Ministère de la Santé, du Planning

Familial et de la Protection Sociale

Madagascar

Ministère de la Santé, du Planning

Familial et de la Protection Sociale

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GGéénnéétique humaine et la forme tique humaine et la forme grave de lgrave de l’’accaccèès palustre. Apers palustre. Aperççu u sur lsur l’é’état des connaissances tat des connaissances

actuellesactuelles

Dr HAMIDOU LAZOUMAR RamatoulayeDr HAMIDOU LAZOUMAR Ramatoulaye

EtEt

Dr RAZAFINDRABE MavonirinaDr RAZAFINDRABE Mavonirina

EVALUATION

par les FACILITATEURS

PLANPLAN

� Introduction

�paludisme grave

� Comment la génétique humaine intervient dans la forme grave du paludisme?

- Anomalies au niveau du globule rouge� Cas de la drépanocytose � Thalassémies� Déficit en G6PD� Antigène Duffy

- Anomalies au niveau du complexe HLA-A2

� Conclusion

PALU GRAVEPALU GRAVE

� Définie par l’OMS à partir de

dix critères:

• CIVD, saignements• Etat de choc• Convulsions (>1/24 h)• Acidose métabolique (bicarbonates plasmatiques <15 mmol/Lou pH <7,35)• Hémoglobinurie• Hypoglycémie (< 2,2 mmol/L ou 0,40 g/l)• Insuffisance rénale• Anémie profonde (Hb <5 g/dl ou Ht <15%)• Troubles de la conscience, coma• Détresse respiratoire aiguë

GGèènes assocines associéés au paludisme s au paludisme gravegrave

NOS2HLABHLADRB1-DQB1TNFIL1 2BIL1 3IL1 BCD4OL

Immunologiques

ICAM-1CD36

Adhésion

Alpha globine, beta-globineGroupes sanguins ABOHaptoglobineG6PD

Érythrocytaires

GènesTypes de molécules

Mécanismes impliqués dans le paludisme grave

� Deux Hypothèses:

� Mécanique : Expliquant les troubles neurologiques par le blocage des capillaires cérébraux.

� Immunologique: se fondant sur des observations des modèles d’animaux dans lesquels les lésions neurologiques sont une réponse immune inflammatoire à la présence du parasite.

� Anémie

Hypothèse immunologique

�� Cas de la Cas de la drdréépanocytosepanocytose

Gène codant pour la β-globine (chromosome 11)

• les mutations S et C concernent deux bases voisines dans le 6ème codon:

HbS: GAG->GTG (glu->val)HbC: GAG->AAG (glu->lys)

GGéénnéétique humaine et la forme grave tique humaine et la forme grave du paludisme (1)du paludisme (1)

DrDréépanocytose (2)panocytose (2)

� Les porteurs d'Hb S, aussi bien les AS que les SS sont significativement moins exposés à certaines formes graves du paludisme : formes neurologiques et l'hypoglycémie.

� Leurs hématies sont également moins parasitées que celles des sujets normaux.

� Néanmoins, ils présentent assez souvent une anémie sévère par destruction rapide de ces globules rouges parasités.

Effet protecteur de l’HB C

Figure 3 | PfEMP-1 and knob distributions on normal and HbC erythrocytes parasitized with P. falciparum.

DrDréépanocytose (3)panocytose (3)

• Comment expliquer l’effet protecteur des Hb S et C?

� Limitation de la croissance du parasite

� Élimination favorisée des globules rouges infectés

�Mauvaise exposition des antigènes à la surface de l’érythrocyte

�Stimulation de la réponse immunitaire

�Diminution de la cytoadhérence des globules rouges infectés à la surface des cellules endothéliales.

GGéénnéétique humaine et la forme tique humaine et la forme grave du paludisme (2)grave du paludisme (2)

� Cas de la thalassémie

Thalassémies => gènes des β-globine(chromosome 11) et αglobine (chromosome 16).

� Forme d’anémie héréditaire associée à une hémoglobinopathie, c’est-à-dire une déficience dans la synthèse des globules rouges.

� Principaux syndromes :� beta-thalassémie, le bassin méditerranéen, au Moyen-

Orient et en Asie,� alpha-thalassémie, en Asie du Sud-Est

www.med.univ-angers.fr/.../image004.jpg

�Les alpha et bêta thalassémiessemblent avoir une protection contreles formes graves de paludisme.

GGéénnéétique humaine et la forme tique humaine et la forme grave du paludisme (3)grave du paludisme (3)

� Le glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) : enzyme présente dans le cytoplasme des cellules de l’organisme.

� Métabolisme des pentoses phosphates.

�13 exons, 18 kb.

� L’allèle (A-) diffère de (A+) par un nucléotide en position 202 (la guanine est remplacée par l’adénine).

