Hépatites chroniques B et C: épidémiologie et traitement Dr Karine Lacombe SMIT, Hôpital...

Hépatites chroniques B et C: épidémiologie et traitement

Dr Karine LacombeSMIT, Hôpital Saint-Antoine, AP-HP, France.UPMC, Paris VIInserm UMR-S707

Vendredi 13 novembre

Plan du cours

Hépatite chronique CÉpidémiologieTraitement

Hépatite chronique BÉpidémiologieTraitement

Particularités des co-infections VIH-hépatites

Hépatite C chronique

Propriétés virologiques Classification taxonomique

famille des Flaviviridae, genre Hepacivirus (seul membre connu aujourd’hui)

Structure des virionsdiamètre de 55 à 65 nm.Constituées de trois structures (ext. vers int.)

enveloppe lipidique (avec 2 glycoprotéines E1 et E2) capside protéique (polymérisation de la protéine de

capside C) génome viral (constitué d'une molécule d'ARN simple

brin)

Les génotypes du VHC- définition

Groupes phylogéniques résultant de l’évolution darwinienne du virus au cours des âges.

Ils regroupent l’ensemble des types et sous-types isolés dans le monde

6 principaux types numérotés de 1 à 6 Différence entres les types : 31 à 34% de la séquence nucléotidique et

environ 30% de la séquence amino-acidique Une centaine de sous-types

Identifiés par une lettre minuscule après le chiffre (ex : 1a…) Différence entre les sous-types : 20 à 23 % de la séquence nucléotidique

Génotypes: distribution mondiale Afrique de l’ouest : types 1 et 2

Grande diversité des sous-types Existence de sous-types non retrouvés ailleurs

Asie du sud-est, Indonésie : type 1 prédominant Mais nombreux sous-types du type 3 Types intermédiaires (3 à 6) également rencontrés

(génotype 6a: essentiellement présent à Hong-Kong)

Egypte et Afrique centrale : 4a Afrique du sud : 5a

Pays industrialisés : 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a et 4a

France : type 1 (60 à 65% des contaminations) Sous-type 1a (usage de drogue IV) et 1b (transfusions

sanguines)

3a : 20% des malades (usage de drogue IV)

Génotypes: distribution mondiale

Environ 3% de la population mondiale

170 millions d’individus

Prévalence mondiale de l’infection par le VHC

1- Di Bisceglie AM: Hepatitis C. Lancet 1998;351:351-55.2- Alter MJ: Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997;26:62S-65S.3- Roudot-Thoraval F: Épidémiologie de l’hépatite C. Médecine/Sciences 2002;18:315-24.

Variations géographiques (gradient Nord/Sud) : - 0,5 % Pays du Nord - 1,8 % USA - 2,0 % Pays méditerranéens - 15,0 % Égypte

Séro-prévalence • 0.86 % [0.66 – 1.10] de la population, soit • 500 000 à 650 000 personnes dont 80% virémiques (ARN-VHC +).

Variation selon facteurs socio-démographiques :- sexe : H=0.73% F=0.99%- précarité : CMU=2.65% - pays de naissance : M. Orient=11.28%

Estimations de la prévalence de l’infection par Estimations de la prévalence de l’infection par le VHC en France (InVS – CPAM 2005)le VHC en France (InVS – CPAM 2005)

Variation selon situations à risque :- UDIV : 55.48%- drogue voie nasale : 8.93%- transfusion < 1992 : 3.60%- tatouage : 2.23%- piercing : 1.66%

Contamination VHC(n=1000)

Clairance « spontanée »(n=100-400)

Hépatite chronique

(n=600-900)

ALAT normales(n= 90-450)

Hépatite minime(n=90-360)

Hépatite modérée/sévère(n=300-720)

0-5%

0-5%

10-30%

CHC après 5 ans(n= 2-40)

Complications sévères après 5 ans(n=8-100)

1- de Lédinghen V: Histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite C. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:B9-B22.

Histoire naturelle de l’infection par le VHC

Cirrhose(n=40-260)

4% par an

1-3% par an

Décès par maladie

hépatique après 5 ans

(n= 0-40)

à 5 ans 1-17%

Répartition par modalités de découverte des patients nouvellement pris en charge pour hépatite C en France en 2001

11- BEH 16-17/2003

41,1%

24,8%

17,6%

16,5%

Fortuite (bilan de santé, don de sang, bilan pré-transfusionnel)

Facteur de risque

Autre circonstance de découverte

Démarche diagnostique

(anomalie des tests hépatiques, complication de cirrhose, bilan d’un carcinome hépato-cellulaire)

(dont asthénie)

Facteurs de contamination suspectés chez les patients nouvellement pris en charge pour hépatite C en France en 2001 :

11- BEH 16-17/2003

Facteurs de risque

suspectés

Femmes (n=1699)

Hommes (n=2204)

n (%) n (%)

Transfusion avant 1991 634 (38.8) 502 (23.7)

Utilisation de drogue voie IV 340 (21.0) 1003 (47.4)

Utilisation de drogue voie nasale 94 (6.2) 306 (15.7)

Exposition professionnelle* 84 (5.5) 42 (2.1)

Exposition nosocomiale** 357 (22.6) 323 (15.8)

Autre facteur*** 257 (15.7) 364 (17.1)

Aucun facteur retrouvé 245 (14.7) 280 (13.0)**dialyse, chirurgies, endoscopies***acupuncture, injections diverses, piercing, conjoint VHC positif

* médical et paramédical n=145

952

4

6

8

10

12

14

16

18

84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94

nb cas/100 000

années

Tests indirects(ALAT, Ag HBc)

Ac anti-VHC1ère génération

Ac anti-VHC2ème génération

Incidence de l’infection à VHC (USA), 1982-1995Effets dans le temps du dépistage chez les donneurs de sang

3- Alter MJ: Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997 ; 26 : 62S-65S.

