G Jondeau

Centre de référence syndromes de Marfan et apparentés

Hôpital Bichat 75018

www.marfan.fr

A quoi est dû le A quoi est dû le syndrome de syndrome de Marfan ?Marfan ?

Elastic fiber

Microfibrils

Circulation. 2002;106:900Circulation. 2002;106:900

Desorganisation fibres Desorganisation fibres élastineélastine

Fibres elastine en vert:normal Fibres elastine en vert : Marfan

Importance des MMPImportance des MMP

Mucoid degenration

Mucoid degenration

MMP-7

MMP-3Control, MMP-3

Control, MMP-7

Human Pathology 2008

Comment fait on le Comment fait on le diagnostic ?diagnostic ?

Difficile : grande Difficile : grande variabilitévariabilité

Patients with FBN1 gene mutation

-5

0

5

10

15

20

25

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Age (years)

Ao

rtic

dia

met

er (

SD

)

Circulation (in press)

De Paepe De Paepe Am J Human Genet Am J Human Genet 1996;62:4171996;62:4173 systèmes, 2 critères majeurs (18 ans)3 systèmes, 2 critères majeurs (18 ans)

Génétique: Génétique: Parent MFS, mutation pathogène FBN1, linkage à FBN1 (1)Parent MFS, mutation pathogène FBN1, linkage à FBN1 (1)

Cardio-vasculaireCardio-vasculaire– Dilatation ou dissection de l ’aorte ascendante (1)Dilatation ou dissection de l ’aorte ascendante (1)– PVM±IM, Dilat AP (<40 y.o.), Ca anneau M < 40 y.o., Dilat ou dissec Ao PVM±IM, Dilat AP (<40 y.o.), Ca anneau M < 40 y.o., Dilat ou dissec Ao

descend thor ou abdo < 50 ans (1)descend thor ou abdo < 50 ans (1) OculaireOculaire

– ectopie cristallinectopie cristallin, cornée plate, , cornée plate, longueur axiale globe, longueur axiale globe, myosis (2) myosis (2) Squelette (2 M ou 1M + 2m): Squelette (2 M ou 1M + 2m):

– M (M (>>4):4): Pectus carinatum ou chirurgical, SI/SS > 1.05, poignet et pouce, Scoliose Pectus carinatum ou chirurgical, SI/SS > 1.05, poignet et pouce, Scoliose > 20° spondylolistesis, coudes<170°, pied plat: > 20° spondylolistesis, coudes<170°, pied plat:

– m: Pectus modéré, Hyperlaxité, palais arqué, aspectm: Pectus modéré, Hyperlaxité, palais arqué, aspect Pulmonaire: Pulmonaire: pneumothorax, bulles apicales (1)pneumothorax, bulles apicales (1) Dure mère: Dure mère: ectasie dure-mère lombo-sacréeectasie dure-mère lombo-sacrée (scanner ou IRM) (scanner ou IRM) Peau: Peau: vergetures, hernies récidivantes ou sur cicatrice (1)vergetures, hernies récidivantes ou sur cicatrice (1)

M Godfrey Am J Hum Genet M Godfrey Am J Hum Genet 1990;46:6611990;46:661

Intérêt Biologie Intérêt Biologie moléculairemoléculaire

Adultes

+ clinique

+ avecFBN1

- avec FBN1

Enfants

5629

1510

12

78

J Med Genet 2008J Med Genet 2008

Aménophis IVAménophis IV

S. RachmaninovS. Rachmaninov

N. PaganiniN. Paganini

A. LincolnA. Lincoln

Quelle prise en Quelle prise en charge actuelle ?charge actuelle ?

ESC 2007

Sur quoi est-on Sur quoi est-on d’accord ?d’accord ? Limitation des sports isométriquesLimitation des sports isométriques Prophylaxie endocarditeProphylaxie endocardite Traitement béta-bloquantTraitement béta-bloquant

– Inhibiteurs calciques si intoléranceInhibiteurs calciques si intolérance– ? IEC (inefficaces ?)? IEC (inefficaces ?)– ? Sartan (inefficaces ?)? Sartan (inefficaces ?)

Chirurgie préventiveChirurgie préventive

ß blockadeß blockade

> 11 y.o.HR < 100 bpm exercise

Control ß-death 2 0Dissec 4 2AR 2 2>6cm 1 1Total 9/38 (23%) 5/32 (16%)

Shores N Engl J Med 1994;330:1335-41

5%10%

20%

30%

35%

45%

55%60%

35%

5%

≤31 ≤33 ≤35 ≤36 ≤37 ≤41 ≤43 ≤47 surgery

Aortic diameter at Valsalva sinus (mm)

Percentage of patients

50

Dissection Dissection descendantedescendante

ESC 2009

LVLA

Ao

12

3

4

Diamètre aortiqueDiamètre aortique

- Type de chirurgie de l’aorte ascendante

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1981-1985

1986-1989

1990-1993

1994-1997

1998-2001

2002-2005

Bentall

Conservative

Tube supra coronary

ESC 2008

Progrès en vue ?Progrès en vue ?

