Hépatite C Leçons de ces dernières années Séminaire de formation continue du 8 décembre 2005...
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Hépatite CLeçons de ces dernières années
Séminaire de formation continue du 8 décembre 2005
Jean-Jacques Gonvers
Hépatite CLeçons de ces dernières années
• Histoire naturelle de l‘hépatite C• Traitements combinés • Valeur prédictive négative de la réponse à 3
mois• Influence du génotype et de la charge virale• Leçons de 2005 • Co-infection HCV- HIV
Histoire naturelle de l’hépatite CVariations individuelles
Foie norma
l
Infectionaiguë
Infection chronique (80%)
Hépatite chroniqu
e
Infection se résoud
spontanément (20%) *
Cirrhose (20%)
CHC (1-4% par année)
Décompensation (~ 20%)
Lentement progressive
(~ 75%)
Hépatite
+stable (80%)
Pro
gres
sion
Rap
ide
Lent
e
≤ 20 années après l’infection
Alcoolisme, co-infection avec HIV ou HBV
≥ 30 années après l’infection
Sexe féminin, jeune âge
Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:41–52* Enfants et jeunes adultes: clearance du virus dans 40-45%
Hépatite CLeçons de ces dernières années
• Histoire naturelle de l‘hépatite C• Traitements combinés • Valeur prédictive négative de la réponse à 3
mois• Influence du génotype et de la charge virale• Leçons de 2005• Co-infection HCV-HIV
Traitement de l’hépatite C: réponses durablesLeçons de ces dernières années
6%
13%
41% 39%54
63%
0
10
20
30
40
50
60
70
IFN24 wk19981
IFN 48 wk19981
IFN+ RBV19981,2
PEG-IFN20003,4
PEG-IFN+ RBV20025,6
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.
5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. Ann. Int. Med.2004; 140; 346-355
SV
R (
%)
25
.
Hépatite CLeçons de ces dernières années
• Histoire naturelle de l‘hépatite C• Traitements combinés • Valeur prédictive négative de la réponse à 3
mois• Influence du génotype et de la charge virale• Leçons de 2005• Co-infection HCV-HIV
Total studypopulation
EVR 86%
No EVR 14%
No SVR35%
SVRSVR65%65%
SVRSVR3%3%
No SVRNo SVR97%97%
OverallOverallSVRSVR56%56%
Total studypopulation
EVR 86%EVR 86%
No EVR 14%
No EVR 14%
No SVR35%
No SVR35%
SVRSVR65%65%SVRSVR65%65%
SVRSVR3%3%
SVRSVR3%3%
No SVRNo SVR97%97%
No SVRNo SVR97%97%
OverallOverallSVRSVR56%56%
Week 12 Week 72Start of study
Réponse virale durable (SVR)PEG-IFNalfa-2a +ribavirine
Friedet al., NEJM, 2002
Hépatite CLeçons de ces dernières années
• Histoire naturelle de l‘hépatite C• Traitements combinés • Valeur prédictive négative de la réponse à 3
mois• Influence du génotype et de la charge virale• Leçons de 2005 • Co-infection HCV-HIV
PEG-IFN Alfa-2a+ ribavirine: réponses durables en fonction du génotype et de la charge virale
5856
41
8174
65
33
43
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
2 x 106
copies/mL>2 x 106
copies/mL2 x 106 copies/mL
>2 x 106 copies/mL
IFN -2b + RBV
PEG-IFN -2a (40KD) + RBV
Genotype 1 Genotype 2/3
Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347; 975-982
SV
R (
%)
Traitement de l´hépatite C Traitement de l´hépatite C chroniquechronique
Etat des lieux au début 2005
Chez les patients souffrant d‘une hépatite C chronique le traitement de choix est une bithérapie PEG-IFN + ribavirine qui doit être adaptée au génotype de HCV
- Génotypes 1, 4 ou 5 - Génotypes 1, 4 ou 5 48 semaines 48 semaines
- Génotypes 2 ou 3 - Génotypes 2 ou 3 24 semaines 24 semaines
Hépatite CLeçons de ces dernières années
• Histoire naturelle de l‘hépatite C• Traitements combinés • Valeur prédictive négative de la réponse à 3
mois• Influence du génotype et de la charge virale• Leçons de 2005 • Co-infection HCV-HIV
Réponse virale initiale
0 1 2 31
2
3
4
5
6
7
7 14 21 28
Limite de détection
Jours
Se
rum
HC
V R
NA
1ère phase
2ème phase
Répondeur partiel(0.0 < 0.05)
Répondeur lent(0.05 < 0.35)
Répondeur rapide( 0.35)
Non-répondeur (c < 0.2)
International Working Group on HCV kinetics, 1999
Etude de Mangia et al
Un traitement de 12 semaines de PEG-IFN alpha 2b + ribavirine est aussi efficace qu’un traitement de 24 semaines chez les patients avec génotypes 2 et 3 qui ont un HCV-RNA négatifs après 4 semaines de bi-thérapie.
