Helicobacter pylori en 2013

Helicobacter pylori en 2013

Pierre Deprez

!   Introduc)on

!   Indica)ons

!  Traitements d’éradica)on

!  Conclusions

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Jusqu’en 1983, on pensait que l’estomac était un organe stérile et que les ulcères de l’estomac

étaient causés par le stress

pH median de l’estomac = 2

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Cliniques universitaires Saint-‐Luc – Pierre H. Deprez

1886 : identification de bactéries spiralées dans des lavages gastriques humains par Walery Jaworski (Université de Cracovie)

1893 : description de bactéries spiralées dans l’estomac d’un chien par Giulio Bizzozero (Université de Padoue)

Anciennes observations de bactéries dans l’estomac...

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1) Analyse de biopsies de l’estomac de 135 patients souffrant de gastrite et de biopsies de patients sains => identification d’une bactérie spiralée uniquement chez les patients souffrant de gastrite

3) Barry Marshall démontre l’un des postulats de Koch en avalant une culture de cette bactérie qu’ils appellent Helicobacter pylori

En 1983 - le travail exemplaire de deux médecins australiens, R. Warren et B. Marshall

2) Culture de cette bactérie pure in vitro

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2005: R. Warren et B. Marshall Prix Nobel de Médecine

pour la démonstration du rôle de la bactérie Helicobacter pylori

dans le développement des maladies de l’estomac

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La bactérie Helicobacter pylori

•  Gram négatif

•  Classe des epsilon protéobactéries •  Spiralée et fortement mobile

H. pylori colonise exclusivement l’estomac des humains

et des primates non-humains

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-  très forte prévalence, la moitié de la population humaine mondiale -  fortes disparités géographiques (niveau socio-économique)

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Mode de transmission : - inter-humaine - acquisition par voie oro-orale - acquisition au cours de la petite enfance - transmission le plus souvent intrafamiliale - infection persiste souvent toute la vie

Epidémiologie de l’infection par Helicobacter pylori

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Prévalence des infections à H. pylori

Dans les pays occidentaux => l’incidence diminue

- 66 % de la population de l’âge de 60 ans est infectée - 22 % de la population de l’âge de 20 ans est infectée Effet cohorte

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H. pylori possède des propriétés uniques qui lui permettrent de survivre

et de se multiplier à long terme dans l’estomac, un organe pourtant hostile...

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Barrière physique : mucus très épais

Barrière biologique : réponse immunitaire

Barrière chimique : acidité pH médian : 2

pH 4.5-6

cellules épithéliales

Adapté de Tortora, Funke and Case "Microbiology, an introduction" editeur Pearson

pH neutre

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Barrière immunologique Motifs Lewis : mimétisme moléculaire

Immuno-suppression

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Barrière physique : mucus très épais

Forme spiralée pour pénétrer dans le mucus

Flagelles pour se déplacer dans le mucus 14

2 NH3 + CO2

NH4+

H+

H+ =

O

NH2-C-NH2 + H2O

H+

H+

H+

H+

Barrière chimique : pH très acide

Uréase

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Urease : un facteur de virulence majeur de H. pylori

-  Enzyme essentielle pour la résistance à l'acidité, indispensable à la colonisation de modèles animaux

-  Urease : 10% protéines totales de H. pylori

-  Uréase de H. pylori, la plus active de toutes les uréases décrites (Km=0,2-0,5 mM)

-  Au niveau des cellules épithéliales gastriques de l'hôte -  l'ammoniac produit par H. pylori est cytotoxique -  la présence d'ammoniac accélère l'induction de l'apoptose induite

par la cytokine TNFα

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Ni2+

24 nickel ions par complexe actif d'uréase [(UreA-UreB)3]4

Urease : une métalloenzyme à nickel

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Ni2+

Uréase : une arme à double tranchant

-  à pH acide : activité indispensable à la survie de H. pylori

-  à pH neutre : production d'ammoniac délétère car conduit à un pH alcalin toxique pour H. pylori

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Asymptomatique (80%)

Ulcères gastriques ou duodénaux (10%)

Gastrite atrophique

Adénocarcinome (1-3%)

Lymphome du MALT (0.3%)

Gastrite chronique (100%)

Infection par H. pylori

Métaplasie intestinale

Dysplasie

Pathologies associées à l’infection par H. pylori

Dyspepsie fonctionnelle

(5-10%)