L’infection par le VHC touche quelques 170 millions d’individus dans le monde et plus d’un demi-million en France.

Prédominante par le passé, la source transfusionnelle est actuellement supplantée quantitativement par la toxicomanie IV.

La régression de l’endémie passe à la fois par le dépistage des sujets potentiellement infectés et par des mesures de prévention en direction des populations les plus à risque de nouvelles infections, notamment les usagers de drogues.

Conclusions

Objectifs du traitement

PrimaireEradiquer le virus

SecondairesPrévenir la progression vers la cirrhoseReduire l’incidence du CHCRéduire le besoin d’une transplantationAméliorer la survie

Davis GL, et al. J Hepatol. 1995;22(suppl 1):110-114.Lindsay KL. Hepatology. 1997;26(suppl 1):71S-77S.

Traitements ayant une AMM dans le traitement de l’hépatite C

Bithérapie associant: Interferon alfa (injections sous-cutanées)

Interferon alfa 2a\alfa 2b\consensus interferon alfa -1

Pegylated interferon alfa 2a\alfa 2b

Ribavirine (comprimés)

Mécanismes d’action des molécules Interféron alfa

Inhibe l’entrée du virus dans les cellules

Inhibe la réplication virale Augmente l’activité des

cellules T cytotoxiques Augmente l’activité des

cellules NK

Ribavirine Active contre les virus à

ARN Pas d’activité antivirale en

monothérapie mais diminue les ALAT

Diminue le risque de rechute en fin de traitement en combinaison avec l’IFN

Mécanisme précis d’action non connu

Advantages of Pegylated Interferon alfa Polyethylene glycol

(peg) is bound to interferon Delays clearance of

interferon Maintains higher blood levels

of interferon Once-weekly injection Avoids “peaks and troughs”

of 3-times-weekly dosing Less fatigue and malaise No drug-drug interaction with

methadone

1

10

100

1000

15,000

0 10 20 40 60 80 100

120

140

160

180

HoursHours

pg

/mL

pg

/mL

20,000 Peg-IFN alfa-2aSC once weekly

T1/2 80 hours

Peg-IFN -2bSC once weekly

T1/2 40 hours

IFN TIWT1/2

2-3 hours

Pharmacokinetics

Recommandations de traitement Stade F2 ou complications

extra-hépatiques Peg-IFN + RBV plus

efficace que IFN + RBV oupeg-IFN seul

Génotype 1 Peg-IFN 180µg/j ou 1,5µg/kg/s

+ RBV 1000-1200 mg/j → 48 semaines

Génotype 2 or 3 Peg-IFN 180µg/j ou 1,5µg/kg/s

+ RBV 1000-1200 mg/ mg/j → 24 semaines

But du traitement = RVS

Définie comme: PCR HCV indétectable

24 semaines après la fin du traitement

PCR HCV quantitative avec seuil de sensibilité < 50 IU/mL

Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73. Sethi A, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:453-471.

Définitions virologiques de la réponse au traitement: marqueurs précoces

Non réponseÉchec d’atteinte de l’indétectabilité durant tout le suivi sous traitement

RVR HCV RNA indétetable à S4

RVP (EVR) ≥ 2 log10 baisse de l’HCV RNA à S12

Null Response Baisse HCV RNA < 2 log10 IU/mL à S12

Réponse viro partielle

≥ 2 log10 baisse de l’HCV RNA à S12, mais HCV RNA détectable à S24

Days on Treatment

Schéma de réponse

Nonresponder

Nullresponder

Partialresponder

Rapid responder1

2

3

4

5

6

7

0 1 2 3 7 14 21 28

Limit of detection

Peg-IFN + RBV

2 log10 decline

HC

V R

NA

(lo

g10

IU

/mL

)

84 (12 weeks)

Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.Sethi A, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:453-471.

RFT (ETR) HCV RNA indétectable en fin de traitement

Échappement virologique

Baisse de l’ HCV RNA à des niveaux indétectables puis rebond virologique malgré la poursuite du traitement

RVS (SVR)Négativité de l’HCV RNA 24 semaines après la fin du traitement

Rechute RFT puis rebond viral avant la RVS

Définitions virologiques de la réponse au traitement: marqueurs finaux

0

1

2

3

4

5

6

7

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Weeks

HC

V R

NA

(lo

g10

IU

/mL

)

2 log10 decline

Peg-IFN + RBV

RelapseBreakthrough

Schéma de rechute

SVR Limit ofdetection

ETR (G3/4)ETR (G1/2)

*Logistic regression analysis: P ≤ .002

1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 3. Muir AJ, et al. N Engl J Med. 2004;350:2265-2271. 4. Conjeevaram HS, et al. Gastroenterology. 2006;131:470-477.

Baseline FactorSVR Rates

Peg-IFN alfa-2a + RBV OR Peg-IFN alfa-2b + RBV

HCV RNA, %[1,2]

< 2 x 106 copies/mL 62-78 > 2 x 106 copies/mL 42-53

Genotype, %[1,2]

2 or 3 76-82 1 42-46

Genotype 1 and high viral load, % 30-41

Liver histology, %[1,2]

Stage 0-2 55-57 Stage 3-4 41-44

Age[1,2] Older age, lower SVR*

Weight[1,2] Higher weight, lower SVR*

Race, %[3,4]

Black 19-28 White 52

Facteurs prédictifs de RVS

Adverse Event, % Peginterferon alfa-2a/b + Ribavirin

Injection-site reaction 23-75Fatigue/asthenia 65-66Pyrexia (fever) 41-46Rigors 25-48Pain 10Nausea/vomiting 14-43Abdominal pain 8-13Diarrhea 11-22Leukopenia 6-14Anemia 11-12Neutropenia 26-27Anorexia 24-32Weight decrease 10-29Right upper quadrant pain 12Myalgia 40-56

Effets secondaires fréquents (≥ 10% of Patients)

PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006. Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005.