Mangia et al N Engl J Med 2005
85%
64%
77%
91%
48%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Ensemble Traitement 24 semaines Traitement de 12 semainesdes patients HCV-RNA neg HCV-RNA positif HCV-RNA neg HCV-RNA positif à 4 sem à 4 sem à 4 sem à 4 sem
Réponse virale durable(HCV-RNA négatif 24 semaines arrêt du traitement)
NS
Ré
pon
se v
irale
sou
tenu
e
Mangia et al N Engl J Med 2005Mangia et al N Engl J Med 2005
Etude de Zeuzem et al
Le pourcentage de réponses durables chez les patients
avec hépatite C chronique génotype 1 et faible charge
virale traités pendant 24 semaines est hautementdépendant de la vitesse d’élimination de HCV
Les patients avec HCV-RNA négatif après4 semaines de traitement ont un taux de réponsedurable de 89% après 24 semaines de traitement
Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005
0
20
40
60
80
100
Rép
on
ses
du
rab
les
%
Ensemble Contrôles HCV-RNA HCV-RNAdes patients historiques nég à 4 sem nég à 12 sem (48 semaines de ttt)
50%
85% 89%
Hépatite C génotype 1et virémie <2’000 kcopiesPourcentage de réponses durables après 24 semaines de traitement
25%
Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005
Virus de l’hépatite CProtéines codées par le génome HCV
Inhibiteur de la protéase NS3(SCH503034)
61 patients n’ayant pas répondu à un ttt de PEG-IFN alpha
Administration orale de SCH 503034 100mg, 200mg,400mg
2x/jour ou 400mg 3x/jour pendant 14 jours
Charge virale déterminée chaque jour
Réduction maximale de la virémie après 14 jours: 2.06 log10
accompagnée d’une diminution des transaminases
Bonne tolérance du médicament
Zeuzem et al, San Francisco 2005
Inhibiteur de la protéase NS3(VX-950)
3 groupes de patients HCV génotype 1- VX-950 3 x 450mg/j ou 3 x 750mg/j pendant 14 jours- VX-950 2 x 1’250mg/j pendant 14 jours- Placebo pendant 14 joursDans le groupe VX 3 x 750mg/j réduction de 4.4 log10 deHCV-RNA après 14j et normalisation des transaminases
Reesink et al, San Francisco 2005
Inhibiteur de la RNA-polymérase(Valopicitabine NM283)
97 patients n’ayant pas répondu à un ttt de PEG-IFN alphaRandomisés en 5 groupes:- NM283 800mg/j- NM283 400mg/j+PEG-IFN- NM283 800mg/j+PEG-IFN- NM283 400-800mg/j+PEG-IFN- PEG-IFN+ribavirineRésultats à 4 semaines:55% des patients traités par PEG-IFN+NM283 ont eu une diminutionde HCV-RNA >2 log10 contre 0.8 log10 pour retraitement par PEG-IFN+
ribavirine et NM283 seul
O’Brien et al, San Francisco 2005
Co-infection HCV-HIV
Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur progression de HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand?
Prevalence of HCV among populations of Prevalence of HCV among populations of HIVHIV--infected patients, published or presented 1990infected patients, published or presented 1990––20012001
*All or a high proportion of the patients were intravenous drug users (IVDUs)
HIV–HCV co-infection:geographical variation
Switzerland: 49.8%*Switzerland: 49.8%*
EuroSIDA study: 33.5%EuroSIDA study: 33.5%
Greece: 13.8%Greece: 13.8%Thailand: 13%Thailand: 13%
Singapore: 2.7%Singapore: 2.7%
India: 92%*India: 92%*
South Africa: 1%South Africa: 1%
Brazil: 14.8–54.7%Brazil: 14.8–54.7%
Argentina: 58.5%*Argentina: 58.5%*
USA: 11.7–33%USA: 11.7–33%
Canada: 69%Canada: 69% Germany: 13.8–52%Germany: 13.8–52%
Spain: 95%*Spain: 95%*
France: 29.3%France: 29.3%Italy: 69%Italy: 69%
Co-infection HIV-HCVVariations géographiques
Prévalence de HCV parmi les populations infectées par HIV (1990-2001)
Co-infection HCV-HIV
Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur la progression de HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand?
