Gestion des effets indésirables des nouvelles thérapeutiques : La place du médecin généraliste

Valérie Gounant © Tous droits réservés

Hôpital Bichat (75)

Crystèle Trézières © Tous droits réservés

CMS Noisy le sec (93)

Liens d’intérêt

Astra Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Lilly, Merck,

Novartis, Pfizer, Roche

Rappel sur la gestion de la

toxicité

• Grade 1 : Léger asymptomatique ou symptômes légers ne nécessitant pas de traitement

• Grade 2 : Modéré nécessitant un traitement minimal, local ou non-invasif

• Grade 3 : Sévère mais sans mise en jeu immédiate du pronostic vital interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne : indication d’hospitalisation

• Grade 4 : Mise en jeu du pronostic vital nécessitant une prise en charge en urgence

• Grade 5 : EI entrainant le décès du patient

Rappel sur la gestion de la

toxicité

Rappel sur la gestion de la

toxicité

M. P, 64 ans, tabagique 40 PA

• Pas d’ATCD

• Thoracoscopie G pour pleurésie exsudative

• Adénocarcinome pulmonaire non muté

• cTxN2M1b (os)

• J1C1 CDDP – Pemetrexed - Bevacizumab 13.01.2015

• + denosumab 1 SC / 3 sem + Ca Vit D

• Vient vous consulter TA= 17/10 cm Hg, asymptomatique

Que proposez vous ?

A. Contrôle après repos

B. Anxiolytiques

C. Traitement anti hypertenseur

Toxicité anti angiogéniques

Senellart, Rev Mal Resp 2008

Si TTT = IEC ou inhibiteur calcique

M. P, 64 ans, tabagique 40 PA

• Réponse Partielle à 4 cures

• Maintenance par Pemetrexed- Bevacizumab

• osteonécrose maxillaire le 17.09.2015

• Cs stomato

• Arrêt du Bevacizumab et du Dénosumab

Xgeva

Monsieur T. vient consulter:

• Non fumeur, diagnostic récent d’adénocarcinome

pulmonaire métastatique muté EGFR

• A J15 ITK EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib)

Que proposez vous ?

A. Savon surgras

B. Crème hydratante

C. TTT local (erythromycine / dermocorticoides)

D. Doxycycline PO (ATTENTION Photosensibilisation)

E. Eviter le soleil

Interactions liées aux cytochromes

• Inhibiteur enzymatique diminue le métabolisme du TKI

Risque de surdosage => augmente la toxicité dose dépendante

Cordarone, antagonistes calciques, macrolides, antifongiques,

antiprotéases, IRS, …

Inducteur enzymatique augmente le métabolisme du TKI

Risque d’inefficacité

Anticonvulsivants, ARV,

rifamycine, …

Cas de Monsieur B. • Patient de 67 ans

• Tabac 60 PA sevré depuis 1 an

• K épidermoide bronchique cT3N2M1b (os, surrénale) 10/2013

• L1 Cisplatine-Gemzar o 6 cures -> Réponse partielle

• Maintenance débutée en 02/2014

• L2 Taxotère 05/2014 o 5 cures -> Réponse partielle

• L3 Nivolumab en ATU 03/2015 o Excellente réponse à 6 semaines

Monsieur B. vient consulter

• À M2 : Tremblements, insomnie, perte de poids,

tachychardie régulière

• TSH = ; T4 =

Que proposez vous ?

A. Arrêt de l’immunothérapie ?

B. Beta bloquants, somnifères, régime hypercalorique

C. Néomercazole

D. Corticoïdes

E. Surveillance simple

Toxicité

Nivolumab

(n = 237)

Docétaxel

(n = 268)

Événements indésirables de grade 3-4 (%) 10 54

Événements indésirables graves

de grade 3-4 (%) 5 18

Événements indésirables graves

avec arrêt du traitement (%) 5 15

Poumon interstitiel (%) 3 < 1

Hépatite (%) 6 2

Diarrhée (%) 8 23

Dysthyroïdie (%) 7 0

• Étude de phase III CheckMate 057 comparant,

en deuxième ligne, nivolumab et docétaxel

dans les cancers non épidermoïdes

Paz-Ares L, ASCO 2015

Devant une dysthyroïdie:

grade 1 (asymptomatique) -> Surveillance

grade 2 (symptômes non invalidants) -> TRT symptomatique

Discuter poursuite de l’immunothérapie

Corticothérapie si nécessaire 1 mg/kg de prednisone

Supplémentation si hypothyroidie

grade 3 (symptômes invalidants)/ grade 4 -> Hospitalisation

Arrêt de l’immunothérapie

Cs d’endocrinologie

Methylprednisolone IV

Supplémentation si hypothyroidie

Dysthyroïdies sous immunothérapie • Fréquentes

• Peu graves, souvent asymptomatiques

• Initialement hyperthyroidie suivie d’une hypothyroidie

• Suivi TSH, T4 systématique+++

• Autres endocrinopathies : hypophysite (surveillance ACTH)