Adverse Event, % Peginterferon alfa-2a/b + RibavirinArthralgia 22-34Musculoskeletal pain 21Headache 43-62Dizziness 14-21Resistance mechanism disorders 12-18Irritability/anxiety/nervousness 33-47Insomnia 30-40Depression 20-31Concentration impaired 10-17Dyspnea 13-26Cough 10-23Pharyngitis 12Alopecia 28-36Pruritus 19-29Dermatitis/rash 16-24Dry skin 10-24

PEG-Intron [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corp; July 2006. Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; May 2005. Soza A, et al. Hepatology. 2002;36:1273-1279. Afdhal NH, et al. DDW 2003. Abstract 505.

Effets secondaires hématologiques

Anemia Neutropenia Thrombocytopenia

Definition Hemoglobin < 12 g/dL> 3 g/dL decrease in Hb

Absolute neutrophil count (ANC) < 750 cells/mL

Platelets < 75,000/mL

Etiology Ribavirin: hemolysis Interferon: bone marrow

suppression

Interferon: bone marrow suppression

Interferon: bone marrow suppression

Monitor Monitor labs closely first weeks

Assess severity of symptoms

Monitor labs closely first weeks

Assess severity of symptoms

Monitor platelet counts closely during the first weeks

Assess for gum bleeding, bruising, nose bleeds

Dose Adjust Adjust ribavirin dose per PI Adjust interferon dose per PI

Adjust interferon dose per PI

Consider Pharmacologic Intervention*

Epoetin alfa 40,000 units SC weekly or darbepoetin alfa 300 µg SC every other week

Granulocyte colony-stimulating factor 300 µg SC TIW

Should not be given as primary therapy to prevent peginterferon alfa dose reductions

Administration of oprelvekin is associated with edema in the lower extremities and cannot be recommended

Phase I studies of eltrombopag show promise but optimal dose not yet determined

*Off-label use, no known interactions with methadone.

Hépatite B chronique

Virus de l’hépatite B

- Virus à ADN

- 2 types :

- Virus sauvage (AgHBe+) : 35%

- Virus mutant pré-C (AgHBe -) : 65%

• 400 millions de porteurs chroniques

• 520 000 décès par an (dont 10% hépatite aiguë et 90 % cirrhose + Carcinome hépatocellulaire)

Prévalence de l’AgHBs

≥ 8% - Forte

2-7% - Moyenne

< 2% - Faible

AD

BC

F

F

AD

D

D D BaC

CBj

F

DE

A

Fung et Lok. Hepatology 2004

8 Génotypes

Contamination

70% asymptomatic30% symptomatic1% fulminant => hepatic transplantation

Cure

90-95%

Chronic infection

Inactive carrier

30%

5-10%

70%

Chronic hepatitis

Cirrhosis

20%

HCC

20% (3-5%/year)

Acute hepatitis

HBsAg -Anti-HBs+ & HBc+

HBsAg+

L’hépatite B chronique: une maladie silencieuseL’hépatite B chronique: une maladie silencieuse

Tolerance

phase

Active phase

HBe Ag anti HBe

Inactive phase

Cure

DNA

ALT

HBsAg anti HBs

Natural history of chronic HBV infection

Progression des variants HBe-

0500

1000150020002500

ALTALT

HBV DNAHBV DNA

HBeAgHBeAg Anti HBeAnti HBe

0

50

100

WildWild

PreC mutantPreC mutant

Influence de la réplication virale B sur l’histoire naturelle

P=0.004*

Survie

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

AgHBe -

AgHBe +

8424 36 48 60 7212

Décompensation

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

P=0.018*

AgHBe +

AgHBe -

Niederau et al. N Eng J Med 1996 Chen et al. JAMA; 2006, 295: 65-73

Carcinome Hépatocellulaire

Influence de la charge virale sur l’incidence de la cirrhose: REVEAL

Year of follow-up

Cu

mu

lati

ve in

cid

ence

of

liver

ci

rrh

osi

s (%

su

bje

cts)

Baseline HBV DNA level, copies/mL

Log rank test of trendp<0.001

≥106 (n=602)

105–<106 (n=333)

104–<105 (n=628)

300–<104 (n=1,150)

<300 (n=869)20

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0

40

30

4.5%5.9%

9.8%

23.5%

36.2%

Cumulative Incidence of Liver CirrhosisAll Subjects (n=3,582)

Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.

Pourquoi dépister ?

Maladie fréquente :

Risque d’évolution vers : Cirrhose Cancer primitif du foie

Traitements : Diminuer la multiplication virale Contrôler la progression de la fibrose

Qui dépister ? Obligatoire :

Donneurs de sang, d’organes, de tissus ou cellules Femmes enceintes

Recommandé : Sujets contacts d’un malade ayant une hépatite B Sujets ayant une augmentation des transaminases Sujets ayant des facteurs de risque d’infection :

Transfusion sanguine Toxicomanie Exposition nosocomiale Prisonnier Migrant, zone d’endémie Partenaires sexuels multiples

Comment dépister ?

Un test : antigène HBS

Comment interpréter une sérologie VHB ?

