Hépatite sévère au paracétamol et greffe de foie: quand ... · avec un temps de prise en charge...

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Hépatite sévère au paracétamol et greffe de foie: quand, comment et avec quels résultats? DESC de Réanimation Inter-région Nord-Ouest 27 Mars 2014 Alexandre Louvet Service des maladies de l’appareil digestif CHRU de Lille

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Hépatite sévère au paracétamol et greffe de foie: quand, comment

et avec quels résultats? DESC de Réanimation Inter-région Nord-Ouest

27 Mars 2014

Alexandre Louvet Service des maladies de l’appareil

digestif CHRU de Lille

Généralités: hépatites médicamenteuses

Hépatite aiguë

Bernal et al. Lancet 2010

Diagnostic biologique

Navarro and Senior N Engl J Med 2006

ALAT > 3N PAL > 2N

Critère d’alarme: ictère

Lee N Engl J Med 2003 Au et al. Aliment Pharmacol Ther 2011

Mécanismes de l’hépatotoxicité

Mécanismes de l’hépatotoxicité •  Hépatite toxique (surdosage): liée à une agression directe par la molécule

ou ses métabolites Ex: paracétamol

•  Hépatite idiosyncrasique (non toxique):

–  Métabolique: surtout cytolytique, non liée à l’immunité Ex: isoniazide

–  Immunoallergique: liée à des néoantigènes, manifestations d’hypersensibilité (fièvre, PNE, éruption cutanée). Récidivent vite en cas de réintroduction du médicament. Ex: sulfaméthoxazole

–  Auto-immune: est une hépatite immuno-allergique avec formation d’auto-anticorps Ex: nitrofurantoïne

Larrey Gastroenterol Clin Biol 2009

Réactions idiosyncrasiques

Lee N Engl J Med 2003

Hépatite au paracétamol

Métabolisme

Rumack et al. Hepatology 2004

Objectif thérapeutique: 10-30 mg/l

Demi-vie d’absorption: 30 minutes Demi-vie plasmatique: 2 heures Volume de distribution: 1l/kg Dose recommandée (VIDAL®): 4g/j Surdosage 6-10g/j

Toxicité hépatique du paracétamol

Heard N Engl J Med 2008

60-80% 20-30%

Toxicité cellulaire du paracétamol

Jaeschke et al. Drug Metab Rev 2012

Apoptose?

Rôle du système immunitaire

Jaeschke et al. Drug Metab Rev 2012

Facteurs influençant la toxicité hépatique

Ferner et al. BMJ 2011

N-acétylcystéine et paracétamol

Heard N Engl J Med 2008

N-acétylcystéine et paracétamol

Heard N Engl J Med 2008

Efficacité de la NAC: -  Etudes anciennes (Smilkstein N Engl J Med) -  Méta-analyses: Effet bénéfique mais niveau de preuve faible -  Voie orale ou IV Problèmes des nomogrammes: -  Inadaptés en cas de prise chronique -  Inadaptés en cas de mésaventure -  Nécessitent de connaître l’heure de prise

Quelle dose de paracétamol?

Heard et al. Pharmacotherapy 2011

Limite > (♂): 40UI/l Limite > (♀): 36UI/l

Quelle dose de paracétamol?

Watkins et al. JAMA 2006

Doses: -  Paracétamol: 4g/j -  Morphine: 120 mg/j -  Hydromorphone: 16 mg/j -  Oxycodone: 60 mg/j

Durée 14 jours

Quelle dose de paracétamol?

Watkins et al. JAMA 2006

Le traitement était arrêté si ALAT >3N

“At present, I am not certain as to what is a perfectly safe dose of acetaminophen, especially when taken for more than a day or two.”