Monsieur B. revient consulter:

A M3 :

• TSH normale

• dyspnée isolée

Que proposez vous ?

A. Dosage D-dimères

B. Angioscanner thoracique

C. ECG

D. Echographie cardiaque

E. Rien

Cas de

Monsieur B.

TDM 22/04/2015 (M1)

TDM 17/06/2015 (M3)

PAS d’EP

mais pneumopathie

Cas de Monsieur B. • GDS et EFR pour évaluer la gravité

CPT 94%; CV 74%; VEMS 70%; VEMS/CV 71%; DLCO 51%

PO2 75 mmHg ; PCO2 38 mmHg

• Fibroscopie avec LBA : stérile, alvéolite lymphocytaire

• Pneumopathie au nivolumab

• Pas de diagnostic différentiel

• Stop nivolumab

• Corticoides 1 mg/kg

Toxicité

Nivolumab

(n = 237)

Docétaxel

(n = 268)

Événements indésirables de grade 3-4 (%) 10 54

Événements indésirables graves

de grade 3-4 (%) 5 18

Événements indésirables graves

avec arrêt du traitement (%) 5 15

Poumon interstitiel (%) 3 < 1

Hépatite (%) 6 2

Diarrhée (%) 8 23

Dysthyroïdie (%) 7 0

• Étude de phase III CheckMate 057 comparant,

en deuxième ligne, nivolumab et docétaxel

dans les cancers non épidermoïdes

Paz-Ares L, ASCO 2015

Devant une pneumopathie interstitielle/immunothérapie :

grade 2 (symptomatique) -> Hospitalisation

Arrêt de l’immunothérapie

Cs de pneumologie

Corticothérapie 1 mg/kg de prednisone

grade 3 ou 4 (hypoxie) -> Hospitalisation

Arrêt définitif de l’immunothérapie

Cs de pneumologie

Methylpredisolone IV

Pneumopathies sous immunothérapie

• Rares

• Potentiellement graves

• Diagnostics différentiels+++

26/02/2015 01/10/2017

Cas de Monsieur B.

• Aujourd’hui,

– à 24 mois de l’arrêt du nivolumab

– À 4 ans du diagnostic

Le patient est asymptomatique et toujours en réponse.

Que retenir ?

Les dysthyroïdies: - fréquentes, - souvent peu symptomatiques - répondent plutôt bien au traitement symptomatique. Les pneumopathies sous immunothérapie: - rares, - Penser d’abord à éliminer une EP devant une dyspnée

Cas de Mme B. • Patiente de 78 ans

• Tabac 90 PA sevrée, BPCO sévère

• Lobectomie supérieure G en 2003 o K épidermoide bronchique pT2N1M0

• Résection économique LID en 2007 o K épidermoide bronchique pT1Nx

• Récidive locale en 2010, isolée, patiente non opérable o > radiothérapie pulmonaire stéréotaxique

• Récidive

- > plusieurs lignes de chimiothérapie

13/05/2015

Cas de Mme B.

Début du nivolumab en mai 2015 • Amélioration clinique rapide Son mari l’appelle « Lazarette » • Aucune toxicité clinique

Mme B. vient consulter:

Que proposez vous ?

A. Hospitalisation en urgence

B. Arrêt des hépatotoxiques (paracetamol, OH,…)

C. Echographie abdominale

D. Sérologie des hépatites virales

E. Rien

• A M1 : Cytolyse à 3N sur bio systématique

Hépatites sous immunothérapie

• Rares

• souvent asymptomatiques

• Suivi ASAT, ALAT+++

• Diagnostics différentiels (virus, métastases, OH …)

Devant une élévation des ASAT-ALAT :

grade 2 (ASAT-ALAT entre 2,5 et 5N ou bili entre 1,5 et 3N) -> Bilan en ville Diagnostics différentiels ?