Hépatite Vaccin Guérison

Ag HBs + - -

Ac anti-HBs - ++

-

Ac anti-HBc + * - +

*IgM anti-HBC négatif si chronique

Hépatite chronique B > 5 log +

-

Hépatite chronique B > 5 log -

+

Interprétation ADN du VHB Ac anti-HBe Ag HBe

Diagnostic d’une hépatite chronique B

*plusieurs dosages nécessaires

Transaminases*

(fluctuantes *)

(Virus sauvage)

(Virus mutant)

N

(constantes *)

- + < 4 log * Portage inactif

FluctuantFluctuant 101033-10-1088 copies/mlcopies/ml<10<1044 copies/ml copies/ml

Portage inactif Portage inactif

>106 copies/ml

Hépatite chroniqueHépatite chroniqueAgHBe+AgHBe+

Hépatite chronique AgHBe- Hépatite chronique AgHBe-

ADN du VHB

L’ADN VHB ne permet pas de bien discriminer les porteurs inactifs des malades atteints d ’hépatite chronique AgHBe négatif.Seul le suivi régulier permet d ’affirmer le diagnostic de porteur inactif

Evaluation de la fibrose

• Examen de référence : biopsie hépatique

• Examens non invasifs : évaluation en cours

• Marqueurs sériques

• Fibroscan

Obstacle au diagnostic de la fibrose: la PBH- Examen invasif, mal toléré par les patients- Morbidité (0,3 à 0,6%) Mortalité (0 à 0,05%)- Méthode contestée- Coûteux (500 €)- Hospitalisation ≥ 6-18H

Développement de marqueurs non invasifs :- Biochimiques : Fibrotest, Fibromètre,

Shasta, Zeng, Apri, Hepascore, AST/ALT,

Acide hyaluronique, Forns, Fib-4- Mesure de l’elastométrie : Fibroscan

Etiologie hépatopathie influence les

performances diagnostiques et les

seuils des tests non invasifs

Objectifs du traitement Atteindre une suppresion durable de la réplication

de l’ADN-VHB 1

Diminution d’au moins > 1 log à 12 semaines

Indetectabilité à 24 semaines

Contrôler l’évolution de la maladie hépatique 1

normalisation des ALAT

régression de l’nflammation

Prevention de la cirrhose et du CHC séroconversion HBeAg et HBsAg à long terme ?

AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439

Quels patients doivent être traités?

Charge virale VHB

Répéter les dosages de l’AND-VHB est nécessaire

ALAT

Répéter les dosages est nécessaire

Lésions histologiques

Biopsiehépatique ou tests non invasifs

Prendre en compte l’histoire médicale du patient

(transmission verticale, comorbiditées..)

Plusieurs paramètres doivent être pris en compte :

Quand traiter les patients HBeAg + ?

HBV-DNA ALT STRATEGY

> 20.000 UI/mLa

> 2 Nb Follow-up at 3 months

(spontaneous Hbe

seroconversion)

TREATMENT

Biopsy

Treatment if inflammatoray

lesions or fibrosis

< 2 N

a :20.000 UI/mL = 105 cop/mLb : ALT N = 30 UI for male, 19 IU/l for female

Quand traiter les patients Hbe- Ag ?

HBV-DNA ALT Strategy

> 20.000 UI/mLa > 2N TREATMENT

> 2000 UI/mLb 1 – 2 N

< 2000 UI/mLb < 1 NFollow-up

Evolution plus défavorable de la maladie

a :20.000 UI/mL = 105 cop/mL ; b : 2000 IU/mL = 104 cop/mL

Biopsy

Treatment if inflammatoray

lesions or fibrosis

ADN-VHB Cirrhosis Strategy

Detectable> 2000 UI/mla

Compensated Treatment

Decompensated

TreatmentTransplantation

Indetectable Compensated Follow-up

Decompensated

Transplantation

Quand traiter les patients cirrhotiques ?

a : 2000 IU/mL = 104 cop/mL

Développement des traitements antiVHB

IFN1983

Tenofovir 2008

Peg IFN2005

Adefovir2003

Lamivudine1999

Entecavir 2006

Telbivudine2007

0

20

40

60

80

41%

32%

Mal

ades

(%

)IFN PEG alpha 2a dans l’HC AgHBe+

Efficacité 6 mois après l’arrêt du traitement

Lau et al. NEJM 2005

14%

ALAT N

3%

Seroconv HBe

ADN VHB- PCR

AgHBs-

32%

ADN VHB< 100 000

0

20

40

60

80

59%

42%

Mal

ades

(%

)IFN PEG alpha 2a dans l’HC AgHBe-

Efficacité 6 mois après l’arrêt du traitement

Marcellin et al. NEJM 2004

17%

ALAT N

4%

ADN VHB< 20 000

ADN VHB- PCR

AgHBs-

Interferon Pegylé Avantages

Traitement limité dans le temps : 12 mois

Absence de résistance

Traitement conduisant au plus haut taux de séroconversion (8-10% après 1 an de traitement)

Limites

Efficacité globale faible : HBV-DNA indetectable dans 30% des cas

tolérance mauvaise

Injections

Contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée

ALAT élevée (> 5N)

Genotype A et B

HBV DNA bas

Facteurs pronostics d’efficacité de l’interféron Peg chez les patients HBeAg+

Age < 40 ans

ALAT > 5N

Genotype A ou B

HBV DNA bas (< 100 000 copies/mL)

Lamivudine Analogue nucléosidique Dosage: 100 mg/d Avantages

Effet antiviral rapide excellent profile de

tolérance Coût modeste du traitement

Limites incidence élevée de

résistance Réactivation virale

23%

46%

55%

71%

61%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1 year 2 years 3 years 4 years 5 years

