgR+5704 (71%)

ER+PgR-1370 (19%)

RE- RP-699 (9%)RE- RP+

220 (3%)

Nombre ds les sous - groupes

RE/RP

Mitch Dowsett;San antonio 2003

37

73

Anastrozole vs Tamoxifène et RH

Hazard ratio (95% CI)

.5 1 2 3 4 5

ER-/PgR-

ER -/PgR +

ER+/PgR -

ER +/PgR +

Patient numbers

3830

879

139

481

74

S.S.R chez le sous-groupe RE+/RP- (n=1370)

mois

- Anastrozole- Tamoxifen- Combination<0.0010.48 (0.33–0.71)A vs T

P-valueHR (95% CI)Pro

port

ion

de p

atie

ntes

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

0.7

0.75

0.8

0.85

0.9

0.95

1.0

38

Après tamoxifène

ER+/PR+ER+/PR-

ER+/PR+

ER+/PR-

39

77

TAMOXIFENE


ITA

LETROZOLESEQUENTIEL

MA-17

ANASTROZOLEADJUVANT

ATAC

78

L’ESSAI MA-17

� 5187 pts, post ménopause

� Août 1998 – Septembre 2002

� 1ère analyse avec 207 évènements (171 prévus)

� Suivi médian: 29 mois

� Après la 1 ère analyse: communication des résultats et arrêt de l'étude

40

79

MA.17:Design de l’étude

Objectif principal: SSRObjectifs secondaires: S.G/Tolérance/QOL

n=5157

n=2575

n=2582

Randomization(Disease-free)

Tamoxifen

Placebo

Letrozole (Femara®) 2.5 mg qd*

≥≥≥≥5 years early adjuvant 5 years extended adjuvant

3mois

80

SSR à 4 ans: Letrozole améliore la SSR quelque soit le statut ganglionnaire

Letrozole Placebo(n=2582) (n=2586) Abs. Difference

Estimated 4-y DFS 94.7 89.8 4.8%

(total population) (P=0.00004)

4-y DFS/Node –ve 95.9 93.5 2.4%

4-y DFS/Node +ve 92.7 85.2 7.5%

Adapted from Goss. ASCO, 2004.

41

81

Résultats MA.17 : Survie sans Récidive

0

20

40

60

80

100

Pourcentage

10.0

23082298

20.0

13271295

30.0

624610

40.0

183180

50.0

911

60.0

00

0.0

25752582

Mois

Placebo

évènements letrozole: 75 (3%)évènements placebo: 132 (5%)

letrozole:placebo:

Letrozole

82

Résultats MA.17: S.S.R types d’évènement

Letrozole Placebo(n=2582) (n=2575)

Total Récidives* 61 (2.4%) 106 (4.1%)

Locale seule 6 19

Locale paroi 2 7

Gg régionaux 6 4

Métastases 47 76

K. contralateral seul 14 (0.5%) 26 (1.0%)

Total 75 132

*Patientes peuvent avoir plus d’un site de récidive.Goss. N Engl J Med. 2003.

42

83

Résultats MA.17 : Survie Globale

0

20

40

60

80

100

Poucentage

10.0

23082298

20.0

13271295

30.0

624610

40.0

183180

50.0

911

60.0

00

0.0

25752582

Survie Globale projetée à 48 mois

Letrozole: 96%

Placebo: 94%

Mois

letrozole:placebo:

Goss. N Engl J Med. 2003.

84

P=0.04

N + N-

P=0.24

Survie globale: Letrozole réduit la mortalité de 39% chez les patientes N+

0

20

40

60

80

100

Time from randomization (months)0

12921276

10

12651250

20

972964

30

572571

40

275283

50

9393

60

35

0

20

40

60

80

100

Time from randomization (months)FemaraPlacebo

0

11711189

10

11441157

20

875877

30

508500

40

255243

50

8175

60

33

Per

cent

Femara Placebo

Per

cent

Femara Placebo

No. at Risk


While OS was not improved in node-negative patients, a similar reduction in local recurrences, new primaries, and distant recurrences occurred as in the node-positive patients

43

85

Profil de tolérance: Letrozole comparé au placebo

90% of AEs grade 1 or 2.

