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GROUPE FRANCAIS DE PNEUMO-CANCEROLOGIE

ETUDE PRONOSTIQUE MULTICENTRIQUE DANS LES CANCERS BRONCHIQUES NON A PETITES CELLULES RESECABLES CHEZ

LE SUJET AGE : EVALUATION GERIATRIQUE STANDARDISEE ET MORBIDITE POST OPERATOIRE, APRES EXERESE PULMONAIRE POUR

CANCER BRONCHIQUEC 05-

ETUDE OPERAGE 08-05 Version N°8 du 02/02/09

PROMOTEUR : GFPC: GROUPE FRANÇAIS DE PNEUMOCANCEROLOGIE 1, place A. Muret - 05000 GAP Site: www.g-f-p-c.org

INVESTIGATEUR COORDONNATEUR: Dr C. RAYNAUD Département thoracique – Institut Mutualiste Montsouris 42, Bd Jourdan – 75014 PARIS Tel : 01 56 61 62 19 - Fax : 01 56 61 60 47 E-mail: christine.raynaud@imm.fr

INVESTIGATEURS ASSOCIES: Dr H. LE CAER Service de Pneumologie – Hôpital de Draguignan Route de Montferrat -83300 DRAGUIGNAN Tel. : 04 94 60 51 10 - Fax : 04 94 60 58 11 E-mail: herve.lecaer@ch-draguignan.fr Dr C. CHOUAID Service de pneumologie – Hôpital Saint Antoine 184 rue du Fg St Antoine, 75571 Paris Cedex 12 Tel. : 01 49 28 25 16 Fax : 01 49 28 22 83 Email : christos.chouaid@sat.ap-hop-paris.fr

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COORDINATRICE BIOSTATISTIQUES

Dr I. BORGET Direction des Etudes Médico-économiques 39 rue Camille Desmoulins, 94805 VILLEJUIF Tél. : 01 42 11 41 46 E-mail : isabelle.borget@igr.fr

SAISIE ET TRAITEMENT DES DONNEES :

Peter Holmes Clinicals (CRO) 65 rue Paul Eluard, 93200 Saint Denis Tél. : 01 55 87 65 26 E-mail : gsu@peter-holmes.com www.peter-holmes.com

MONITORING :

ARCALIB Association d’ARC Freelances Représentée par Mme Anne REGARD Tél. / Fax : 04 42 92 08 57 E-mail: anne.regard@wanadoo.fr

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SOMMAIRE

SYNOPSIS DE L'ETUDE…………….…………………………………………………………………………….5

1. JUSTIFICATIF DE L’ETUDE…………………………………….……………………………………………7 1.1. Cancers (broncho-pulmonaires primitifs) et sujets âgés…..…….……..………..….........................…7 1.2. Morbidité après chirurgie thoracique…………………………….…………………………………...……7 1.3. Chirurgie thoracique et sujet âgé………………………..……….……….………………………........….8 1.4. Justification de l'étude proposée...................................................................................................….9

2. METHODOLOGIE DE L’ESSAI ...........................................................................................................9 3. OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT.....................................…..............................................9 3.1. Objectif principal…....................................................................….....................................................9 3.2. Objectifs secondaires. ...................................................…................................................................9 3.3. Critère de jugement principal ............................................................................................................9 3.4. Critères de jugement secondaires. ................................…............................................................…9

4.DEROULEMENT DE L’ETUDE……………………………….………..……………………………………10 4.1. Modalités pratiques d’information du patient…………………….……………………………………..10 4.2. Recueil des données………………………………………….…………………………………………...10

5. CRITERES D’ELIGIBILITE.................................................................................................................10 5.1. Critères d'inclusion..…………...............................................…........................................................10 5.2. Critères d’exclusion.................................................................…………………...............................11

6. BILAN D’INCLUSION (J-30 à J0).....................................................................................................11 7. BILAN D’EVALUATION.................................................................................................………………14 7.1. EVA 1 : J0…………………………………………………………….…………………………….……….14 7.2. EVA 2 : sortie ou J10………………………………………………..……………………………………..14 7.3. EVA 3 : J30 (visite médicale post-opératoire)……………………..……………………………………14 7.4. EVA 4 : J90……………………………………………………….…….…………………………………..14 7.5. EVA 5 : J360……………………………………………………….…….…………………………………15 8. STATISTIQUES DESCRIPTIVES....................................................................................…...............15 8.1. Seuils statistiques et condition d’application…...……...…………………………………….………….15 8.2. Variables quantitatives………………………...…………...…………………………………….………..15 8.3. Variables qualitatives……………………………………………………..……………………….……….15 8.4. Population d’analyse……….………………………………………..…………………………………….15 8.5. Analyse du critère principal……………………………………………..………………………………...15 8.6. Analyse du critère secondaire……………………………………...……………………………………..16 9. NOMBRE DE SUJETS NECESSAIRES ET POTENTIEL DE RECRUTEMENT………………...……16 9.1. Nombre de sujets nécessaires……………………………………………………………………………16 9.2. Potentiel de recrutement…………………………………………………………………………………..16 10. ASPECTS ADMINISTRATIFS..........................................................................................................19 10.1. Eléments permettant de démontrer qu’il s’agit d’une recherche portant sur les soins courant…..1910.2. Monitoring............................….........................…………...............................................................20 10.3. Obligations du promoteur.........………….......................................................................................20 10.4. Obligations de l'investigateur.....…………......................................................................................21 10.5. Recueil de l'information ......................…………............................................................................21 10.6. Rapport final et publications ....................………….......................................................................22 10.7. Procédures d'amendement et d'avenant .......………….................................................................22 10.8. Assurance de qualité...................................…………....................................................................22 10.9.Calendrier........................................................………….................................................................22

11. ETHIQUE..........................................................................................................................................22

12. BIBLIOGRAPHIE.............................................................................................................................24

13. ANNEXES……….…………………………………………………………………………………………..27

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ANNEXES : Annexe 1 : liste des équipes Annexe 2 : Notice d’information – consentement éclairé Annexe 3 : Avis du CPP Annexe 4 : Cotation des effets secondaires : échelle du National Cancer Institut –

Common Toxicity Criteria Annexe 5 : Classification TNM des cancers bronchiques Annexe 6 : Critères de performance de l’ECOG Annexe 7 : Déclaration d’Helsinski Annexe 8 : Echelle de qualité de vie LCSS Annexe 9 : Index de qualité de vie Spitzer Annexe 10 : Mini MMS de Folstein Annexe 11 : Score de comorbidité de Charlson Annexe 12 : Score de Charlson simplifié Annexe 13 : Synopsis en anglais