Duration of lamivudine therapy

Rate of genotypic resistance in naiveHBeAg + patients

Éviter la monotherapiePas de 1ère intention

Lamivudine dans l’HC AgHBe+Séroconversion HBe

0

10

20

30

40

50

60

Sér

oco

nve

rsio

n

Ag

HB

e (%

)

22%

29%

40%

48%

1 2 3 4 ans

Adefovir dipivoxil Analogue Nucleotide

Dosage: 10 mg/d

Avantages

Absence de résistance croisée avec la

lamivudine

Limites

Modeste décroissance de l’ HBV DNA

Emergence de résistance

Adefovir dans l’HC AgHBe+ Efficacité virologique et biochimique* à 3 ans

*Estimation Kaplan Meier

29%

63%

48%

80%

38%

70%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

ADN VHB<1000 cp/ml Normalisation ALAT

Mal

ades

(%

)

1 an 2 ans 3 ans

Marcellin et al. EASL 2004

14%

33%

46%

Séroconversion e

65%70%67% 69%

Hadziyannis et al. AASLD 2005

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ADN <1000 copies/mL Normalisation des ALAT

Mal

ades

(%

)

4 ans 5 ans

Adefovir dans l’HC AgHBe- Efficacité virologique et biochimique à 5 ansEfficacité virologique et biochimique à 5 ans

Mal

ades

(%

)

0

10

20

30

40

Résistance génotypique à l’adéfovir

1 2 3 4 5 ans

3%

29%

18%

11%

0%

Hadziyannis et al. AASLD 2005

Médicaments récemment commercialisés ou en cours

d’évaluation

• Entecavir• Tenofovir (AMM pour VIH)

• Emtricitabine (AMM pour VIH)

• Telbivudine•

• Combinaisons :• Interféron pegylé + analogue• Deux analogues

Entecavir

Analogue nucléosidique 0,5 mg/d chez patients naifs - 1 mg/d patients LAMr Avantages

Activité antivirale importante à un 1 an : 67% d’ HBV DNA indétectable pour les patients HBeAg + 90% d’HBV DNA indétectable pour les patients HBeAg -

Très faible taux de resistance (<1% à 4 ans) Excellente tolérance

Limites Barrière génétique basse chez les patients avec LAM resistance Eviter d’utiliser en cas de HIV infection if patient non traité par

HAART

Telbivudine Analogue Nucleosidique

Dosage: 10 mg/d

Avantages

Efficacité supérieure à celle de la

lamivudine

Limites

Moins efficace que entecavir et

tenofovir

Résistance croisée avec lamivudine

Emergence rapide de resistance

tolérance ?

56%39%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

telbivudine lamivudine

Globe study : % of patients with indectectable HBV DNA at 2 years

Ténofovir

Analogue nucléotidique Commercialisation en 2002 pour le VIH Essais thérapeutiques chez le patient mono-

infecté VHB présenté en 2007 Probablement le plus puissant des traitements

anti-VHB Besoin d’evaluer à long terme la tolérance

rénale et osseuse.

patients HBeAg + : efficacité des traitements à un an

% of patients with indectectable HBV DNA : < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml**

% of patients with indectectable HBV DNA: < 300 cop/ml*/ < 400 cop/ml**

patients HBeAg - : efficacité des traitements à un an

Patients HBe+ Ag : seroconversion Hbe après deux ans de traitement

DEUX STRATEGIES THERAPEUTIQUES

INTERFERON ANALOGUES

Durée limitée Durée indéfinie

Tolérance médiocre Tolérance bonne

Négativation AgHBs Plus rare

Pas de résistance Résistance

RÉPONSE PROLONGÉE RÉPONSE MAINTENUE

INTERFERON

Réplication(ADN VHB)

Activité(ALAT

histologie)

IFN

Réponseprolongée

ANALOGUES

Réplication(ADN VHB)

Activité(ALAT

histologie)

Analogue nucléos(t)idique

Rés

ista

nce

Éch

appe

men

t

Réponsemaintenue

QUI TRAITER ?

- ADN VHB > 100 000 copies/mL (20 000 UI/ml)

- Fibrose hépatique significative (F ≥ 2)

- ALAT augmentées: faible efficacité si < 2N

- Et selon l’age, la probabilité de réponse, les risques...

EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; Sup 1

COMMENT TRAITER ?

-En première intention (traitement court et possibilité de réponse prolongée): Interferon

- En cas de non réponse à l ’interféron ou de contre-indication: analogues


(INF PEG)

Résumé

AgHBs +

ADN VHB> 100 000 et transaminases élevées

Ponction Biopsie

< A1 et F1 > A2 ou F2

Surveillance Traitement

Interferon Analogue


Comment commencer le traitement ?

Monotherapie puis addition !

Combinaison seulement !

Strategie « add-on » : monotherapie initiale puis addition si nécessaire

+ B

A

Follow-up every 3 months

Month6 time

HBV-DNA

Month3

300 cop/ml

Strategie de combinaison

Pas d’avantage en

terme de

décroissance virale

Décroissance de

résistance

% de résistance à lamivudine

2%

20%

LAM+ADV LAM

Sung, J Hepatol, 2003

Lamivudine treatmentwild-type HBV (n=221)

Time after randomisation (months)

0

5

10

15

20

25

0 6 12 18 24 30 36

% p

atie

nts

wit

h

dis

eas

e p

rog

ress

ion

Placebo (n=215)

5%

21%

L’effet antiviral sur la progression de la maladie est réduit si émergence de mutations

Lamivudine treatmentlamivudine-resistant HBV (n=209, 49%)

13%

Kaplein-Meier estimates of time to disease progression in Asians with CHB

Liaw Y-F, et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-7.