<1a

20-30a

65-80a

30-50a

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Caractéristiques génétiques de l’hôte

Génotype de la bactérie

Facteurs de l’environnement et mode de vie de l’hôte

Risque accru d'atrophie gastrique et d'adénocarcinome

Polymorphismes des cytokines pro-inflammatoires -> TNFα et IL1 β (puissant inhibiteur de la sécrétion acide gastrique)

(îlot de pathogénicité Cag, VacA-s1m1)

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Principaux agents impliqués : Bactérie : Helicobacter pylori 5.5% Virus : Papilloma Virus humains 5.2%

Virus des Hépatites B & C 4.9% Virus d’Epstein-Barr 1% VIH & HHV8 0.9% HTL Virus 0.03%

Parasites du foie : 0.02% (Parkin, Int J Cancer 2006)

Cancers associés aux infections

cancers gastriques

Nombre total de cancers attribuables aux infections en 2002 : - 1.9 million de cas dans le monde - 18% de l’ensemble des cancers

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Comment l’infection par H. pylori conduit au cancer gastrique ?

Processus très long (>40 ans) multifactoriel - mécanismes encore mal compris. mutagenèse de l'ADN des cellules hôtes (inflammation, AID). diminution de l'expression de facteurs de réparation de l'ADN. expression de facteurs de virulence (VacA et Cag) qui augmentent le risque d'oncogenèse

•  H. pylori provoque une réponse inflammatoire chronique au niveau des cellules épithéliales de la muqueuse gastrique => conduit à des lésions de l'ADN (espèces réactives de l'oxygène et de l'azote). •  H. pylori provoque l'augmentation de l'enzyme AID, une cytidine deaminase responsable de l"editing" d'ADN => génère l'accumulation de mutations dans TP53. (Matsumoto et al. Nature Med 2007)

•  L'infection par H. pylori diminue l'expression de certaines enzymes de réparation de l'ADN. (Machado et al, Clin. Canc Res 2009)

•  H. pylori exprime des facteurs de virulence dont les activités augmentent le risque d'oncogenèse (VacA et CagA).

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Activités de la cytotoxine VacA

s1 s2 i1 i2 m1 m2

p33 p55

Formes plus fréquemment associées avec le cancer gastrique

(D'après Polk and Peek, Nature Reviews Cancer, 2010)

Séquence signal Domaine

autotransporteur s i m

Libération cytochrome C

Vacuolisation Affaiblissement des

jonctions intracellulaires

Induction de l'apoptose

Integrin ß2

Inhibition de l'activation et de la prolifération

IL-2

Altération de la capacité à présenter

les antigènes

Activité immuno-suppressive : évasion de la réponse immunitaire adaptative

Macrophages Lymphocytes B Cellules T

Inhibition de la fusion phagosome-lysosome

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L'îlot de pathogénicité Cag

cagA 30 gènes

-  Ilot Cag : acquis par transfert horizontal de gènes, présent dans :

•  50 % des souches européennes •  >95% des souches asiatiques

-  souches Cag+ = facteur de risque pour le cancer gastrique :

cancer => 95% Cag+ gastrite non-atrophique => 40 % Cag+

- Contient 22 gènes requis pour la synthèse d'un système de sécrétion de type IV (SST4)

40 kb

Cellule

épithéliale

H. pylori Membrane interne

Membrane externe

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H. pylori

Cellule épithéliale

CagA

SST4

CagA, une molécule pro-oncogène

injectée par le SST4 Cag récepteur

intégrines α5 ß1

- Remaniement du cytosquelette (augmentation de la mobilité et élongation cellulaire) - Prolifération cellulaire

CagA P

SHP2

SRC ABL

CagA

P CSK

fragments de PG Viala et al.