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ETUDE OPERAGE 08-05

SYNOPSIS DE L’ETUDE Titre de l’étude ETUDE PRONOSTIQUE

MULTICENTRIQUE DANS LES CANCERS BRONCHIQUES NON A PETITES CELLULES RESECABLES CHEZ LE SUJET AGE. EVALUATION GERIATRIQUE STANDARDISEE ET MORBIDITE POST OPERATOIRE, APRES EXERESE PULMONAIRE POUR CANCER BRONCHIQUEC. 05-

Promoteur GFPC Investigateur Coordonnateur de l’Etude Dr C. RAYNAUD

Département thoracique Institut Mutualiste Montsouris 42 Bd Jourdan 75014 PARIS

Nombre de centres 62 Méthodologie Etude pronostique, multicentrique,

prospective, correspondant à une recherche en soins courants. Période d’inclusion de 24 mois et suivi de 12 mois

Objectifs L’objectif principal est de tester l’hypothèse selon laquelle l’évaluation gériatrique standardisée constitue un facteur pronostique dans la survenue de complications post-opératoires dans les 30 jours suivants une chirurgie d’exérèse pour cancer bronchique

Critère de jugement principal Critères de jugement secondaires

Morbidité post-opératoire (troubles du rythme supraventriculaire, pneumonie, empyème, syndrome confusionnel, AVC, SCA….) survenant au cours des 30 jours suivants la chirurgie. Mortalité post-opératoire Durée d’hospitalisation post-opératoire Durée d’hospitalisation post-opératoire en soins intensifs et en soins de suite Qualité de vie Survie à 1 an

Nombre de patients 300 Durée de l’étude 3 ans Critères d’inclusion Patients consécutifs répondant aux

critères d’inclusion suivants : - Age strictement supérieur à 70 ans - Suspicion de CBNPC de stade clinique I à IIIB avec indication d’exérèse chirurgicale à visée curative retenue en RCP

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Critères d’exclusion - Diagnostic cancer bronchique non à petites cellules infirmé par l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire - Conditions psychologiques, sociologiques ou géographiques ne permettant pas un suivi tel que défini par le protocole - chimiothérapie ou radiothérapie pré-opératoire

Evaluation Préopératoire : J-30 à J0 Postopératoire : sortie ou J10, J30, J90, J360

Considérations statistiques Après une évaluation de l’intérêt de chaque paramètre (évaluation gériatrique standardisée, performance status, score de Charlson…) sur la survenue de complications post-opératoires par un modèle de Cox en univarié, un ajustement sur les facteurs démographiques (âge, sexe) et sur les facteurs pronostics de complications post-opératoires reconnus (comorbidités, durée de l’intervention,…), sera réalisé. Un modèle de Cox sera enfin mis en œuvre en analyse multivariée afin d'identifier la part relative de chaque facteur. La méthode de Kaplan-Meier sera utilisée pour estimer les courbes de survie de chaque quartile pour les facteurs significatifs dans le modèle de Cox ajusté.

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1. JUSTIFICATIF DE L’ETUDE

1.1. Cancers broncho-pulmonaires primitifs et sujets âgés

Les cancers broncho-pulmonaires constituent actuellement la première cause de mortalité par cancer en France.

Le vieillissement constant des populations occidentales et l’augmentation de l’incidence des cancers avec l’âge (1) incitent au développement de stratégies diagnostiques et thérapeutiques spécifiquement adaptées aux sujets âgés.

Si environ 2/3 des patients atteints de cancer du poumon ont 65 ans et plus, la moyenne d’âge des patients inclus dans des essais thérapeutiques est voisine de 60 ans (2).

Bien que les bornes de 70 et 85 ans permettent de repérer des groupes de patients qui nécessitent une attention particulière, l’âge chronologique n’est pas un bon reflet de la réserve fonctionnelle d’un individu et de son espérance de vie. Pour évaluer de manière plus précise l’état physiologique du patient âgé, des méthodes d’évaluation fonctionnelle gériatrique ont été développées (3). Ces méthodes d’évaluation tiennent compte :

- de la dépendance fonctionnelle au cours des activités de la vie quotidienne (échelle ADL) et au cours des activités instrumentales (IADL), en complément du performans status, puisque la perte d’autonomie est associée à une diminution de l’espérance de vie (4) - des co-morbidités, dont la prévalence augmente avec l’âge et qui

constituent un facteur pronostique indépendant (5) - des fonctions cognitives (et psychiatriques) - des conditions socio-économiques, - de l’état nutritionnel - de la présence ou de l’absence de syndromes gériatriques : chutes /

incontinence fécale / démence / comorbidités >=3 / dépendance (au moins un critère ADL).

Ces méthodes devraient permettre de constituer des groupes homogènes de

patients, dans le but de conduire des essais thérapeutiques prospectifs relatifs à la prise en charge des sujets âgés atteints de cancer. 1.2. Mortalité et morbidité après chirurgie thoracique

L’exérèse chirurgicale reste le traitement de première intention en cas de cancer bronchique non à petites cellules aux stades précoces. L’indication chirurgicale est en générale retenue lorsque l’extension loco-régionale permet une chirurgie d’exérèse complète, et lorsque la fonction respiratoire l’autorise.

La mortalité de la chirurgie thoracique varie de 2 à 6% selon les séries et selon le type d’intervention, la pneumonectomie étant le geste entraînant des complications les plus sévères(6) (7).

Les complications infectieuses, respiratoires et cardiaques sont les principales complications rencontrées après chirurgie thoracique. Les taux de morbidité après exérèse pulmonaire, issus pour la plupart de séries rétrospectives, sont extrêmement variables en raison de la grande diversité des critères utilisés pour définir les complications. Une équipe française a rapporté un taux de complication de 25% en cas de résection pulmonaire chez des patients de plus de 80 ans atteints de cancer (8).Une étude rétrospective portant sur 266 patients (âge moyen 59 +/- 14) a recensé 97 complications survenant chez 25% des malades (9). Birim et coll.

8

ont étudié la morbidité après résection pulmonaire pour cancer chez des patients de plus de 70 ans. La survenue de complications mineures était noté chez 57% des patients alors que les complications majeures concernaient 13% d’entre eux (10). Une étude récente a comparé les suites opératoires après lobectomie vidéo-assistée et lobectomie par thoracotomie chez des patients de plus de 70 ans présentant un cancer bronchique (11). Les complications ont été évaluées selon l’échelle du National Cancer Institute Common Toxicity Criterias (common terminology criteria for adverse events v3.0 (CTCAE). Le taux de complications de grade supérieur ou égal à 2 était de 37% pour les lobectomies par thoracotomie postéro-latérale, qui reste la voie d’abord la plus utilisée en France.

Les facteurs de risque de complications, après exérèse pulmonaire pour cancer, sont nombreux et parfois sujets à controverse. L’âge, le VEMS, le tabagisme actif, le temps opératoire, l’étendue de la résection, les comorbidités et l’ASA score (American Society for Anaesthesiologist scale) sont le plus souvent retrouvés.