Meilleurs choix initiaux Si monotherapie :

Entecavir 0.5 mg/d

Tenofovir 300 mg/d

Combinaison en cas de maladie sévère

Entecavir + Tenofovir

Lamivudine 100 mg/d + Adefovir 10 mg/d

Chez les patients HBeAg+, si bons facteurs

de réponse : Pegylated IFN pour 12 mois

Particularités des co-infections VIH - hépatites chroniques

Pourquoi traiter tôt ? Outils de diagnostic et de suivi Avancées thérapeutiques Nouveaux challenges

Pourquoi traiter tôt ?

Pourquoi traiter tôt ? (1) VIH et morbi-mortalité hépatique

Ère post cART

Incidence / Mortalité Evts SIDA1

mortalité hépatique2,3

MTF / CHC5,6

1Palella FJ, JAIDS 2006. 2Konopnicki D, AIDS 2005. 3Lewden C, JAIDS 2008. 4Nikolopoulos G, CID 2009. 5Thio CL, Lancet 2002. 6Salmon-Ceron D, J Hepatol 2009. 7 Sulkowski MS, et al. JAMA 2000.

VHB: 12 382 patients vivant en Europe 36% excès de risque décès / VHB (OR=1.36 [1.12 – 1.64]4

Risque accru d’hépatotoxocité / co-infections à l’instauration des ARVs7

Co-infections multiples Modes de contamination communs VIH, VHB, VHC et

VHD 29.9% VIH-VHB-VHC dans Eurosida1

7.8% of VIH-VHB-VHD et VIH-VHB-VHC-VHD dans Cohorte VIH-VHB Paris-Lyon2

réplications VHC et VHD sans effet des traitements sur le VHD3

progression de la fibrose et risque majeur de MTF4,5

1Konopnicki D, AIDS 2005. 2Lacombe K, AIDS 2005. 3Boyd A, J Viral Hepat 2009. 4lacombe K, AIDS 2007. 5Sheng WH, CID 2007.

Pourquoi traiter tôt ? (2)

Démarche diagnostique et de suivi

Diagnostic et suivi (1)

Fréquence du screening périodique Au moment du diagnostic VIH puis tous les ans / 3

ans (+ si IST)1

Tester pour VHD (si VHB) et VHA (voire VHE ?!) Si sérologie VHA et VHB négatives, vacciner +++

Si anticorps antiHBc isolés Rechercher l’hépatite B occulte, voire la co-infection

VHC3,4

Quantifier la charge virale VHB, voire VHC

1Rapport Yéni 2008. 3Piroth L, JHepatol 2002. 4Perez-Rodriguez MK, World J Gastroenterol 2009


Évaluation initiale Clinique: examen clinique et recherche de

comorbidités (syndrome métabolique, alcool, drogues, hépatites virales multiples)

Biologique: tests bio standards, autres causes d’hépatites chroniques : sérologies des hépatites virales (VHC, VHB, VHD, VHA, VHE?)

Virologique: quantification virale appropriée Évaluation de la fibrose hépatique:

Biopsie hépatique: encore important1

Tests biochimiques: intéressants Elastométrie: oui mais pas seule dans la co-infection VIH-

VHC, pas évaluée dans la co-infection VIH-VHB. Attention aux conditions de lecture.

1Don CR, Hepatol 2009.


Suivi et prévention des maladies terminales du foie1:Examen + doppler US + FPCirrhose: tous les 3 moisPré-cirrhotique: tous les 6 moisAutres: tous les ans

Si suspicion de nodules hépatiquesDoppler US / Sonoview / TDM / IRM2

1AASLD guidelines 2009. 2ZechCJ, Dig Dis 2009.

Avancées thérapeutiques:co-infection VIH-VHB

IFN1983

Ténofovir 2002

Peg IFN2005

Adéfovir2003

Lamivudine1999

Entecavir 2006

Telbivudine2007

« Take home message » #1: IFN et PegIFN

HIV-/IFN+

HIV+/IFN-

HIV+/IFN+

HIV-/IFN-

A-B, A-C, A-D: p<0,05B-C, B-D, C-D: NS

1Di Martino V, Gastroenterol 2002. 2Ingiliz M, Antivir Ther 2008. 3Johnson M, HIV Clin Trials 2007.

Peg-IFN + ADV2: 17 patients traités ADV + PegIFN2a pour 48s (pilote)

pas de séroconversion HBe or HBs 100% rechute réplication à la fin du traitement effet sur ALAT/ASAT pendant le

traitement seulement

PegIFN + TDF3 : 10 patients traités par TDF seul ou PegIFN2a seul pendant 24s, puis ajout TDF (essai randomisé)

Pas de différence dans les taux de séroconversion ou niveau HBV-DNA à S48

1

Y a-t-il encore une place pour le PegIFN dans le contexte VIH-VHB?

Co-infection VIH-VHB (1)

« Take home message » #2: Lamivudine

1Benhamou Y, Hepatol 1999.

