Généralités prise en charge oncologique...Généralités prise en charge oncologique Le choix du...
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Nouveaux traitements, Nouveaux effets secondairesDr Claire LARIBLE-LEFORT, Oncologue médicale
Les Régionales de la douleur
Saint Brieuc, 17 mai 2018
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Généralités prise en charge oncologique
▶ Les différentes thérapeutiques anticancéreuses:
▶ Chirurgie
▶ Chimiothérapie
▶ Hormonothérapie
▶ Radiothérapie
▶ Thérapies Ciblées
▶ Immunothérapie
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Généralités prise en charge oncologique
▶ Le choix du traitement et le pronostic dépend:
▶ De la localisation
▶ Du stade de diagnostic
▶ De l’agressivité tumorale
▶ Les traitements peuvent être réalisés seuls et/ou associés les uns aux autres.
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Evolution du cancer
Tumeur localisée Rémission
Prolongée = Guérison
Récidive locale Rémission
Prolongée = Guérison
Récidive …
Récidive métastatique
Réponse Progression Décès
Progression DécèsTumeur d’emblée
métastatique
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Intention du traitement
▶ Curative : ▶ le traitement permet de guérir
▶ Adjuvante : ▶ le traitement augmente les chances de guérison (après un autre traitement à visée curative)
▶ Néo-adjuvante : ▶ quand le ttt adjuvant est réalisé avant le traitement curateur.
▶ Permet de diminuer la taille tumorale : favoriser une chirurgie plus simple.
▶ Palliative : ▶ quand le patient n’est plus curable
▶ Diminuer les symptômes liés à la maladie = Améliorer la qualité de vie
▶ Augmenter leur espérance de vie
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TRAITEMENTS ANTICANCEREUX SYSTEMIQUES
CIBLES
▶ ADN
▶ Récepteurs hormonaux
▶ Voies de signalisation cellulaire
▶ Système immunitaire
METHODES
▶ Chimiothérapie
▶ Hormonothérapie
▶ Thérapies ciblées
▶ Immunothérapie
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Thérapies Ciblées
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Introduction – les thérapies ciblées
Hanahan & Weinberg, Cell 2011
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Les différents types de thérapies ciblées
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Plusieurs manières d’inhiber le récepteur
▶ Ligand
Portion extracellulaire du récepteur :
▶ Fixation ligand
▶ Dimérisation du récepteur
▶ Portion intracellulaire du récepteur :
▶ Activité tyrosine kinase
▶ Voies de signalisation d’aval
Anticorps monoclonaux
Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK)
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Généralités
Anticorps monoclonaux
▶ Forte spécificité
▶ Molécules extracellulaires
▶ Par voie IV ou SC
▶ Demi-vie longue
▶ Risque allergique
Inhibiteurs tyrosine kinases
▶ Petites molécules
▶ Souvent par voie orale
▶ Moindre spécificité
▶ Demi-vie plus courte
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Toxicité des thérapies ciblées
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Toxicités Multiples
▶ Générales
▶ Cutanées
▶ Hypertension
▶ Rénales
▶ Saignement
▶ Cardiaques
▶ Cicatrisation
▶ Digestives
▶ Pulmonaires
▶ Oculaires
▶ Neurologiques
▶ Endocrinologiques
▶ Hématologiques
▶ Métaboliques
• Induction enzymatique et TKI : Inhibition/induction des cytochromes P450
⇨ Nombreuses interactions médicamenteuses
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Toxicité des anti-EGFR
▶ Toxicité cutanée :
▶ Rash acnéiforme
▶ Atteinte péri-unguéale
▶ Toxicité digestive :
▶ Diarrhées
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Majoration de la radiodermite
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Syndrome mains-pieds
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Syndrome mains-pieds
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Modifications cheveux et poils
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Immunothérapie
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Généralités sur l’immunothérapie
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▶ La cellule cancéreuse
Néo-angiogénèseInvasion etmétastatisation
Inflammation chronique
Réplication infinie =
Immortalité
Echappement à l’immunité
Echappement aux gènes suppresseurs de tumeurs
Mutations, instabilité génomique
Echappement mort cellulaire ou apoptose
Modification métabolisme énergétique
Prolifération incontrôlée
Hanahan & Weinberg Cell 2011
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Cancérogénèse
Echappement visiblecliniqueme
nt
métastase
Dun
n, A
nnu
Rev
Imm
unol
200
4
Diapo: Dr C MENARD CHU RENNES
http://www.annualreviews.org.gate2.inist.fr/na101/home/literatum/publisher/ar/journals/content/immunol/2004/immunol.2004.22.issue-1/annurev.immunol.22.012703.104803/production/images/large/iy220329.f3.jpeg
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Cellule normale