Nature Immunol. 2004

Activation de NF-kB => Stimulation de la

transcription de la cytokine pro-inflammatoire IL-8

Nod1

Perturbation - des jonctions serrées et adhérentes - de la polarité cellulaire

CagA JAM

ZO-1

ß-catenin Activation anormale

Hyperprolifération et différentiation

aberrante

(D'après Polk and Peek, Nature Reviews Cancer, 2010)

Rôle du SST4 Cag dans la transformation des cellules épithéliales gastriques 25


Tests diagnos)ques

26 Source: Kenneth E.L. McColl, N Engl L Med 2010; 362; 17


Tests diagnos)ques

27 Source: Maastricht 4, Delchier SFED

!   Introduc)on

!   Indica)ons


!  Conclusions

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Recommanda)ons

29

Et …. Maastricht 4: Gut 2012;61:646-664


Recommanda)ons de Maastricht IV

30 Source: Malfertheimer et al. Maastricht IV. Gut 2012


Pe)t cas clinique…

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!   28 ans, femme !   Gène épigastrique post-‐prandiale !   Parfois pyrosis nocturne !   Ballonnement, saMété précoce !   Gastro? Ou IPPs?

Gastroscopie !   RGO, oesophagite grade A !   Gastrite HP Faut-‐il traiter?

!  Oui, pour le reflux? !  Oui, pour la dyspepsie !  Non…


Indica)ons de traitement

32



33 Source: Lamarque D, et al, Revisiondes recommandations franc¸aises sur la prise en charge de l’infection par Helicobacter pylori.

Hepato Gastro 2012 ; 19 : 475-502.



34 Source: Delchier SFED 2011


Indica)ons de traitement: MALT



Test and treat?

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Indica)ons de traitement: dyspepsie et acidité



Indica)ons de traitement: malades à haut risque de cancer gastrique (zones de faible incidence)



Indica)ons de traitement: RGO



Indica)ons de traitement: IPPs



Indica)ons de traitement: AINS



Indica)ons de traitement: maladies extra-‐gastriques


!   Introduc)on

!   Indica)ons


!  Conclusions

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Pe)t cas clinique…

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!   PaMent âgé de 24 ans, masculin !   Né Belgique, parents marocains ! Douleurs epigastriques aiguës post

prandiales depuis 6 jours !   Gastro?

! Ulcère gastro-‐duodénal !   HP+ au test uréase rapide

!   R proposé: !  Trithérapie OAC ou OMC? !  Traitement séquenMel? !  Quadrithérapie?


Traitement HP: taux des résistances



Conséquences de l’augmenta)on des résistances à la clari et lévo



Traitement séquen)el

47 Source: Zullo et al, Gut 2007;56:1353-1357


Comparaison traitement séquen)el et trithérapie

48 Source: Vaira et al, Ann Intern Med 2007;146:556-563


Comparaison traitement séquen)el et trithérapie: impact de la résistance à la clarithromycine

49 Source: Vaira et al, Ann Intern Med 2007;146:556-563


Quadrithérapie bismuthée

50 Source:


Résultats Pylera

51 Source:


Résultats Pylera: impact de la résistance au metronidazole

52 Source: SFED 2011


Thérapie guidée par an)biogramme (ou PCR)

53 Source:


Si allergie Pénicilline

54 Source:


Algorythmes de traitement HP

55 Source:


Algorythmes de traitement HP

56 Source:


Vérifica)on de l’éradica)on HP: test urée

57 Source: SFED 2011

!   Introduc)on

!   Indica)ons


!  Conclusions

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Conclusions

o  Helicobacter pylori : une bactérie responsable de diverses pathologies de l'estomac chez l'homme.

o  H. pylori colonise de manière persistante la moiMé de la populaMon humaine mondiale (800 000 morts/an).

o  H. pylori = la seule bactérie reconnue comme oncogène de classe 1 (MALT et adénocarcinome)

o  H. pylori doit être cherché et traité chez les malades à haut risque de cancer gastrique.



Conclusions o  IndicaMon de recherche et traitement stables depuis Maastricht 3

o  Tests diagnosMques: sérologie uMle comme diagnosMc iniMal (hémorragie, MALT, malade sous IPPs)

o  À ce jour, le traitement séquenMel IPP + amoxicilline 5 jours puis IPP + clarithromycine + métronidazole 5 jours consMtue le traitement probabiliste de référence.

o  La quadrithérapie oméprazole + bismuth + métronidazole + tétracycline 10 jours consMtuera une alternaMve.

o  Le test respiratoire à l’urée 13C doit être systémaMquement fait pour contrôler l’efficacité du traitement anM HP


Helicobacter pylori, inflammation chronique et cancer gastrique

Hilde de Reuse ([email protected])

Unité de Pathogenèse de

Helicobacter

Institut Pasteur, PARIS 61

Helicobacter pylori en 2013

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