> 90% des patients VIH-VHB traités par Lamivudine = échappement virologique à 4 ans

CEPENDANT : 3TC efficace en prévention des réactivations VHB si Ac antiHBc isolés en cas de traitement immunosupresseur + PTME-VHB en situation précaire


«Take home message» #3: Adéfovir

1Benhamou Y, J Hepatol 2006. 2Peters M, Hepatol 2006. 3Lacombe K,et al. Antivir Ther 2008. 4Lacombe K, et al. AIDS 2006

HBV DNA (< 2.6 logHBV DNA (< 2.6 log1010 copies/ml) copies/ml) 8/358/35

HBeAg negativeHBeAg negative 3/33*3/33*

HBe seroconversion HBe seroconversion 2/33*2/33*

1


TDF, n=56ADV, n=29 Sélection de souches ADV-R4

«Take home message» #4: Entécavir

1Sasdeusz J, AIDS 2008. 2McMahon MA, NEJM 2007

Selection of M184V following ETV tx1,2

0

10

20

30

40

50

60

70ART naïve

Total

Median time to M184V 148 days 98 days

% w

ith

M18

4V

3/7

3/5

6/12ART experienced

Risk factor p value

Total duration on ETV 0.05

Magnitude of HBV-DNA reduction on ETV

0.04

HIV-RNA pre-ETV therapy 0.87

HBV-DNA pre-ETV therapy 0.69

Nadir CD4+ count 0.20

Univariate analysis for selection of M184V


«Take home message» #5: Telbivudine

1Low E, AIDS 2009

HIV-RNA and HBV-DNA under LdT

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

M0 M2 M3 M5 M6 M9 M10

Time

log

10 HIV-RNA

HBV-DNA

LdT ADV LdT + ADV

Baisse modérée de la réplication du VIH sous LdT sans acquisition de résistance VIH chez ce patient


«Take home message » #6: Ténofovir

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

Pro

port

ion o

f patients

with H

BV

-DN

A <

2000 U

I/m

L

0 6 12 18 24 30 36

Months after TDF treatment initiation

Fig 2. Success curve of time to HBV-DNA level <2000 IU/mL

Cohorte VIH-VHB Paris / Lyon1: 165 patients sous TDF (±3TC/FTC, 80% LAM-R)

98% <2000 UI/ml0 non répondeur, 2 rechuteurs, 4 blippersResistance ?

1Lacombe K, CROI 2009. 2Lewin R, Hepatol 2009

P=0.045TDF/TDF+3TC vs. 3TC

N = 10 11 6

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0BL 24 weeks

TDF 3TC TDF/3TC

- TDF/3TC > 3TC seul mais pas au TDF seul chez patients naïfs - pas de bénéfice à continuer le 3TC chez les patients virémiques - pas de différence entre ajouter ou switcher vers le TDF

Essai clinique (21 patients)


VIH-VHB: Recommandations de traitement (1)

Indication à un traitement VIH

HBV-DNA ≥ 2000IU/mLHBV-DNA < 2000IU/mL cirrhosis

Patient without HBV

Associated 3TC resistance

Patient with HBVAssociated 3TC

resistance

cART incluant3TC / FTC et TDF

Substituer les NUCs by TDF or ajouter TDF ou ETC

cART au choix(incluant TDF + 3TC/FTC ?)

cART incluant3TC / FTC et TDFet insérer dans le

circuit TH si décompensation

EACS guidelines 2008

VIH-VHB: Recommandations de traitement (2)

Pas d’indication à un traitement VIH


Avancées thérapeutiques:co-infection VIH-VHC

Comment améliorer la réponse au traitement (1) ?

En agissant sur VIH et immunité

33

16

62

3629

4741

34

73

47

27

69

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

All patients (n=242)

HCV genotype 1(n=150)

HCV genotypes 2-3(n=78)

Min – Q1Q1 – MedMed – Q3Q3 – Max

Opravil et al. J Acquir Immuno Defic Syndr 2008;47:36–49

taux CD4 inclusion = taux de RVS (essai clinique APRICOT)

En agissant sur dose RBV et durée traitement


PRESCO = 1000-1200mg (n=94)

indétectable (<50 IU/mL)

Re

du

cti

on

HC

V R

NA

(%

pa

tie

nts

)

APRICOT = 800mg (n=176)

>2 log

>1 log

34

63

84

50

7581

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

PRESCO, Analyse per protocole, S12100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

48 S. 72 S. 24 S 48 S

31

53

67

82

59/192

HCV GT 1/4 (n=237) HCV GT 2/3 (n=152)

RV

S (

% p

ati

en

ts)

24/45

64/96

46/56

Nunez et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–82

En agissant sur le régime ARV associé Interaction RBV-DDI avec risque d’acidose lactique Interaction RBV-ABC avec baisse des concentrations

intracellulaires de RBV et moins bonne réponse


p=0.08

n= 55 27

Re

ch

ute

s (

% p

ati

en

ts)

0

20

40

60

80

100

RBV >2.2 µg/mL

p=0.44

RBV <2.2 µg/mL

avec ABC

sans ABC

Barreiro P et al. AASLD 2007. Abstract 342

Rechute selon ABC et [RBV]

Sans ABC

ABC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

S4 S12 S24 S36 S48 S60 S72

Pa

tie

nts

no

n r

ép

on

de

urs

(%

)

Laufer et al. Antiviral Ther 2008;13:953–957

Non réponse selon ABC (RBV > &3,2mg/kg/j)

*chez les patients avec charge virale initiale faible et fibrose peu évoluée

HCV-RNA négatif

S4 S12 S24 S48 S72

G2/3

G1/4

Stop

Stop

G2/3

G1/4

24 semaines de traitement*

48 semaines de traitement

72 semaines de traitement

HCV-RNA positif

HCV-RNA négatif

HCV-RNA positif

Baisse >2 log HCV-RNA

Baisse <2 logHCV-RNA


VIH-VHC: Recommandations de traitement

Catégories Interventions

recommandéesTraitements antérieurs sub-optimaux:Interferon (monothérapie ou + ribavirine)

Doses faibles de ribavirine

Durée de traitement courte

Re-traiter avec Peg-IFN et ribavirine à dose adaptée au poids

Toxicité et mauvaise observance Retraiter en maximisant le support (psychiatrique, observance, facteurs de croissance)

Échec virologique Essai d’intensification (ETOC ?)