Neil Kaplowitz Hepatology 2004

Conditionnement du paracétamol

Hawton et al. BMJ 2013

Loi de 1998 : 32 cp à 500mg/boîte (pharmacies) ou 16 cp/boîte (parapharmacies) En France: pas de restriction sur la quantité délivrée mais boîtes limitées à 8g

Transaminases et paracétamol

Green et al. Clin Toxicol 2010

94 patients avec pic de transaminases >1000 UI/l

Hépatite aiguë

Rumack et al. Hepatology 2004

Hépatite fulminante: clinique

Lee Best Pract Clin Res Gastroenterol 2012

L’hépatite fulminante au paracétamol est: -  Très cytolytique -  De meilleur pronostic -  Sans ictère

Critères du King’s College

Bernal et al. Lancet 2010

Scores pronostiques

Cholongitas et al. Liver Transpl 2012

Performances « mitigées » des scores pronostiques, y compris dédiés à l’intoxication au paracétamol

Mesures associées et transplantation

Traitement de l’hypertension intracrânienne

Bacher Transpl Proc 2006

-  Surveillance de la PIC: NON le plus souvent car risque d’hémorragie

-  Doppler trans-crânien: A évaluer

-  Installation du patient en position demi-assise (30°): OUI

-  Eviter les mouvements de la tête: OUI

-  Hypothermie thérapeutique: NON. A discuter si HTIC sévère (et encore…)

-  Sédation: OUI, de préférence avec le propofol

-  Curarisation: OUI si HTIC sévère

-  Mannitol: OUI

-  Sérum salé hypertonique: OUI (objectif de natrémie: 145-155 mol/l?)

Système MARS

Saliba et al. J Hepatol 2012

p=0,04

p=0,28

Transplantation et paracétamol

Russo et al. Liver Transpl 2004

Etude rétrospective de l’UNOS des causes de transplantation hépatique pour hépatite aiguë médicamenteuse de 1990 à 2002

Transplantation et paracétamol

Cooper et al. Liver Transpl 2009

Après 30 jours, la survie est équivalente entre les différentes indications de transplantation

Hépatopathie chronique

Hépatite fulminante hors paracétamol

Paracétamol

Transplantation et paracétamol

Cooper et al. Liver Transpl 2009

Transplantation et paracétamol

Cooper et al. Liver Transpl 2009

Bien que les résul tats de la transplantation soient très bons, l’observance thérapeutique après greffe est moins bonne en cas de TH pour hépatite au paracétamol

Aspects psychologiques

Karvellas et al. Liver Int 2010

Aspects psychologiques

Karvellas et al. Liver Int 2010

Aspects psychologiques

Karvellas et al. Liver Int 2010

Malgré le recours plus fréquent au suivi psychologique après transplantation, l’évolution des patients

transplantés pour hépatite fulminante au paracétamol est proche de celle des autres patients

Aspects éthiques

Rhodes et al. Liver Transpl 2011

Questions soulevées par la décision de transplantation d’une jeune femme de 28 ans admise pour hépatite fulminante au

paracétamol au Mount Sinai Hospital avec antécédents de TS, de troubles psychiatriques et d’addictions

Causes de décès

McCormick et al. J Hepatol 2003

Etude rétrospective monocentrique Mortalité liée à l’œdème cérébral plus fréquente chez les sujets jeunes et avec un temps de prise en charge plus long

Relation alcool-paracétamol

Alcool et paracétamol

Schiødt et al. N Engl J Med 1997 La consommation chronique d’alcool

semble majorer la toxicité du paracétamol

Alcool et paracétamol

Tanaka et al. J Clin Pharm Ther 2000

Autres paramètres associés: -  Temps de consultation plus tardif -  Moindre efficacité de la NAC? -  Présence d’une hépatopathie sous-jacente (incidence de la cirrhose?)