Letrozole Placebo P Value

Hot flashes 58 54 0.003

Arthritis/arthralgia 25 21 < 0.0001

Muscle pain 15 12 0.04

Vaginal bleeding 6 8 0.005

Hypercholesterolemia 16 16 0.79

Cardiovascular events 6 6 0.76

Osteoporosis 8 6 0.003

Discontinuations due to adverse event 5 4 0.02

Discontinuations due to other reasons 4 5 0.1

% of Patients


86

L’ESSAI MA-17: résultats / Efficacité

� Supériorité du Létrozole�Survie sans rechute

– Réduction significative de 42% du risque relatif vs placebo

�Différence absolue estimée en SSR – à 3 ans: 5%– à 4 ans: 6%

Réduction du risque de mortalité de 39% chez les pat ientes N+

� Cancer du sein controlatéral– Réduction de 46% du risque relatif vs placebo (p =0, 06)

� Survie globale– Réduction de 24% du risque relatif vs placebo (p =0 ,24)

44

87

TAMOXIFENE


ITA

LETROZOLESEQUENTIEL

MA-17

ANASTROZOLEADJUVANT

ATAC

EXEMESTANESÉQUENTIEL

IES

88

L’ESSAI IES : Intergroup Exemestane Study

� Rationnel : Résultats préliminaires en faveur d’un traitement séquentiel avec anti-aromatases (Boccardo et al)

� 4742 pts , post ménopause Février 1998 – Février 2003

� 20 groupes coopérateurs, 37 pays

� 90% des pts ont reçu 5 ans de traitement

� Analyse avec 449 évènements

� Suivi médian: 30,6 mois

45

89

� Etude internationale

� Hypothèse Statistique et Calcul du nombre de patient s �� 3,6 % de différence absolue entre les deux bras �� Nbre de patientes nécessaires = 4 400 patientes

� Objectif �� Survie sans rechute

5

ans2 ou 3

ans

2 ou 3

ans

Randomisation

Aromasine2-3 ans

Tamoxifène2-3 ans

Femmes ménopausées, RH+Ayant reçu 2-3 ans de Tamoxifène

ETUDE IES/ PACS 02 DESIGN

90

Essai IES/PACS02Objectifs de l’étude

Objectif principal :

Survie sans récidive

Objectifs secondaires :

1) Totalité des patientes :Survie globaleIncidence des cancers du sein controlatéralTolérance de l’Exemestane au long cours

2) Etudes ancillaires :Evaluation de la qualité de vieEvaluation de l’impact de l’Exemestane sur :

∗∗∗∗ le métabolisme osseux

∗∗∗∗ le métabolisme lipidique

∗∗∗∗ les facteurs de coagulation

∗∗∗∗ l’endomètre

46

91

Caractéristiques des patientesAromasine Tamoxifène

Nb Patientes 2362 2380

Type Histologique (%)

� Canalaire infiltrant 1814 (77) 1871 (79)

� Lobulaire infiltrant 346 (15) 327 (14)

� Autre 172 (7) 156 (7)

RE+ (%)

� RE+/RP+ 1312 (55) 1307 (55)

� RE+/RP- 351 (15) 384 (16)

� RE+/RP inconnu 254 (11) 245 (10)

RE- (%) 26 (1) 33 (1)

RE inconnu 398 (17) 392 (17)

Durée trt médian par Tam à la rando 2.4 2,4(ans)

N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.

92

Résultats IES: Aromasine améliore la survie sans récidive quelque soit le sous groupe

1Exemestane Tamoxifène

(2619)

47

93

Résultats IES: Survie Globale

N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.

94

Résultats / Tolérance IESDifférences significatives

N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.

%0 10 20 30 40 50

Symptômes gynéco

Diarrhées

Saignements vaginaux

Evenements Thrombo-emboliques

Arthralgies

Troubles visuels

Ostéoporose

TAM

EXE

48

95

Résultats / Tolérance IESDifférences non significatives

N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92.