1.3. Chirurgie thoracique et sujets âgés

La question de l’opérabilité chez les sujets âgés atteints de cancer bronchique se pose de plus en plus fréquemment du fait du vieillissement des populations occidentales et de l’augmentation de l’incidence des cancers avec l’âge.

S’il est bien établi que le taux de mortalité après résection pulmonaire augmente

avec l’âge (12) (13), de nombreuses études ont montré qu’une chirurgie d’exérèse pulmonaire peut être réalisée chez le sujet âgé, cette chirurgie étant réservée à une population sélectionnée (8)(14). Dans ce contexte, l’Index de Comorbidités de Charlson est probablement un outil intéressant dans l’évaluation du risque de complications postopératoires majeures (10) (15).

Dans l’état actuel des connaissances, on est en général conduit à raisonner par assimilation aux connaissances dont on dispose chez l’adulte (jeune) et à pondérer les décisions par une confrontation des opinions des médecins qui ont examiné le patient (pneumologue, chirurgien, oncologue, anesthésiste…). Il n’y a pas de recommandations concernant les explorations complémentaires spécifiques à réaliser chez le sujet âgé présentant une tumeur pulmonaire résécable mais des études récentes suggèrent que l’évaluation gériatrique pourrait être utile dans ce contexte. Fukuse et coll. ont étudié les facteurs prédictifs de complications post-opératoires grâce à une méthode d’évaluation gériatrique standardisée chez 120 patients âgés de plus de 60 ans pris en charge en chirurgie thoracique, toutes pathologies confondues (16). Parmi les 120 malades, 85 présentaient un cancer bronchique. Le risque de complication était multiplié par quatre chez les patients présentant une démence. La dépendance fonctionnelle estimée par l’index de Barthel (échelle ADL) était corrélée au risque de complication post-opératoire. Un temps opératoire supérieur à 300 multipliait par 2,8 le risque de complication post-opératoire. L’âge, le Performance Status de l’OMS et la VEMS ne constituaient pas des facteurs de risque de morbidité post-opératoire. La variété des pathologies étudiées (oncologique ou non oncologique), la valeur d’âge seuil choisie (60ans) et la relative petite taille de la population étudiée constituent les principales limites de cette étude. Très récemment, une étude prospective multicentrique internationale a permis d’évaluer 460 patients de plus de 70 ans ayant bénéficié de l’exérèse chirurgicale d’une tumeur solide (essentiellement des tumeurs mammaires et gastro-intestinales) (17). Le risque de complication post-opératoire augmentait de 50% chez les patients dépendants (score IADL inférieur à 8), chez les patients dont le Performance Status de l’OMS était supérieur à 1 ou chez les patients présentant un score de fatigue modéré à sévère (brief fatigue inventory 4-10).

9

1.4. Justification de l’étude proposée Le Groupe Français de Pneumo Cancérologie (GFPC), travaille depuis plusieurs

années au développement de stratégies thérapeutiques adaptées aux sujets âgés en cas de cancer bronchique métastatique (18, 19). Deux études en cours portent sur l’efficacité et la tolérance de différentes séquences de chimiothérapie anti-cancéreuse dans des sous-groupes de population de sujets âgés, ces sous-groupes étant établis grâce à une méthode d’évaluation gériatrique standardisée (GFPC 05-04, GFPC 05-05).

L’objectif de l’étude OPERAGE (GFPC 08-05) est de déterminer si l’évaluation

gériatrique standardisée a une valeur pronostique pour les complications post-opératoires lors d’une chirurgie d’exérèse pour cancer bronchique. 2. METHODOLOGIE

Il s’agit d’une étude pronostique, multicentrique, prospective, correspondant à une recherche portant sur l’évaluation de soins courants. 3. OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT

3.1. Objectif principal

Il s’agit d’une étude prospective dont l’objectif est d’évaluer si l’évaluation gériatrique standardisée constitue un facteur pronostique de complications post-opératoires lors d’une chirurgie pour exérèse d’un cancer bronchique non à petites cellules chez le patient âgé, c'est-à-dire si l’évaluation gériatrique standardisée permet de classer les patients dans des sous-groupes qui auront une évolution plus ou moins favorable. 3.2. Objectifs secondaires

Le rôle pronostique de l’évaluation gériatrique standardisée sera également évaluée sur : - la mortalité post-opératoire - la durée d’hospitalisation post-opératoire - la durée d’hospitalisation en soins intensifs - la durée d’hospitalisation en soins de suite - la qualité de vie des patients opérés - la survie à 1 an 3.3. Critère de jugement principal

Les complications post-opératoires et leur gravité seront évaluées à l’aide de l’échelle du National Cancer Institute Common Toxicity Criterias (common terminology criteria for adverse events v3.0 (CTCAE)) (annexe 4). Seules les complications de grade 2, 3, et 4 seront prises en compte.

Elles seront recueillies au cours des 30 jours suivants la chirurgie, ou à 90 jours pour les empyèmes et pour les fistules bronchiques (complications « tardives »).

3.4. Critères de jugement secondaires

L’hypothèse selon laquelle l’évaluation gériatrique standardisée constitue un facteur pronostique sera aussi testée sur :

10

La mortalité au cours des 30 jours post-opératoire La durée d’hospitalisation post-opératoire La durée d’hospitalisation en soins intensifs La durée d’hospitalisation en soins de suite Le taux de survie à 1 an

Les questionnaires de qualité de vie seront étudiés en analyse descriptive 4. DEROULEMENT DE L’ETUDE

4.1. Modalités pratiques d’information du patient Lors de la première consultation ou de la première hospitalisation pour

suspicion de cancer broncho-pulmonaire, le patient sera informé par le pneumologue (ou l’oncologue) de l’existence d’une lésion pulmonaire anormale et de la nécessité de réaliser des examens complémentaires.

Une fois ces examens réalisés, le dossier du patient sera discuté en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP). Si l’indication à une exérèse chirurgicale est retenue, le patient sera revu en consultation pour l’annonce de cette décision.

Il sera alors proposé au patient de participer à l’étude « OPERAGE » et la note d’information et le formulaire de consentement seront remis. Si le patient accepte de participer à l’étude, l’évaluation gériatrique pourra être réalisée au décours de cette consultation. Si le patient souhaite un délai de réflexion, un nouveau rendez-vous sera proposé en vue de l’évaluation gériatrique.

Il sera précisé au patient que les résultats de l’évaluation gériatrique n’influence en rien les modalités de prise en charge de sa pathologie qui ont été définies préalablement en RCP.