Modèle animal : souris KIModèle animal : souris KI

Mouse C1663R cystein Mouse C1663R cystein within cbEGF-like domainwithin cbEGF-like domain– No clinical or histologic No clinical or histologic

features of MFSfeatures of MFS– Immunohistochemistry: Immunohistochemistry:

presence of human presence of human epitope : bioavailability epitope : bioavailability and competence of and competence of cysteine-substituted cysteine-substituted fibrillin-1 to participate fibrillin-1 to participate in microfibrillar in microfibrillar assemblyassembly

Mouse C1039G cystein Mouse C1039G cystein within cbEGF-like domainwithin cbEGF-like domain– Clinical and histologic Clinical and histologic

features of MFSfeatures of MFSJudge J. Clin. Invest. 114:172–181 (2004)

Voie TGB-béta…Voie TGB-béta…

Post natal TGFB antibody

Habashi JP Science 2006;312:117Habashi JP Science 2006;312:117

Voie TGF-béta, sartan ? Voie TGF-béta, sartan ?

Habashi JP Science 2006;312:117Habashi JP Science 2006;312:117

Post natal TGFB antibody

Etudes en cours dans Etudes en cours dans le syndrome de Marfanle syndrome de Marfan USAUSA Losartan vs Losartan vs

Atenolol: Atenolol: – randomised randomised – open labelopen label– Atenolol : Atenolol : HR by HR by

20% on Holter (max 20% on Holter (max 250 mg)250 mg)

– Losartan: 0.4 mg/kg Losartan: 0.4 mg/kg (max 100 mg)(max 100 mg)

FranceFrance Losartan on top of Losartan on top of

ttmt ttmt – randomised randomised – double blinddouble blind– 10 yo and older10 yo and older– 50mg if <50 kg50mg if <50 kg

100 mg if >100 mg if >

MARFAN-SARTANMARFAN-SARTAN

Delay 1st symptom - diagnosisDelay 1st symptom - diagnosis(years)(years)

05

101520253035404550

%

< 1[1-2[

[2-3[[3-4[

[4-5[[5-6[

[6-7[[7-8[

[8-9[ [9-10[

[10 et +

Un avant gout de Un avant gout de complexitécomplexité

morts subitesmorts subitesarbre arbre completcomplet

57

9

27

39

29

3547

35

mort subite

Bentall

Nature Genet 2006

Syndrome de Loeys DietzSyndrome de Loeys Dietz

NEJM 2006;355:8NEJM 2006;355:8

Survie TGFBR2 vs FBN1Survie TGFBR2 vs FBN1cohortes (n=90, 293)cohortes (n=90, 293)

P=0.0216

Circulation (in press)

Survie TGFBR2 vs FBN1Survie TGFBR2 vs FBN1groupes (n=71, 243)groupes (n=71, 243)

Circulation (in press)

Khau Van Kien, Eur J Hum Genet, 2004, 12:173Zhu, Nat Genet, 2006, 38:343

FTAA et persistance du canal artériel

gène en 16p13 : MYH11

protéine : myosine ch.lourde

FTAA4 (OMIM #132900)

ACTA 2 Nature Genet ACTA 2 Nature Genet 20072007

Diversité des étiologies & monotonie des phénotypes

molécules

apoptose CMLdégénérescence mucoide

cellules

tissue

dégradation de la matrice

clinique anévrysmes dissections

syndromiques dégénératifs

fibrilline/TGFR/myosin/Acta 2/notch-1/Glut 10

registres/familles informatives/ biothèques (plasmas, tissus, cellules)critères de substitution/essais thérapeutiques

protéases

ConclusionsConclusions

Monotonie du phénotypeMonotonie du phénotype– pas de diagnostic étiologique pas de diagnostic étiologique

histologiquehistologique Gènes : multiplesGènes : multiples

– FBN1, TGFBR1, TGFBR2, prot contractilesFBN1, TGFBR1, TGFBR2, prot contractiles Enquête familialeEnquête familiale

– Tous les anévrysmes !Tous les anévrysmes ! Progrès thérapeutiques en vue ?Progrès thérapeutiques en vue ?

MerciMerci

Ahimastos JAMA 2007;298:1539Ahimastos JAMA 2007;298:1539

NEJM 2008NEJM 2008