Effets du HIV sur l’évolution vers la cirrhosechez les patients infectés par HCV
Incidence de cirrhose après 10 ans (%)
2.6%
14.9%
02468
10121416
HIV – HIV +
Fre
quen
ce (
%)
P < 0.01
Temps moyen jusqu’àla cirrhose (années)
23.2
6.9
0
5
10
15
20
25
HIV – HIV +
Tem
ps (
anné
es)
P < 0.001
Soto et al. J Hepatol 1997;26:1–5
n=431 n=116 n= 431 n=116
Stade de la fibrose selon l’âge despatients co-infectés HCV-HIV
0
10
20
30
40
50
60
70
<30 ans 31-40 ans >41 ans
F0-F1
F3-F4
%
62% 44%
32%
15%
35%
46%
D’après Martin-Carbonero 2004
Effets du HIV sur histoire naturelle de HCV
-Virémie HCV plus élevée-Progression plus rapide de la fibrose dépendant de: Taux bas de CD4 (<50/mm3) *
Consommation d’alcool>50g/j *- Le traitement HAART en reconstituant l’immunité semble améliorer la survie ** et ralentir l’évolution de la fibrose ***-L’efficacité de la bithérapie PEG-IFN + ribavirine est diminuée
* Benhamou et al Hepatology 2001** Qurishi et al Lancet 2003*** Benhamou et al Hepatology 2001
Co-infection HCV-HIV
Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur la progression de HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand?
Effets de HCV sur HIV
La présence de HCV est associée avec une progression plus rapide du HIV. En outre la présence de HCV est associée à une moins bonne réponse au traitement HAART *
Ces observations n’ont pas été confirmées par Sulkowski et al ** et par Chung et al *** Hepatotoxicité du traitement HAART plus élevée
* Greub et al Lancet 2000
** Sulkowski et al JAMA 2002
*** Chung et al AIDS 2002
Co-infection HCV-HIV
Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand?
Co-infection HCV-HIV
• Une sérologie pour HCV devrait être pratiquée chez tout patient HIV +; si elle est positive ou si
le patient est fortement immunosupprimé, doser le HCV-RNA
• La biopsie hépatique fournit des informations utiles sur les degrés d’inflammation et de
fibrose;on peut peut-être s’en passer avec lesgénotypes 2 et 3
Co-infection HCV-HIV
• Si la biopsie montre une absence de fibrose ou
une fibrose légère (F1) il est possible de
différer le traitement de l’hépatite C• Le taux de transaminases ne réflète pas
forcément le degré de fibrose et ne saurait être
un argument pour différer le traitement de HCV
Co-infection HCV-HIV
Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand?