4.2. Recueil des données

Les tests et questionnaires concernant l’évaluation gériatrique seront réalisés par l’investigateur principal (pneumologue ou oncologue). Les données correspondantes seront recueillies directement sur PALM, grâce au logiciel utilisé pour les protocoles GFPC 05-04 et GFPC 05-05. Le temps estimé pour la réalisation de l’évaluation gériatrique standardisée est de 30 minutes environ (les investigateurs sont habitués à réaliser cette évaluation gériatrique standardisée lors de l’inclusion dans les protocoles GFPC 05-04 et GFPC 05-05).

Les données concernant les antécédents, les comorbidités, le bilan tumoral seront recueillies à partir du dossier médical et saisies directement par l’investigateur (pneumologue ou oncologue) ou par le technicien de recherche clinique sur le CRF électronique (Palm). Les données relatives aux complications post-opératoires, durées de séjours seront colligées à partir du dossier médical soit par l’investigateur soit par le technicien de recherche clinique.

Ces données seront transmises à PETER HOLMES pour analyses et gestion. Une édition des données sera réalisée sur papier et conservée par l’investigateur et l’investigateur coordonnateur. 5. CRITERES D’ELIGIBILITE

5.1. Critères d’inclusion

- âge supérieur ou égal à 70 ans

11

- suspicion de CBNPC de stade clinique I à IIIB avec indication à exérèse chirurgicale à visée curative retenue en RCP - consentement éclairé informé, écrit et signé (annexe 2)

5.2. Critères d’exclusion

- conditions psychologiques, sociologiques ou géographiques ne permettant pas un suivi tel que défini par le protocole - diagnostic de cancer bronchique non à petites cellules infirmé par l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire - chimiothérapie ou radiothérapie pré-opératoire

6. BILAN D’INCLUSION (J-30 à J0)

- Antécédents - Tabagisme (sevré ou non / date du sevrage) - Examen clinique complet- Poids, taille - Performans status - Score de fragilité déterminé par une évaluation gériatrique standardisée (EGS de niveau 1 réadapté à l’oncologie)Logiciel développé en partenariat avec l’observatoire départemental des Alpes Maritimes Personnes Agées, sous l’égide du Conseil Général des Alpes Maritimes. Concepteurs : Pr. D. BALAS, Dr. J. Y GIORDANA, Dr. J. L PHILIP, Dr. J SAOS

Evaluation situationnelle : 3 items (Score de 0 à12)

Environnement extérieur (éloignement, accessibilité des services, qualité des moyens de déplacement)

Environnement social Ergonomie du domicile (accessibilité générale des

passages, salle de bain, toilette/WC, cuisine, chambre, séjour, étage(s) sans ascenceur)

Etude des fonctions cognitives et sensorielles :

Fonctions cognitives (score de 0 à14)

Orientation temporo-spatiale Mémoire: apprentissage Test de l’horloge Mémoire: rappel Cohérence

Statut sensoriel (audition, vision) (score de 0 à 4)

Cette étude peut être complétée si nécessaire par un mini MMS de FOLSTEIN (22) (annexe 10)

Balance émotionnelle : (score 0-9)

évaluation de l’humeur (échelle gériatrique de dépression GDS 5) (score de 0 à 5) (23)

o êtes vous satisfait de votre vie ? o vous ennuyez vous souvent ? o avez-vous souvent besoin d’aide ?

12

o préférez vous rester seul dans votre chambre plutôt que d’en sortir ?

o avez-vous le sentiment d’être désormais inutile ? évaluation de la confiance en soi (score de 0 à 4)

o j’ai confiance en moi o je trouve en moi des moyens de me sentir mieux o les gens qui m’entourent m’aident à renforcer la

considération que j’ai pour moi o j’ai envie d’entreprendre des choses nouvelles

Evaluation nutritionnelle : MNA de dépistage (score de 0 à14)

(24) perte de poids récente niveau de motricité présence de maladie aigue ou stress psychologique lors des

3 derniers mois présence de problèmes neuropsychologiques, présence de perte d’appétit, de baisse de la consommation

de nourriture, de gêne digestive, de difficultés de difficultés de mastication ou de déglutition

Qualité de vie : échelle IRIS (score de 0 à 6)

A quel point vous sentez vous gêné pour vous déplacer hors du domicile

A quel point pensez vous être une aide pour vos amis lorsqu’ils sont en difficulté

A quel point êtes vous gêné pour raisonner ou résoudre des problèmes

A quel point êtes vous gêné pour entendre ce que les gens disent

A quel point êtes vous gêné par des vertiges A quel point vous arrive-t-il de d’être gêné par certains

oublis, comme l’endroit où vous avez rangé les objets A quel point êtes vous capable de profiter agréablement

de la vie

Echelle des activités quotidiennes : Echelle ADL (score de 0 à 6) (25)

soins corporels : ne reçoit pas d’aide ou reçoit de l’aide uniquement pour se laver une partie du corps (oui 1 point / non 0 point)

habillement : peut s’habiller sans aide à l’exception de lacer ses souliers (oui 1 point / non 0 point)

toilette : se rend aux toilettes, arrange ses vêtements et retourne sans aide (oui 1 point / non 0 point)

transfert : se met au lit et se lève du lit et de la chaise sans aide (oui 1 point / non 0 point)

continence : contrôle fécal et urinaire complet (sans accident occasionnel) (oui 1 point / non 0 point)

alimentation : se nourrit sans aide (sauf pour couper la viande et pour beurrer une tartine) (oui 1 point / non 0 point)

13

Echelle des activités instrumentales : Echelle IADL (score de 0 à

4) (26) Capacité à utiliser le téléphone

o Je me sers du téléphone de ma propre initiative, cherche et compose les numéros, etc.

o Je compose un petit nombre de numéros bien connus o Je réponds au téléphone mais je n’appelle pas o Je suis incapable d’utiliser le téléphone

Capacité à utiliser les moyens de transport o Je peux voyager seul et de façon indépendante o Je peux me déplacer seul en taxi, pas en autobus o Je peux prendre les transports en commun si je suis

accompagné o Les transports sont limités au taxi ou à la voiture, en étant

accompagné o Je ne me déplace pas du tout

Capacité à gérer son budget o Je suis totalement autonome (gérer le budget, faire des

chèques, payer des factures, etc) o Je me débrouille pour les dépenses au jour le jour, mais j’ai

besoin d’aide pour gérer mon budget à long terme (planifier les grosses dépenses

o Je suis incapable de gérer l’argent nécessaire à payer mes dépenses au jour le jour

Responsabilité pour la prise de médicaments o Je m’occupe moi-même de la prise des médicaments :

dosage, horaire o Je peux les prendre de moi-même, s’ils sont préparés et

dosés à l’avance o Je suis incapable de les prendre moi-même

Contrôle sphinctérien (score de 0 à 4)

Perte involontaire des urines et/ou difficultés pour uriner Hygiène de l’élimination urinaire et/ou fécale

Motricité et équilibre (score de 0 à 10)

Vous est-il arrivé de tomber depuis moins de un an ? Si oui avez-vous pu vous relever seul ? Get up and go test Autonomie motrice au domicile

Evaluation de la douleur (score de 0 à 32)

Ressentez vous des douleurs ? Si vous ressentez de la douleur, qu’elle en est l’intensité ?