Arrêt temporaire immunothérapie

Corticothérapie entre 0,5 et1 mg/kg de prednisone

grade 3 ou 4 (ASAT-ALAT >5N ou bili >3N) -> Hospitalisation Diagnostics différentiels ?

Cs d’hépatologie, discuter PBH

Arrêt définitif immunothérapie

Methylpredisolone IV

Cas de Mme B Résolution spontanée cytolyse Poursuite du nivolumab Très bonne réponse au nivolumab

AVANT APRES

Mme B. revient consulter:

Que proposez vous ?

A. Echo-doppler veineux des MI

B. BU pour rechercher protéinurie

C. Bas de contention

D. Antalgiques palier 1

E. Bilan auto immun : Facteurs rhumatoïdes, FAN,…

• À M6 : OMI et arthralgies modérées

Arthralgies sous immunothérapie

• Fréquentes, en général non graves

• Questions : Arthrite ?

Maladie auto immune sous jacente ?

OMI sous immunothérapie

• Fréquents, en général non graves

• Eliminer phlébite

Si invalidant, adresser à l’oncologue qui discutera de

petites doses de corticoïdes

Cas de Mme B.

Aujourd’hui,

• à 14 ans du diagnostic initial,

• À 24 mois du début du nivolumab,

La patiente est toujours sous nivolumab,

quasi asymptomatique (OMI gr 1 et arthralgies gr 1)

et toujours en réponse.

Que retenir ? Hépatites sous immunothérapie :

- rares - s’en inquiéter si > 2,5 N et hospitaliser si > 5N OMI :

- Très fréquents, sans gravité - Toujours éliminer une TVP - Penser à rechercher une atteinte rénale Arthralgies :

- Très fréquentes, traitement symptomatique - Penser à éliminer une maladie auto-immune

Cas de Monsieur C.

• Patient de 70 ans

• Tabac 10 PA sevré depuis 30 ans

• ATCD d’IDM

• Adénocarcinome pulmonaire cT2N1M1a (plèvre) 02/2016

• Non Muté

• L1 Carboplatine-Alimta 03/2016

- 2 cures -> progression

• L2 Nivolumab 04/2016

- M1-> progression. Décision : arrêt du nivolumab le 31.05.2016

Monsieur C. vient consulter:

• En juillet, alors qu’il est en pause thérapeutique,

apparaît une diarrhée, jusqu’à 7 selles / J.

Que proposez vous ?

A. Imodium

B. Coloscopie

C. Recherche de Clostridium difficile

D. Réhydratation à domicile

E. Hospitalisation en urgence

Diarrhée et immunothérapie

• Risque : colite auto immune

• A détecter et traiter précocément

• Parfois sévères (8% gr 3-4)

• Eliminer diagnostic différentiel (Clostridium difficile)

• Longue demi- vie du nivolumab donc EI peut survenir après l’arrêt+++

Devant une diarrhée:

grade 1 (<4 selles / J) -> Surveillance

grade 2 (4-6 selles / J) -> Prévenir oncologue Arrêt temporaire de l’immunothérapie

Si persistance Corticothérapie entre 0,5 et1 mg/kg de prednisone

grade 3 (≥7 selles / J) -> Hospitalisation Arrêt temporaire de l’immunothérapie

Corticothérapie entre 1 et 2 mg/kg de prednisone

grade 4 (mise en jeu du pronostic vital) -> Hospitalisation Arrêt définitif immunothérapie

Methylpredisolone IV

Que retenir ?

Toxicité cutanée :

- Fréquente et précoce, - Rash< 10%, prurit, psoriasis, vitiligo : simple surveillance - Avis spécialisé si symptomatologie plus importante

Diarrhée :

- Fréquente surtout en début de traitement, - Méfiance! Risque de colite auto-immune - Prévenir oncologue dès > 4 selles/ jour

En conclusion,

Devant la survenue d’un événement pendant le traitement

... 3 questions à se poser

1/ Evolution ou complication de la maladie ?

-> Eliminer les urgences vitales ( EP/ TVP )

2/ Effet indésirable du traitement ?

-> pour l’immunothérapie, y penser pendant et jusqu’à un an

après la fin du traitement.

-> quel grade ? - Traitement ambulatoire si EI grade 1-2

- Hospitalisation si EI grade 3-4

3/ Evènement intercurrent ?

-> toujours possible!

Merci de votre attention

Valérie Gounant

Hôpital Bichat (75)

Crystèle Trézières

CMS Noisy le sec (93)

valerie.gounant@aphp.fr

01 40 25 74 94