Co-infection HCV-HIV
Cinq études importantes sur le traitement de l’hépatite C
chez les co-infectés HCV-HIV sont parues en 2004:
- Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351: 438 *
- Chung et al. N Engl J Med 2004; 351: 451 *
- Carrat et al. JAMA 2004; 292: 2839 **
- Moreno et al AIDS 2004 **
- Laguno et al AIDS 2004 **
* PEG-IFN alpha 2a; ** PEG-IFN alpha 2b
Co-infection HCV-HIVRésultats de ces 5 études:
- PEG-IFN + ribavirine pendant 48 semaines
- Pourcentage de patients sous HAART: 74-94%
- CD4 en moyenne: 477-570/mm3
- HIV indétectable au début du traitement: 60-70%
- Réponses durables:
Génotype 1: 14% (Chung) - 38% (Laguno)
Génotypes 2 et 3: 44% (Carrat) - 73% (Chung)
- Drop outs: 12%-39%
Follow-upPEGASYS®(180 µg qw) plus placebo
Follow-upPEGASYS (180 µg qw)plus COPEGUS (800 mg/day)
Follow-upRoferon®-A (3 MIU tiw)plus COPEGUS®(800 mg/day)
Study weekStudy week00 48482424 7272
Etude APRICOT
n = 285
n = 286
n = 289
*860 patients received at least one dose of study medication*860 patients received at least one dose of study medication
n = 868*n = 868*
Randomisation
Torrianiet al. 11th CROI, 2004; abstract 112
12%
n = 285
20%
n = 286
40%
n = 289
APRICOT: SVR
PP = 0.0084= 0.0084
PP 0.00010.0001
PP 0.00010.0001
SVR defined as < 50 IU/ml HCV RNA at week 72; ITTSVR defined as < 50 IU/ml HCV RNA at week 72; ITT
Res
pons
e (%
)R
espo
nse
(%)
0
10
20
30
40
50
60
Roferon®-A+ COPEGUS®
PEGASYS®
+ placeboPEGASYS
+ COPEGUS
Torriani et al. 11th CROI, 2004; abstract 112
Etude APRICOT: réponses soutenues
Etude APRICOT: résumé
Un traitement de 48 semaines de Peginterferon alpha 2a + ribavirine chez les co-infectés HIV-HCV entraîne 40% de réponses durables pour l’ensemble des patientsGénotype 1: 29%; Génotypes 2 et 3: 62%)Confirmation de la valeur prédictive négative d’une absence de réponse virologique à 12 semaines
Co-infection HCV-HIV
Les questions:- Importance du problème- Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV- Effets de HCV sur HIV- Diagnostic de l’hépatite C et de sa sévérité- Options thérapeutiques- Qui traiter et quand ?
Traitement de la co-infection HCV-HIV
Traitement HIV non Traitement HIV indiqué Sous traitement HIV indiqué; CD4>350mm3 CD4 bas, HIV élevé,
infection opportuniste
Considérer traitement Commencer traitement Considérer traitement si HCV HIV; monitorer toxicité CD4>200mm3, HIV<5000
Considérer traitement HCV dès que traitement
HIV stable et CD4>200 mm3
Dans tous les cas une biopsie hépatique est importanteTraitement de choix: peginterferon+ ribavirine
Traiter effets secondaires agressivement
Dans tous les cas une biopsie hépatique est importante.
Traitement de choix: peginterferon alpha + ribavirine
Traiter les effets secondaires agressivement
Traitement de la co-infection HCV-HIV
Interactions médicamenteuses ribavirine - HAART:
Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI):- didanosine (ddI): toxicité mitochondriale- stavudine (d4T) : acidose lactique
pancréatite
insuffisance hépatique- zidovudine (AZT): anémie
Interactions médicamenteuses interferon – HAART:- zidovudine (AZT): neutropénie
www.hiv-druginteractions.org; www.hivmedicationguide.com
Guidelines pour le traitement des coinfections HCV-HIV
• Conférence de Consensus de Paris (mars 2005)
J Hepatology 2005; 42: 1- 8
• Guidelines of the British HIV Association
HIV Medicine 2005; 6 (suppl 2): 96-106
Conférence de consensusParis 1-2 mars 2005
Patients co-infectés HCV-HIV• Tous les patients HIV+ doivent avoir un
screening pour HCV• Tous les patients doivent être vaccinés
contre HAV et HBV• La biopsie hépatique fournit des
renseignements importants quant aux degrés d’inflammation et de fibrose. Elle devrait être pratiquée avant le traitement de HCV
J Hepatology 2005; 42: 1-8
Conférence de consensusParis 1-2 mars 2005
Patients co-infectés HCV-HIV• Lorsque l’hépatite C chronique est détectée
assez tôt dans l’évolution de l’infection HIV (avant qu’un HAART soit nécessaire) son traitement est recommandé
• La combinaison PEGIFN + ribavirine représente le traitement de choix de la co-infection HCV-HIV; durée? dose de ribavirine? Taux de CD4?
• La réponse à 3 mois possède une haute valeur prédictive négative
J Hepatology 2005; 42: 1-8
Conférence de consensusParis 1-2 mars 2005
Patients co-infectés HCV-HIVUn certain nombre de paramètres permettent de prédire une réponse durable; ce sont:- infection HCV par génotypes 2 et 3- charge virale basale basse (<800’000IU/ml)- absence de cirrhose- âge<40 ans- ALAT>3x limite supérieure de la norme
J Hepatology 2005; 42: 1-8