G*E: Schizophrénie

Philip Gorwood

CHU Louis Mourier (AP-HP, Paris VII)INSERM U675 (Faculté Bichat, Paris VII)

GxE La technique Les evidences dans

divers troubles psychiatriques

La schizophrénie Adoption Epidémiologie Génétique

moléculaire Psychopharmaco-

génétique

Fact génét Marqueur bio phénotype SZintermédiaire

Facteur environnemental

Co-transmission du risque « génétique » et environnement.

Etude d’enfants adoptés de mères souffrant de schizophrénie Risque génétique Risque

environnemental

Wahlberg et al. (1997) American Journal of Psychiatry, 154: 355-362.

Schizophrénie: Jumeaux et pénétrance incomplète La transmission du

risque est indépendante de l’expression de la maladie

Les parents non-atteints ont « censuré » l’expression du trouble

16.8% 17.4%

Gottesman & Bertelsen A (1989) Arch. Gen. Psychiatry,46 : 274-287

Mesure de l’interaction GxE L’effet GxE (a) est-

il supérieur à celui de l’effet unique de l’environnement (b) additionné à l’effet unique du facteur génétique (c).

Possibilité d’une mesure croisée (multiplicative, et non additive)

Marqueur génétique (G)Présent Absent

Oui a b

Non c dEn

vir

on

nem

en

t (E

)

Fréquence du trouble

Le piège: la Corélation G.E

Corrélation GxE: L’exposition à l’environnement est dépendant du génotype.

Niveau d’exposition variable à un facteur de risque spécifique (mime une interaction GxE)

Modification de l’héritabilité du tabagisme chez la femme selon la période

L’accès au produit, Les modes de vie, La représentation de

la consommation… Ont des rôles sur

l’héritabilité !

Kendler et al. (2000) Arch Gen Psychiatry,57:886-892.

Prévalence chez la femme Héritabilité chez la femme Prévalence chez l’homme Héritabilité chez l’homme

Pré

vale

nce

ou h

érita

bilit

é

Cohorte (année de naissance)

GxE et anorexie mentale ?

La proposante Biologiste 45 ans ADD=15 ans (hospi,

CS) BMI<13 Aménorrhée Restrictif puis

laxatifs-vomissements.

La sœur « discordante » Dentiste 45 ans Jamais de prise en

charge BMI>18 Jamais d ’aménorrhée Phobie des dérivés

laitiers; Préoccupations corporelles; Périodes de régime grossissant...

Gorwood et al. (1998) Am J Psychiatry, 155(5): 708.

GxE et dépression

Caspi et al. (2003) Science. 2003 Jul 18;301(5631):386-9.

DépressionEvénements

de viestressants

Allèle S

Allèle L

5-HTT

(5-HTT: gène codant pour la cible des antidépresseurs)Les événements de vie stressants sont « dépressogènes », essentiellement chez les sujets porteurs de l’allèle « S » (forme hypofonctionnelle du 5-HTT)

GxE et anxiété

Hariri et al. (2002) Science, 297:400-402.

SL

GxE et agressivité

1037 enfants, suivis de 3 à 26 ans

Gène codant pour l’enzyme de dégradation des monoamines (5-HT, NAd,DA), avec un allèle (forme) hypoactive

Le retentissement des maltraitances infantiles est dose-dépendant, mais essentiellement chez les porteurs de l’allèle hypoactif

Aucune Probable Sévère Maltraitance infantile

MAO formehypoactive

MAO formeactive

Sco

re d

e co

mpo

rtem

ent a

ntis

ocia

l

Caspi et al. (2002) Science, 297:851-854.

GxE et alcoolo-dépendance

Séparation de jeunes singes en deux groupes, avec ou sans allèle « S » (transporteur de la sérotonine), avec ou sans séparation d’avec leur mère dès la naissance.

Jeune singe isolé Jeune singe materné

Initiation àL’alcool

AbstinenceMaintien de la consommation

S L S L

S LBarr et al. (2004) Arch Gen Psychiatry, 61(11): 1146-52.

L’augmentation de la préférence pour l’alcool n’existe que chez les sujets génétiquement vulnérables (ayant l’allèle « S ») ET élevés dans des conditions (environnementales) stressantes. Elevé par: leur mère seul

Pré

fére

nce

pour

l’al

cool

LS

Barr et al. (2004) Arch Gen Psychiatry, 61(11): 1146-52.

Informations délivrées par les études d’adoption: ATCD familiaux x « Modalités relationnelles précoces »

Famille biologique Famille adoptive ATCD familiaux Pas d’antécédent familiaux

(N=145) (N=150)

Rigide et conflictuel Faiblement 7.6% 3.5% Fortement 34.2% 6.9%

Froid et apathique Faiblement 6.4% 2.0% Fortement 40.3% 10.3%

Chaotique Faiblement 10.2% 4.2% Fortement 30.2% 6.3%

Tienari et al. (2004) Br J Psychiatry, 184: 216-222.