0 10 20 30 40 50

Troubles cardiovasculaires

Fatigue

Bouffées de chaleur

Insomnies

Céphalées

Dépression

Nausées

Transpiration

Vertiges

Cancer de l’endometre

Fractures

TAMEXE

%

96

� Supériorité de l'Exemestane�Survie Sans Rechute

– Réduction significative de 33% du risque relatif vs tamoxifène dans tous les ss groupes.

– Bénéfice absolu de 4,7% à 3 ans

� Récidive à distance– Réduction significative de 34 % du risque de récidi ve à

distance

� Cancer du sein controlatéral– Réduction significative de 56% du risque relatif vs

tamoxifène

� Analyse des sous-groupes– Pas de différence en fonction des ss groupes (sauf RH -)

Résultats / ToléranceL’ESSAI IES: résultats; efficacité

49

97

Synthèse des trois grands essais adjuvants Efficaci té

0.57 [0.43 –0.75]0.82 [0.76 –0.96]0,67 [ 0.56 – 0.82]HR

98 % RE+

2 % inconnus

84 % RE+

8,8 inconnus

81 % RE+

17 % inconnus

% Inclusions par statut RH

Estimée à 4 ans : -43 %

p ≤≤≤≤ 0,001

Population RH+

-18 %

p = 0,014

Population totale

-33 %

p = 0,00005

Reduction de survenue d’1 événement

MA 174

Tam -> Letrozole vs Placebo

ATAC2&3

Anastrozole vs Tam

IES1

Tam -> Exe vs Tam

518762414742N pat

- 46 %

Non significative p = 0.06

Estimée à 3 ans : 5 % [2,7 –7,3]

Estimée à 4 ans : 6% [2,0 – 10,1]

29 mois

207

� Population totale

Non significative p = 0.06

� Chez les RH +

- 44 % p = 0,04

-56 %

p = 0,038

Réduction cancer du sein

controlatéral

� Population générale : 2.3 %

� Chez les RH + : 2.9 %

4.7 % [2,6 - 6,8]

à 3 ans

Différence % Absolue DFS

47 mois

885

30,6 mois (après rando)

recul ≅≅≅≅ 59 mois

449

Suivi médian

Evènements(N)

1) N Engl J Med. 2004 Mar 11;350(11):1081-92. 2) Lancet 2002; 359: 2131–39

3) CANCER November 1, 2003 / Volume 98 / Number 9. 4) N Engl J Med. 2003 Nov 6;349(19):1793-802.

10915064NTT

98

Synthèse des 3 essais en adjuvant

Essai ATAC IES MA17

Population 6241 4742 5187

Comparateur TAM TAM Placebo

Durée de Tt 5/5 5/5 5/7

Médiane de suivi

33,3 mois 30 mois 30 mois

Evenements 317 449 247

HR 0,83 0,68 0,62

Bénefice absolu (rechutes)

2%

à 3 ans

4,7% à 3 ans

4,8% à 4 ans

Essai ATAC IES MA17

Population 6241 4742 5187

Comparateur TAM TAM Placebo

Durée de Tt 5/5 5/5 5/7

Médiane de suivi

33,3 mois 30 mois 30 mois

Evenements 317 449 247

HR 0,83 0,68 0,62

Bénefice absolu (rechutes)

2%

à 3 ans

4,7% à 3 ans

4,8% à 4 ans

50

99

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

0

TAM

Réduction du risque de rechute dans les tumeurs RE+

Comparaison des stratégies

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

0

TAM

ATAC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

0

TAM

ATAC

IES

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

0

TAM

ATAC

IES

MA17

100

Femmes ménopausées et apport des IA en fonction du risque de récidive

� Les inhibiteurs de l ’aromatase (anastrozole):

� On ne peut individualiser une population qui ne bénéficie pas de l ’anastrozole

� Mais le bénéfice absolu dépend du risque

10%

8%

6%

4%

2%

1%

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

50% 60% 70% 80% 90% 95%

IA

TAM

51

Prévention du cancer du sein; hormones et age

• Prévention par tamoxifène et score de Gail

• Ménopause et cancer du sein

• THS et cancer du sein

52

WHI update 2004

53

…merci

Hormonothérapie et cancer du sein du sujet âgé · rectal LNH 63% 59% 53% 42% 31% Maladie de 84%...

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