A l’issue de ces 10 tests un score de fragilité usuelle est calculé par le logiciel fournissant une note de 0 à 20

- Index de comorbidité de Charlson (annexe 11) (20) - Score de Charlson simplifié (annexe 12) (21)

- Bilan biologique

o Numération formule sanguine, plaquettes o Créatinémie

14

o albuminémie - Bilan tumoral

o radio de thorax o tomodensitométrie thoracique, +/- coupes abdominales hautes o endoscopie bronchique o imagerie cérébrale (TDM ou IRM) o TEP 18FDG o Classification cTNM ((annexe 5)

- Bilan fonctionnel respiratoire o VEMS, VEMS/CV, CPT, DLCO o Scintigraphie pulmonaire de perfusion : perfusion Droite/perfusion

gauche - Bilan cardiovasculaire

o ECG +/- échographie cardiaque - Questionnaire qualité de vie

o lung cancer symptom scale o index de qualité de vie de Spitzer

- American society for anaesthesiologist scale (ASA) - Nombre d’exérèses pulmonaires effectuées dans l’établissement par an

7. BILAN D’EVALUATION 7.1. EVA1 : J0

- Type d’intervention (résections atypique, segmentectomie, lobectomie, lobectomie + résection anastomose bronchique, bi lobectomie, pneumonectomie)

- Voie d’abord (vidéo-thoracoscopie, thoracotomie postérolatérale, autre ) - Durée d’intervention - Type d’anesthésie - Pertes sanguines

7.2. EVA2 : sortie ou J10

- les données concernant les complications post-opératoires seront recueillies à la sortie du patient ou à J10 postopératoire et quantifiées de 1 à 5 selon l’échelle du National Cancer Institute Common Toxicity Criterias (annexe 4)

- les données concernant la durée d’hospitalisation du drainage, la durée d’hospitalisation en soins intensifs et la durée d’hospitalisation en chirurgie seront notées à la sortie

7.3. EVA3 : J30 (visite médicale post-opératoire) - les données concernant les complications post-opératoires seront

actualisées à J30 et quantifiées de 1 à 5 selon l’échelle du National Cancer Institute Common Toxicity Criterias (annexe 4)

- la qualité de vie sera évaluée grâce au lung cancer symptom scale et à l’index de qualité de vie de Spitzer (annexes 8 et 9)

7.4. EVA 4 : J90

- les données concernant les complications post-opératoires tardives (empyèmes et fistules) seront actualisées à J90 et quantifiées de 1 à 5 selon l’échelle du National Cancer Institute Common Toxicity Criterias

- la classification pTNM (annexe 5) - la qualité de vie sera évaluée grâce au lung cancer symptom scale et à

l’index de qualité de vie de Spitzer (annexes 8 et 9)

15

- le cas échéant, la réalisation d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie adjuvante sera mentionnée

7.5. EVA 5 : J360

- la qualité de vie sera évaluée grâce au lung cancer symptom scale et à l’index de qualité de vie de Spitzer (annexes 8 et 9)

- le taux de survie à un an sera noté 8. STATISTIQUES DESCRIPTIVES

8.1. Seuil Statistique et conditions d'applications Lors d'un test, le seuil statistique ( ) retenu pour considérer une différence

comme statistiquement significative sera p inférieur ou égal à 0,05. Toutefois, pour parer à la perte de puissance qu'introduisent les comparaisons multiples sur des paramètres non indépendants, on mettra en oeuvre la méthode corrective de Bonferroni avec comme seuil statistique ' = / k.

Lorsque que les conditions d’application des tests paramétriques ne seront pas satisfaites, des tests non-paramétriques pourront être réalisés. Pour démontrer les liaisons entre paramètres quantitatifs, le test de corrélation de Pearson sera mis en œuvre après vérification de la normalité des paramètres. Pour démontrer les liaisons entre paramètres qualitatifs, le test du chi-deux sera mis en oeuvre. Concernant les paramètres présents dans le cahier d'observation et dont l'analyse n'est pas décrite, ils seront utilisés à des fins descriptives, pour le suivi du patient ou en analyse exploratoire à posteriori. 8.2. Variables Quantitatives

Les paramètres quantitatifs pour lesquels la normalité aura été admise seront décrits par la moyenne ± écart-type, l'intervalle de confiance à 95% ainsi que les 5ème et 95ème percentiles. Ils seront exprimés en médiane, minimum, maximum et percentiles à 5ème et 95ème lorsque la normalité aura été rejetée.

8.3. Variables Qualitatives

Les paramètres qualitatifs seront exprimés en effectif et pourcentage. Les variables catégorielles seront résumées par des statistiques descriptives à chaque temps de l'évaluation et dans chaque groupe : effectif et fréquence. 8.4. Populations d'analyse

L’analyse statistique sera réalisée sur l'ensemble de la population.

8.5. Analyse du critère principal

Le critère de censure retenu est la survenue de complications secondaires à la chirurgie au cours des 30 jours suivants la chirurgie. Le critère de jugement sera évalué au cours de l’hospitalisation post-opératoire, lors des visites de suivi des patients ou au cours des ré-hospitalisations en cas de complications post-opératoire au sein de chaque centre. 1.1) On testera l'intérêt de chaque paramètre (évaluation gériatrique standardisée performance status, score de Charlson…..) à l'aide du modèle de Cox en univarié, après vérification des conditions d’application. 1.2) Dans un second temps, le modèle sera ajusté sur les facteurs démographiques (âge, sexe) et sur les facteurs pronostics de complications post-opératoires

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reconnus (comorbidités, durée de l’intervention…) et les facteurs significatifs en analyse univariée. 1.3) Un modèle de Cox sera enfin mis en oeuvre en analyse multivariée afin d'identifier la part relative de chaque facteur (évaluation gériatrique standardisée , performance status, score de Charlson….), à noter que les facteurs pronostiques connus seront intégrés et forcés dans ce modèle. 1.4) La méthode de Kaplan-Meier sera mise en oeuvre pour estimer les courbes de survie de chaque quartile pour les facteurs significatifs dans le modèle de Cox ajusté. La comparaison des courbes de survie sera réalisée à l'aide du test du Log-Rank ajusté sur l'ensemble des strates (facteurs pronostiques connus). 8.6. Analyse des critères secondaires

L’évaluation de la mortalité post-opératoire et à 1 an utilisera la même méthodologie que celle décrite précédemment, mais en utilisant comme critère de censure le décès respectivement au cours des 30 jours et de l’année suivant la chirurgie. L’intérêt de chaque paramètre (performance status, score de Charlson, évaluation gériatrique standardisée) sur les durées d’hospitalisation (post-opératoire, en soins intensifs, en soins de suite) sera démontré par la mise en oeuvre d'un test de corrélation de Pearson. Les paramètres dont l'intérêt aura été démontré seront intégrés à un modèle de régression linéaire. Les questionnaires de qualité de vie seront étudiés en analyse descriptive. Toutes les analyses statistiques seront réalisées à l’aide du logiciel SAS® version 8.02 sur Windows NT.

9. CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS NECESSAIRES ET POTENTIEL DE RECRUTEMENT

9.1. Calcul du nombre de sujets nécessaires

La fréquence de complications post-opératoires globale de grade au moins égal à II chez les patients d’âge supérieur à 70 ans est estimée à 35%. Cette étude est construite pour permettre de détecter avec une puissance de 80% un « hazard ratio» de 2.2 au risque de première espèce de 2% (afin de tenir compte des tests multiples constituant les sous-dimensions de l’évaluation gériatrique standardisée). Si on suppose 2 ans de recrutement, il faut 150 sujets dans le groupe de bon pronostique (risque de complications estimé à 27%) ainsi que 150 sujets dans le groupe de mauvais pronostique (risque de complications estimé à 45%), soit 300 sujets au total (Logiciel nQuery Advisor 7.0).

9.2. Potentiel de recrutement

Le GFPC regroupe 62 équipes prenant en charge des patients atteints de cancer bronchique primitif. Le potentiel de recrutement est variable selon les équipes. A partir du nombre de nouveaux patients pris en charge pour cancer bronchique primitif au sein de chaque centre, il est possible d’estimer le nombre de patients éligibles pour l’étude « OPERAGE ». Les données figurant dans le tableau ci-dessous indiquent l’estimation du nombre de patients éligibles en un an dans chaque centre.

Selon cette estimation le nombre total de patient répondant aux critères d’inclusion est de 308 par an. Compte tenu de cette estimation, on peut envisager

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un nombre d’inclusion de 200 par an, ce qui correspond à une recrutement total de 400 patients ce qui est supérieur au nombre de sujets nécessaires calculé.

Equipe 00 : Service de Pathologie Respiratoire 6Hôpital du Cluzeau - 87042 LIMOGES Equipe 01 : Service de Pneumologie 3Hôpital Saint Faron - 77108 MEAUX Equipe 02 : Département des Maladies Respiratoires et Allergiques 3CHR Maison Blanche - 51092 REIMS Equipe 03 : Oncologie Thoracique - Institut de Cancérologie et d’Hématologie 2CHU Morvan - 29200 BREST Equipe 04 : Service de Pneumologie 2Centre Hospitalier Intercommunal des Alpes du Sud - 05000 GAP Equipe 05 : Service de Pneumologie 2Centre Hospitalier – 20200 BASTIA Equipe 06 : Service d'Oncologie Thoracique 15 Hôpital Sainte Marguerite - 13274 MARSEILLE cedex 9 Equipe 07 : Service de Pneumologie 3C.H. Route Montferrat - 83300 DRAGUIGNAN Equipe 08 : Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique 2Institut de Cancérologie de la Loire - 42271 Saint-Priest en Jarez Cedex Equipe 09 : Service de Pneumologie 3Centre Hospitalier de Mulhouse - 68100 MULHOUSE Equipe10 : Service de Pneumologie 7Hôpital de la Croix Rousse - 69317 LYON CEDEX 04 Equipe 11 : Service de Pneumologie 4Centre Hospitalier – 69655 VILLEFRANCHE sur SAONE Equipe 12 : Service des Maladies Respiratoires 4Centre Hospitalier du Pays d’Aix - 13616 AIX EN PROVENCE CEDEX 1 Equipe13 : Service Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires 2Centre Hospitalier Antibes - 06600 ANTIBES Equipe14 : Service de Pathologie Respiratoire 3Hôpital d'Instruction des Armées Sainte-Anne - 83800 TOULON NAVAL Equipe15 : 4Hôpital du Haut Lévêque - 33604 PESSAC Equipe16 : Unité Fonctionnelle de Pneumologie 1Centre Hospitalier - 13658 SALON DE PROVENCE Cedex Equipe17 : Service de Pneumologie 8Hôpital Bois Guillaume - CHU de ROUEN - 76233 ROUEN Equipe18 : Clinique Pneumologique 2 Hôpital Charles Nicolle - 76031 ROUEN CEDEX Equipe19 : Service de Pneumologie-Allergologie 5Centre Hospitalier - 24019 PERIGUEUX CEDEX Equipe 20 : Service de Pneumologie 5Hôpital Pontchailloux - 35033 RENNES Equipe 21 : Service de Pneumologie et Oncologie thoracique 5 Hôpital Yves LE FOLL - 22023 ST-BRIEUC Equipe 22 : Service de Pneumologie 5Centre Hospitalier - 60 021 BEAUVAIS Equipe 23 : Service de pneumologie 3Centre Hospitalier d'Annecy - 74011 ANNECY Equipe 24 : Service de Broncho-pneumologie 6Institut Bergonie - 33076 BORDEAUX Cedex Equipe 25 : Service de Pneumologie-Neurologie 2Centre Hospitalier F. Quesnay - 78200 MANTES LA JOLIE Equipe 26 : Service de Pneumologie 8 Hôpital St Antoine - 75571 PARIS Cedex 12 Equipe 27 : Service de Pneumologie - Allergologie 2