Informations délivrées par les études d’adoption: ATCD familiaux x « Modalités relationnelles précoces »

Famille biologique Famille adoptive ATCD familiaux Pas d’antécédent familiaux

(N=145) (N=150)

Rigide et conflictuel Faiblement 7.6% 3.5% Fortement 34.2% 6.9%

Froid et apathique Faiblement 6.4% 2.0% Fortement 40.3% 10.3%

Chaotique Faiblement 10.2% 4.2% Fortement 30.2% 6.3%

Tienari et al. (2004) Br J Psychiatry, 184: 216-222.

Cannabis, un facteur environnemental agissant sur des personnes vulnérables ?

2.047 sujets suivis pendant 4 ans (18-22 ans) à Munich

Recherche d’émergence de symptôme(s) de schizophrénie et d’utilisation ou dépendance au haschich

Au départ: 17% de symptômes psychotiques et 13% d’utilisation de cannabis0

Henquet et al. (2005) BMJ;330(7481):11

Les sujets à risque de schizophrénie sont-ils plus à même d’être fumeur de cannabis précocement,

ou la cannabis constitue-t-il un facteur de risque indépendant ?

Première étude prospective tenant compte des facteurs de risque génétique

Interactions entre la consommation de cannabis et la vulnérabilité à la psychose pour le risque de déclenchement de schizophrénie

≠ de risque

Consommation Nbre de Nb de Risque de symptômesDe cannabis cas de SZ cas sains psychotiques

Sans vulnérabilitéPas de conso 294 1642 15% 5,6% Conso (≥5 fois) 59 216 21% (0.4 à 11) p=0.03

Avec vulnérabilitéPas de conso 47 133 26% Conso (≥5 fois) 23 22 51% 23,8%

(8 à 40) P=0.003

Gène COMT et SZ

PsychopharmacogénétiqueTable 1: Allelic distribution of the CB1 genetic

polymorphisms (-1359 A/G polymorphisms) among controls and 133 schizophrenic subjects according to their response to different atypical antipsychotics.

AllelesSamples A allele G allele

N (%) N (%)Responsive patients 42 (28.4) 106 (71.6)Refractory patients 17 (14.4) 101 (85.6)Controls 15 (19.7) 61 (80.3)

Hamdani et al. (submitted)

La clinique se glisse parfois entre G et E…

Table 3. Comparison of clinical parameters between schizophrenic subjects classified as responders versus non responders for atypical antipsychotics.

Characteristics Responders Non responders Significance(N=74) (N=59) (p) mean ± SD N (%) mean ± SD N (%)

Gender 49 (66.2%) 40 (67.8%) 0.847Duration illness 8.39 ± 8.09 10.90 ± 8.84 0.093Age at onset 28.33 ± 5.30 23.11 ± 5.90 0.719 SANS score 6.40 ± 4.45 9.43 ± 4.56 0.0003SAPS score 3.09 ± 10.41 5.10 ± 3.44 0.001EPS* score 2.55 ± 2.43 3.46 ± 2.84 0.097Cannabis use 19 (25.7%) 22 (37.3%) 0.133Age at onset cannabis 20.44 ± 3.94 19.00 ± 4.05 0.268Consumption duration 4.76 ± 7.03 5.05 ± 4.77 0.883Alcohol use 14 (18.9%) 8 (13.6%) 0.373Comorbid depression 28 (37.8%) 19 (32.2%) 0.463

Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga »

Premier épisode: Le DRD3 est un récepteur DAessentiellement localisé dans les aires mésolimbiques, c’est un bon gène candidat dans la schizophrénie

Première étude positive du gène DRD3 gene (ser9gly BalI) dans la schizophrénie

(Crocq et al., 1992) Suivi de trois réplications positives

(Nanko, 1994; Kennedy, 1995; Griffon, 1996)

Deuxième épisode:

29 échantillons indépendants24 études différentes2.619 patients avec SZ et 2.517 sujets contrôles

homozygotes (OR=1.09, 95%CI=0.98-1.22)genotype 1-1 (OR=1.06, 95%CI=0.95-1.18)

Hétérogénéité: 2= 11.4, df= 4, p= 0.02

Dubertret et al. (1998) Am J Med Genet, 81 :318-322

Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga »

Troisième épisode: -Première étude positive entre les dyskinésies tardives (DT) et

le gène du DRD3 -Très nombreuses réplications, avec des approches variées

* Explication de 5% de la variance totale des DBF*Incidence d’akatisie aiguë de 88% (vs 47%)*Schizophrénie avec vs sans DT, vs contrôles (p=0.0008)* 112 patients avec DT induites par les NL (p<0.0005)

(Steen, 1997;Segman, 2000; Eichhammer, 2000; Segman, 1999; Basile, 1999)

Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga »

Schizophrénie GxE

Une approche qui se rapproche du concept clinique.. et des cliniciens

Comme toujours, l’exhaustivité de l’analyse a un coût: la puissance

Comme toutes nouvelles approches, des conséquences éthiques et médico-légales mal estimées