Alcool et surdosage en paracétamol

Schmidt et al. Hepatology 2002

La consommation chronique d’alcool est associée à une évolution péjorative et à une moins bonne survie

Alcool et surdosage en paracétamol

Schmidt et al. Hepatology 2002

Chez le patient consommateur excessif, la consommation aiguë d’alcool est associée à une meilleure évolution

Alcool et surdosage en paracétamol

Waring et al. Acad Emerg Med 2008

Alcool et surdosage en paracétamol

Ali et al. Alcohol 2008

Chez le patient consommateur excessif, la prise aiguë d’alcool diminue la toxicité du paracétamol

Alcool et paracétamol

Heard et al. Aliment Pharmacol Ther 2007

Patients avec consommation d’alcool de 10 à 30 g/j Randomisation: placebo ou paracétamol 4g/j Durée de traitement: 10j

Alcool et paracétamol

Rumack et al. Pharmacotherapy 2012

Méta-analyse des essais randomisés chez les patients avec consommateurs excessifs Hétérogénéité concernant la définition de la consommation chronique

Mésaventure au paracétamol •  Première description: Zimmermann et Maddrey Hepatology 1995: étude rétrospective de cas rapportés •  Existence remise en question par plusieurs auteurs car:

–  Difficultés d’interrogatoire –  Consultation parfois tardive –  Niveau de preuve faible

Mésaventure au paracétamol Hépatite Aiguë Sévère

n=125

Hépatite Aiguë Sévère Paracétamol

n=98

Autres causes HAS n=27 •  Virus, n=6 •  Médicaments, n=6 •  Hypoxique, n=4 •  Auto-immune, n=2 •  Inconnue, n=9

Groupe Surdosage n=67

Groupe Mésaventure n=31

Louvet et al. JFPD 2008

Mésaventure au paracétamol

Louvet et al. JFPD 2008

Mésaventure n=31

Surdosage n=67

p

Clinique Age médian (IC 95%) 44,1 (41-50) 28,3 (25-35) <0,001

Sexe / (%) 33%/67% 45%/55% NS

IMC médian (IC 95%) 22,3 (20-25) 21,8 (20-23) NS

Anamnèse Conso OH g/jr (médiane/ IC95%) 60 (50-150) 0 (0-10) <0,001 Dose paracétamol (g) (IC95%) 3,5 (3-5) 16 (12-20) <0,001

Durée médiane prise (jrs) (IC95%) 4 (3-7) 1 (1-1) <0,001

Prise psychotropes (%) 32% 50% NS

Prise AINS (%) 13% 18% NS

Mésaventure au paracétamol

Louvet et al. JFPD 2008

Mésaventure n=31

Surdosage n=67

p

ALAT (UI/l) 2400 (1550-4700) 3900 (3010-5500) NS

Taux de prothrombine (%) 23 (18-34) 31 (24-35) NS

Facteur V (%) 31 (19-46) 28,8 (21-32) NS

Créatinine (mg/l) 11 (8-22) 10 (9-11) NS

pH 7,47 (7,44-7,49) 7,47 (7,44-7,48) NS

Lactate (mmol/l) 2,6 (2-4,5) 2,4 (1,7-3) NS

Paracétamolémie (mg/l) 3,3 (0-8,6) 4,25 (2,4-6,3) NS

Bilirubine (mg/l) 47 (20-63) 29 (23-38) 0,02 Plaquettes (103/mm3) 90 (64-113) 175 (133-200) <0,001 Bilirubine à J5 (mg/l) 41 (16-200) 14 (8-28) 0,01

Survie à 28 jours

50%

75%

100%

7 14 21 28

86±4%

84±6%

Groupe Mésaventure Groupe Surdosage

Jours

Sur

vie

NS

Mésaventure Surdosage p

Nbre Décès 5 7 NS

Nbre TH 0 2 NS

Louvet et al. JFPD 2008

Conclusion •  Le paracétamol est un des antalgiques les plus utilisés mais la

dose sûre est mal connue •  Le paracétamol est la première cause d’hépatite fulminante en

France •  L’hépatite aiguë au paracétamol a un profil clinique et

biologique assez évocateur •  Le lien entre alcool et paracétamol est complexe et la prise de

paracétamol doit être encadrée chez le buveur excessif •  La prise aiguë d’alcool semble avoir un effet protecteur lors

d’un surdosage chez un consommateur excessif d’alcool •  La transplantation se discute selon des critères imparfaits

mais assez fiables. Ses résultats sont très bons à long terme.