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Centre Hospitalier de Martigues - 13695 MARTIGUES CEDEX Equipe 28: Service de Pneumologie 8Centre Hospitalier Lyon-Sud - 69495 PIERRE-BENITE CEDEX Equipe 29 : Service de Pneumologie 4Hôpital Louis Pradel - 69394 LYON CEDEX 03 Equipe 30 : Service de Pneumologie 3Centre hospitalier - 08 000 CHARLEVILLE MEZIERES Equipe 31 : Pôle Thorax – Vaisseaux - Département de Pneumologie 5CHU Angers - 49933 ANGERS cedex 09 Equipe 32 : Service de Pneumologie 2Centre Hospitalier d’Elbeuf -76 503 ELBEUF Cedex Equipe 33 : Service de Pneumologie 10 Centre Hospitalier Intercommunal - 94010 CRETEIL Equipe 34 : Service de Pneumologie 4CHG de Roanne - 42300 ROANNE Equipe 35 : Service de Pneumologie 1 HIA Clermont Tonnerre - 29200 BREST Equipe 36 : Service du Pr Carles 15 CHU - 31059 TOULOUSE cedex 9 Equipe 37 : Service de Pneumologie et Réanimation 3Hôpital Hôtel Dieu - 75181 PARIS cedex 04 Equipe 38 : Service de Pneumologie 3CHR - 91160 LONGJUMEAU cedex 01 Equipe 39 : 2Clinique Ste Marguerite - 83400 HYERES Equipe 40 : Service de Pneumologie R2 3 Centre Hospitalier Les Chanaux - 71000 MACON Equipe 41 : Service de Pneumologie 4Hôpital A. Mignot - 78157 LE CHESNAY Cedex Equipe 42 : Service de Pneumologie 4CHR Orléans - Hôpital Porte Madeleine - 45032 ORLEANS cedex 1 Equipe 43 : 15 Centre François Baclesse - 14000 CAEN Equipe 44 : Service d' Oncologie-Radiothérapie 2Centre Hospitalier de Bretagne Sud - 56322 LORIENT cedexEquipe 45 : Service de Pneumologie 5CHU Amiens – Picardie - 80054 AMIENS cedex 1 Equipe 46 : Service de Pneumologie 5Centre Hospitalier Départemental - 85000 LA ROCHE SUR YON Equipe 47 : Service d'Oncologie - Hématologie Clinique 4Centre Hospitalier René Dubos - 95303 CERGY PONTOISE cedex Equipe 48 : 13 CHU Hôpital Montpied - 63000 CLERMONT FERRAND Equipe 49 : 1Institut Ste Catherine - 84082 AVIGNON cedex 2 Equipe 50 : 7CHI - Toulon - La Seyne sur Mer - Hôpital Font-Pre - 83100 TOULON Equipe 51 : Unité de Pneumologie 5Institut Curie - 75005 PARIS Equipe 52 : Service de Pneumologie 4CHU Caremeau - 30029 NIMES cedex Equipe 53 : Département Thoracique 30 Institut Mutualiste Montsouris - 75014 PARIS Equipe 54 : Service de Pneumologie et d'Oncologie Thoracique 6Hôpital Nord - 42055 SAINT-ETIENNE Cedex 2 Equipe 55 : Département Oncologie Médicale 4Centre Georges François Leclerc (C.G.F.L) - 21079 DIJON Cedex Equipe 56 : 6

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Centre Oscar Lambret - 59020 LILLE Cedex Equipe 57 : 6Centre Catalan d’Oncologie - 66000 PERPIGNAN

Equipe 58 : 2CH Le Mans - 72000 LE MANS Equipe 59 : Service Oncologie Médicale 2Institut Paoli-Calmette - 13 000 MARSEILLEEquipe 60 : Service de Pneumologie 1CHG Albi - 81013 ALBI Cedex 9 Equipe 61 : Service de Pneumologie 1CH Pau - 64046 PAU Université Cedex Equipe 62 : Département de Pneumologie 1CH de Bigorre Tarbes - 65 013 TARBES Cedex

10. ASPECTS ADMINISTRATIFS 10.1. Eléments permettant de démontrer qu’il s’agit d’une recherche en soins courant

10.1.1 Eléments démontrant l’utilisation habituelle des stratégies médicales de la recherche et l’existence d’un consensus professionnel relatif aux stratégies médicales faisant l’objet de la recherche :

L’évaluation gériatrique standardisée (EGS) est un concept développé et

validé par les gériatres. Rubenstein fut l’un des premiers à avoir démontré que le devenir des patients âgés hospitalisés bénéficiant d’une EGS était significativement différent de celui des patients bénéficiant d’un suivi hospitalier dit « classique » (27). Il a ainsi prouvé que l’évaluation globale de la personne âgée permettait de réduire la morbi-mortalité et de limiter les dépenses de santé. Ces données ont été confirmées par une méta-analyse publiée en 1993 qui témoigne des bienfaits de la pratique de l’EGS en cours d’hospitalisation (28).

Ces dernières années, il est apparu que ce type d’évaluation gériatrique

pourrait être très utile pour la prise en charge de patients âgés atteints de cancer. Ce constat a conduit Lodovico Balducci et Martine Extermann, à développer un programme d'oncologie gériatrique (le Senior Adult Oncology Program) (29). Depuis, de nombreux axes de recherche clinique en oncologie gériatrique se sont développés, dans le but d’élaborer et de valider des outils de dépistage des patients âgés fragiles et d’étudier l'impact de l'évaluation gériatrique et des interventions qui en découlent sur la qualité de vie des patients âgés atteints de cancer. En 2005, la Société Internationale d’Oncologie Gériatrique (SIOG), a publié les recommandation d’une Task Force sur l’utilisation de l’évaluation en oncogériatrie (30). Dans un article paru en 2007, l’Intergroupe de Pneumo Gériatrie SPLF-SFGG souligne que : « pour adapter la prise en charge du cancer bronchique aux spécificités du sujet âgé, la collaboration entre pneumologue, cancérologue et gériatre est indispensable et l’intégration d’une évaluation gériatrique est une aide précieuse à la décision thérapeutique » (31). Ces outils sont actuellement incorporés dans la pratique quotidienne de nombreuses équipes (31). 10.1.2. Description des actes pratiqués et des méthodes utilisées au cours de la recherche

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Les actes pratiqués et les méthodes utilisées au cours de notre recherche consistent en la réalisation d’un certain nombre de tests permettant de déterminer un score gériatrique. Lors d’une des visites médicales pré-opératoire, après avoir obtenu le consentement éclairé du patient, les tests seront réalisés. Les différents questionnaires seront complétés.

Les données concernant les antécédents, les comorbidités, le bilan tumoral seront recueillies à partir du dossier médical. Les données relatives aux complications post-opératoires, durées de séjours seront colligées à partir du dossier médical. 10.1.3. Descriptions des modalités particulières de surveillance prévues dans le protocole et la justification que ces modalités ne comportent que des risques et des contraintes négligeables Ce protocole n’implique pas de modalités particulières de surveillance. Les données concernant les complications survenues au décours de l’intervention seront colligées à partir du dossier médical et éventuellement complétées lors des consultations post-opératoires systématiques (J30, J90),

Il sera demander au patient de remplir un questionnaire de qualité de vie lors de la première visite post-opératoire (J30), de la visite effectuée 3 mois après le geste chirurgical (J90) et lors de la visite réalisée un an après le geste chirurgical (J360).