Attendre les nouvelles molécules

Nouveaux challenges

Co-infection VIH-VHB: 1- Variabilité génétique

4 gènes (C, S, Pol, X) avec superposition des cadres de lecture

Mutations sur le gène Pol sélectionnées par l’exposition aux nucléos(t)ides (3TC, FTC, ADV, ETV, LdT)

Mutations sur le gène S peuvent être sélectionnées en même temps, et donc associées aux mutations du gène Pol

Or, mutations du gène S baisse de l’antigénicité HBs1 et échappement vaccinal2

Lee WM.N Engl J Med. 1997

1Torresi J, J clinc virol 2002. 2Kamili S, Hepatol 2009

Impact de santé publique de l’émergence de ces mutants chez les patients traités à long terme comme les patients infectés par le VIH ?

S Gene Mutations (1)

S gene mutations P120T/S, G145R/K/A described as conferring vaccine failure1,2

Associated with Pol mutations in position 128, 153, 181, 191

0

2

4

6

8

10

12

inclusion M24

P120T

P120S

G145R

G145K

G145A

total

%

M12 M36

Incidence S gene mutations (positions 120, 145) = 2.1% p∙y

Figure. Incidence of S Gene Mutations over Follow-up

S120, S145

n = 186

1Carman, et al. Lancet 1990. 2Tian J, et al. J clin Microbiol 2007.

S Gene Mutations (2)

E164D + I195M (associated with triple Pol 173+180+204 mutations): recently described as responsible for infection in vaccinated chimpanzees1

Prevalence at baseline: 18.8% Incidence: 1.8 p∙y

Mutations at position 164, 195, 196 conferring a decrease in HBsAg antigenicity2

Prevalence at baseline: W196L = 7.1%, E164D = 19.3%, I195M = 56.9%

Incidence: W196L = 1.5% p∙y, E164D = 1.9% p∙y, I195M = 7.5% p∙y

1Kamili, et al. Hepatol 2009. 2Torresi, et al. 2002

S164, S195, S196

Co-infection VIH-VHB:2- Nouveaux marqueurs d’efficacité

Rare séroconversion HBe ou HBs sous nucléos(t)ides malgré HBV-DNA<12UI/mL autres marqueurs prédictifs de séroconversion? cccDNA: très corrélé à la clearance HBs clearance sous ADV

(mono-VHB), mais mesuré dans le foie…1

quantification HBsAg : bon marqueur de la clearance HBs sous PegIFN (mono-VHB)2,3

Quantification HBe: encore débattue

Un travail rétrospectif sur 36 patients sous TDF5

Décroissance HBs lente et inconstante (3 baisses rapides perte HBs)

Besoin d’évaluation dans le contexte VIH

1Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterol 2004; 2Brunetto MR, et al. Hepatol 2009; 3Moucari R, et al. Hepatol 2009. 4; 5Thibault V. et al, CROI 2009

Co-infection VIH-VHC:3- Hépatite C aigue (1): épidémiologie ?

Europe: 951 cas– UK3,4 552– Allemagne5 157– France6,7 117– Pays Bas8 81– Suisse9 23– Italie10 21

Australie:11 28 cas

USA:1,2 54 cas

Co-infection VIH-VHC:3- Hépatite C aigue (2): traitement ?

Mieux si S48?

Pat

ien

ts a

vec

RV

R/R

VS

(%

)

0

50

100

90

80

70

60

40

30

20

10

Génotype

RVR

RVS

Ribavirine Durée de traitement

16

p=0.499*

p=0.067* p=0.042*

48 s

emai

nes

(n

=9)

24 s

emai

nes

(n

=27

)

48 s

emai

nes

(n

=9)

24 s

emai

nes

(n

=27

)

Peg

IFN

seu

l (n

=15

)

Peg

IFN

seu

l (n

=15

)

Peg

IFN

+ R

BV

(n

=21

)

Peg

IFN

+ R

BV

(n

=21

)

G 2

ou

3 (

n=

7)

G o

u 3

(n

=7)

G 1

ou

4 (

n=

27)

G1

ou

4 (

n=

27)

Ribavirine nécessaire?

Vogel et al. Antivir Ther 2006;11:1097–1101

Co-infection VIH-VHC:4- Nouvelles molécules

Télaprévir ?

Bocéprévir ?

Co-infection VIH-hépatites:5- Accès à la transplantation / thérapeutiques innovantes

CHC = “a harbinger of an emerging problem for persons living with hepatic co-infection in regions with access to potent ARV regimen” dixit M. Sulkowski (J Hepatol 2009)

Très bon pronostic si VHB : 100% de survie à 3 ans1

Besoin +++ d’évaluer les traitements innovants (sorafénib – interactions ARV ?, probablement non, sauf NFV - RAL) quand TH impossible2

1Tatteo M, AIDS 2009. 2Deeken JF, Curr Opin Oncol 2009

Co-infection VIH-hépatites:5- Challenges pour les pays à ressources limitées

Accès au screening VHB-VHC fait partie des recommandations OMS, mais en pratique peu fait (coût ?)

Accès à la vaccination (VHB) coût du vaccin et efficacité faible car immunodépression souvent profonde

Accès aux traitements VHB TDF recommandé (OMS 2008) mais pas accessible en 1ère ligne

dans de nombreux pays VHC illusoire hors essais…

Accès à la PTME-hépatites VHB Ig anti VHB trop chère, évaluation TDF + 3TC ++ (3TC efficace)

Accès au traitement maladies terminales du foie impossible = prévention +++

Hépatites chroniques B et C: épidémiologie et traitement Dr Karine Lacombe SMIT, Hôpital...

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