Cellule transformée
angiogenèse stroma
Τγδ
TCD8
NK
Niche de soutien
ImmunitéAnti-tumorale
Co-évolution
Treg
CD
Tumeur
MDSC
TAM
Diapo: Dr C MENARD CHU RENNES
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Le concept de niche tumorale: Immunosuppression
PD-1
CTLA4
nTreg
MDSCCCL2,CCL22 par
tumeur
TAM
IL-10, TGF-βIDO, ARG1
Effets : - Baisse de prolifération - Incapacité fonctionnelle
TAM : tumor associated macrophageMDSC : myeloid-derived suppressor cellTreg : regulatory T lymphocyte
Cellules tumoralesTCD8
NK
Cellules suppressives
Cellules effectrices
PD-L1PD-L2
PD-L1PD-L2
PD-L1PD-L2
PD-1
iDC
iTreg
Diapo: Dr C MENARD CHU RENNES
Enzymes immunosuppressives
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Immunothérapies anticancéreusesImmunothérapie
Passive Active
Ag-spécifique Ag-spécifiqueAg-indépendante
Humorale
Cytokines
Il-2, INF gamma,Imiquimod BCG, Il-10…
Humorale Cellulaire
mAbs
TrastuzumabCetuximabBevacizumab…
Checkpoint inhibitors
Vaccinations
Anti-CTLA4,Anti-PD-(L)1,Anti-IDO, agonistes OX40, CD28,…
CAR-T, TILs,…
Sipuleucel-T, ₵ dendritiques,Virus oncolytiquesmRNADNAPeptides,…
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Inhibiteurs de checkpoint immunologiques
Ott PA et al. Clin Cancer Res 2014
Anti-CTLA-4IpilimumabTremelimumab
Anti-PD-(L)1NivolumabPembrolizumabAtezolizumabAvelumabDurvalumab…
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Toxicités immunothérapie
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S Champiat et al. Ann Oncol 2016
EI généraux :– Fatigue à différencier de :
• Progression tumorale• EI endocrinien
– Céphalées à différencier de :• Hypothyroïdie• Méningite auto-immune• Hypophysite• Vascularite (AVC)
– Syndrome pseudogrippal
EI liés à la perfusion
Presque tous les organes peuvent être affectés :
Mais aussi :
POURQUOI?EXCES D’IMMUNITE , Maladies « auto-immunes »like
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Toxicités Multiples
▶ Générales
▶ Digestives▶ Diarrhées, colites auto-immunes
▶ Pulmonaires▶ Pneumopathies intersitielles
▶ Oculaires▶ Uvéites
▶ Cutanées
▶ Rhumatologiques▶ Polyarthalgies diffuses
▶ Endocrinologiques▶ Hypophysite aigue
▶ Neurologiques
▶ Rénales
▶ Cardiaques
▶ Métaboliques
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Rash & Prurit= 25 à 50 % Viligo = 5 à 10 %
Réactions lichénoïdes
FréquentsModérés↗ Avec exposition+/- Prédictifs de réponse
Michot et al. Eur J Cancer 2016
http://dermis.net
G Quéreux CHU Nantes
Toxicité cutanée
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Pemphigoïde bulleuseEvolution favorable
SD de Stevens-JohnsonErosions muqueusesdouloureusesMortalité 1 à 5 %
SD de Lyell (Nécrolyse Epidermique ToxiqueDécollements en linge mouilléMortalité 30%
Sévères/GravesRares/Exceptionnels
Saw et al. Eur J Cancer 2017
Vivar et al. Cutan Pathol 2017
G Quéreux CHU Nantes
Toxicité cutanée
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Traiter +/- en urgence
Traitements toxicité immunologique
GradeCTCAE
Ambulatoire/Hospitalisation Corticostéroïdes
Autres Immuno-suppresseurs Immunothérapie
1 Ambulatoire NON NON Poursuite
2 Ambulatoire IV/PO 0,5-1 mg/kg/j NON Suspension*/**
3(+/- 2prolongé)
+/- Hospitalisation PO/IV 1-2 mg/kg x 3jPuis 1 mg/kg/j+/- > 3-5 jours
corticoïdesSuspension**+/- Reprise
4(+/- 3récidivant
Hospitalisation(+/- USI/REA)
Méthylprednisolone IV1-2 mg/kg x 3jpuis 1 mg/kg/j
+/- > 3-5 jourscorticoïdes
**
* Sauf toxicité cutanée ** Sauf toxicité endocrinienne contrôlée par opothérapie substitutive
Corticothérapie : indication, antibiothérapie associée, décroissanceImmunothérapie : suspension +/- reprise, arrêt définitif
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En conclusion
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Thérapies ciblées: Comparaison avec la chimiothérapie
▶ Selon les indications :▶ Traitement à la place de la chimiothérapie
▶ Ou associée à la chimiothérapie
▶ Toxicité :▶ Certaines thérapies ciblées très peu toxiques
▶ D’autres : quasiment aussi toxiques que la chimiothérapie
▶ Traitements par voie orale : ▶ Organisation différente / chimio ( IDE cliniciennes, programme ETP)
▶ Coûts majeurs des nouveaux médicaments
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Immunothérapie: Comparaison avec la chimiothérapie
▶ Selon les indications :▶ Traitement à la place de la chimiothérapie et/ou TC
▶ Ou associée à la chimiothérapie et/ou TC dans le cadre d’essais cliniques
▶ Toxicité :▶ Peu toxique mais souvent toxicité grave si elle arrive…
▶ Traitements IV
▶ Coûts majeurs des nouveaux médicaments
▶ Pas de facteurs prédictifs de réponse clairs
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Et la douleur?
▶ Toxicités des thérapies ciblées et des immunothérapies pouvant être douloureuses:
▶ SMP
▶ Myalgies
▶ Polyarthralgies
▶ Douleurs abdominales
▶ Toxicités cutanées
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Questions?