10.2. Monitoring

Le médecin responsable de l’essai est le Dr RAYNAUD (investigateur coordonnateur). Il s’assurera auprès des investigateurs de la bonne compréhension du protocole et réunira quand cela sera nécessaire les investigateurs. L’investigateur coordonnateur assurera la gestion de l’essai, la récupération des données, et sera chargé des relations avec les investigateurs. En fin d’essai, il rédigera un rapport détaillé de l’essai et de ses résultats. Les visites seront préalablement définies par des communications téléphoniques avec l’investigateur par un Attaché de Recherche Clinique. Le monitoring réalisé par l’assistant de recherche clinique diligenté par le GFPC devra vérifier la conformité avec les dossiers source des patients des informations recueillies dans le CRF et l’archivage des documents. Le coordonnateur devra consacrer le temps nécessaire à ces contrôles. Il doit également veiller à ce que le moniteur ait libre accès aux documents sources (c'est-à-dire le dossier clinique du patient, examens biologiques et radiologiques originaux, carnet de rendez-vous,…) qui viennent étayer les données contenues dans le cahier d’observation. Tous les documents nécessaires à l’essai seront réunis dans un classeur remis à l’investigateur : version définitive du protocole et de ses annexes, avis du CPP, un cahier d’observation type, le feuillet d’information aux patients et de consentement écrit, une brochure investigateur, un contrat d’assurance nominatif souscrit par le promoteur pour l’essai mentionnant le titre de l’essai et le nom de l’investigateur. 10.3. Obligations du promoteur

10.3.1. Avant la mise en place de l’essai Le promoteur : - assurera les formalités réglementaires préalables à la mise en place de l’essai

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- assurera l’ensemble des démarches administratives avec chaque direction des établissements associés - fournira le protocole complet et ses annexes, l’avis du CCP, l’attestation d’assurance et l’attestation d’intention.

10.3.2. En cours d'essai En concertation avec le coordinateur, le promoteur fournira aux investigateurs associés à l’étude, toutes informations nouvelles susceptibles d'interférer dans la conduite de l'essai. 10.3.3. Au terme de l'essai. Il incombe au promoteur de veiller à l'exécution des procédures de fin d'essai.

10.4. Obligations de l’investigateur

L'investigateur s'engage à mener l'étude dans le respect de la Déclaration d'Helsinki version 1974, révisée en 1975 et en 1989 (annexe 11), des Bonnes Pratiques Cliniques, [(Bulletin officiel n°87-32 bis1987/ICH Guidelines for Good Practical Practice (1996) ] et la loi 88-1138 du 20.12.1988 modifiée par la loi 90-86 du 23/01/1990 et modifiée par la loi 94-630 du 25/07/1994 et modifiée par la loi de santé publique (n°2004-806) du 9 août 2004. Concernant cette dernière, l'investigateur de chaque centre s'engage à recueillir, auprès de chaque patient entrant dans l'essai, son consentement éclairé par écrit (annexe 2) sur un document tripliqué. Un exemplaire est destiné au patient, l'original à l'investigateur, le dernier exemplaire sera cacheté et conservé par le promoteur. Il s'engage également à remplir le cahier d'observations nécessaire au suivi de l'étude. L'investigateur s'engage en outre à : • accepter le monitoring pour valider les données des cahiers d'observation et le cas échéant accepter un audit interne ou externe demandé par le promoteur ou un représentant des autorités de tutelle; • archiver les documents de l'essai (copie des pages du cahier d'observation, consentements éclairés) pendant une durée d'au moins 15 ans; • inclure au moins un patient pendant les six premiers mois succédant à la mise en place de l'essai. • veiller à l'absence d'interférence avec un autre essai dans les mêmes indications; • respecter la confidentialité des documents qui lui sont fournis.

L’investigateur coordonnateur s’engage en outre à • Elaborer le rapport d'étude et le transmettre au promoteur. • Présenter les résultats définitifs en réunion d'investigateurs et éventuellement lors de congrès nationaux ou internationaux. 10.5. Recueil des données La demande d’avis au Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé (CCTIRS) et la demande d’autorisation auprès de la CNIL seront assurées par Peter Holmes Clinicals Les cahiers d'observations seront en feuilles imprimées à partir de la saisie faite à l’aide du CRF Palm. Les corrections apportées seront contresignées par l'investigateur sur l'original et les copies.

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10.6. Rapport final et publications A la fin de l'étude, un rapport sera rédigé par l’investigateur coordonnateur. Aucune publication ou présentation des résultats de cette étude ne pourra être effectuée sans l'accord de toutes les parties. Chaque investigateur sera auteur dans un ordre déterminé par le nombre de patients inclus éligibles en accord avec les règles de publication du Groupe Français de Pneumo-Cancérologie. Toute publication émanant de cette étude devra comporter la mention « protocole promu par le GFPC». 10.7. Procédures d'amendement et d'avenant Toute modification substantielle du protocole sera proposée par l’investigateur coordonnateur ou le promoteur de l’étude qui en informera l’autre partie. Celle-ci devra faire l'objet d'un amendement soumis au CCP. La modification ne pourra intervenir qu'après accord de ce Comité. Le promoteur informera chaque investigateur et leur enverra l’amendement et la déclaration d’intention complémentaire associée. Cela sera réalisé conformément à l’ancienne loi avec les déclarations d’intention complémentaire.

10.8. Assurance de qualité Le protocole et ses annexes, ainsi que toutes les données sont confidentielles comme cela est notifié au début du protocole. Un audit interne effectué par un personnel approprié désigné par le promoteur ou une inspection mandatée par les Autorités de Tutelle par un personnel soumis au secret professionnel pourront être requis afin de s'assurer que tous les documents source nécessaires sont bien disponibles et que l'essai clinique se déroule bien selon les Bonnes Pratiques Cliniques [(Bulletin officiel n°87-32 bis 1987/ICH Guidelines for Good Practical Practice (1996) ] et la loi 88-1138 du 20.12.1988 modifiée par la loi 90-86 du 23/01/1990 et modifiée par la loi 94-630 du 25/07/1994 et modifiée par la loi de santé publique (n°2004-806) du 9 août 2004. 10.9. Calendrier. Le protocole devrait débuter au mois de juin 2009 Période d’inclusion : 24 mois Période de suivi : 12 mois par patient Date estimée de fin de l’essai : juin 2012 Le rapport final de l’essai est donc attendu novembre 2012

10. ETHIQUE Cette étude sera menée selon les recommandations :

- de la loi Huriet (n°88-1138) du 20 décembre 1988 relative à la Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale et modifiée par la loi de santé publique (n°2004-806) du 9 août 2004,

- de la loi Informatique et Libertés n°78-17 modifiée par la loi n° 2004-801 du 6 août 2004 relative à la protection des personnes physiques à l'égard des traitements de données à caractère personnel

- de la loi Bioéthique n° 2004-800 du 6 août 2004. - de la "Déclaration d'Helsinki" révisée à Washington en 2002, Octobre 2000 (annexe 7)

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- des bonnes pratiques cliniques de la conférence internationale d’harmonisation (ICH-E6 du 17/07/1996),

- de la direction européenne (2001/20/CE) sur la conduite des essais cliniques,

- L’avis du Comité de Protection des Personnes de l’Hôpital Saint Antoine (PARIS) sera sollicité dans le cadre de la recherche portant sur les soins courants. Le promoteur informera le CCP de l'état d'avancement et de la fin de l'étude.

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