� Cas du déficit en G6PD

G6PD et paludisme graveG6PD et paludisme grave

� Si le déficit en G6PD rend sensible à la destruction des globules rouges, peut-il protéger du paludisme grave ?

� Confère une relative résistance au paludisme dû au Plasmodium falciparum.

� Le déficit en G6PD protègerait plus les sujets masculins contre le paludisme grave

G6PD et paludisme graveG6PD et paludisme grave

� Le déficit est lié àune mutation du gène situé sur le chromosome X.

� Cas/témoin en Gambie, au Kenya :polymorphisme G6PD (A-) était associé à une réduction de 50% du risque de développer le paludisme sévère chez les femmes hétérozygotes et leshommes homozygotes.

http://indexmedicus.afro.who.int/iah/fulltext/Thesis_Bamako/05P34.pdfThèse :

GGéénnéétique humaine la forme grave tique humaine la forme grave du paludisme (2)du paludisme (2)

• Récepteur à la surface des globules rouges .

• Fréquent : noirs (70 %).

• Etude : importantesdans les régions oùP. vivax

predominent.

� Cas de l’antigène Duffy

http://lyon-sud.univ-lyon1.fr/D1/Immunohematologie.pdfIMMUNOHEMATOLOGIE 2007

Groupe sanguinGroupe sanguin

� Groupe O : résistance contre le paludisme grave du fait de la réduction de la formation des rosettes:

� Rosette et séquestration

�Rosette et parasitémie

Complexe HLAComplexe HLA--A2A2

� Le complexe HLA-A2 a été évoqué dans la protection vis a vis du paludisme grave.

� Travaux récents ont montré que 84 % des individus vivants en zone d’endémie palustre (Afrique de l’ouest) développent une réponse cellulaire proliférative induite par le complexeHLA -A2.

� D’autres études de polymorphisme ont montré que les porteurs de l’allèle HLA classe I H131 avaient une forte production d’immunoglobuline G2 anti-RESA (Ring Erythrocyte Surface Antigen) qui est associée à la résistance contre l’infection palustre.

ConclusionConclusion

� Les mécanismes de protection et de résistance contre le paludisme grave sont partiellement connus.

� Des investigations approfondies sont encore nécessaires pour lutter contre le paludisme sévère qui entraîne selon les estimations à 500 millions de cas dont 2 à 3 millions de décès.

� Une meilleure compréhension des phénomènes immunogénétiques aideront à définir un grand nombres de nouveaux gènes candidats

RRééfféérences bibliographiquesrences bibliographiques

� Karim Traoré : Thèse : DEFICIT EN G6PD ERYTHROCYTAIRE ET PALUDISME DANS UNE POPULATION AGEE DE 3 MOIS A 20 ANS DE LA VILLE DE BANDIAGARA (MALI)

http://indexmedicus.afro.who.int/iah/fulltext/Thesis_Bamako/05P34.pdfThèse

� D. Mazier & M. Idrissa-Boubou : Immunogénétique et paludisme cérébral. INSERM U 511,Immunobiologie cellulaire et moléculaire des infections parasitaires, Faculté de médecine Pitié-Salpêtrière, 91 Boulevard de l’Hôpital,75013 Paris, France.journée SPE du 13 octobre 1999 à l’Institut Pasteur à Paris :“Génétique et maladies infectieuses dans l’environnement tropical”.

� Rowe JA, Handel IG, Thera MA, Deans AM, Lyke KE, Koné A, Diallo DA, RazaA, Kai O, Marsh K, Plowe CV, Doumbo OK, Moulds JM. Blood group O protectsagainst severe Plasmodium falciparum malaria through the mechanism ofreduced rosetting. PubMed 2007 Oct 30;104(44):17471-6. Epub 2007 Oct 24

� Prédisposition génétique aux maladies infectieuses humaines http://www.jle.com/fr/revues/medecine/mtp/e-docs/00/03/0D/AE/article.md

� http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/hemato/hemacell/297a/lecon297a.htm

RRééfféérences bibliographiquesrences bibliographiques

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� Koné, Kassoum Kayentao, Abdoulaye Djimde, Christopher V. Plowe, OgobaraDoumbo, Thomas E.Aarti Agarwal, Aldiouma Guindo, Yacouba Cissoko, James G. Taylor, Drissa Coulibaly, Abdoulaye, Wellems and Dapa Diallo.Hemoglobin C associated with protection from severe malaria in the Dogon of Mali, a West African population with a low prevalence of hemoglobin S, Fromwww.bloodjournal.org by on March 26, 2008.

� Master Santé-P Rihet : Prédisposition Génétique au Paludisme des Souris et des Hommes http://biologie.univ-mrs.fr/upload/p93/Immunogenet.pdf