G Jondeau

Centre de rfrence syndromes de Marfan et apparentsHpital Bichat 75018

www.marfan.fr

A quoi est d le syndrome de Marfan ?

Elastic fiberMicrofibrils

Circulation. 2002;106:900

Desorganisation fibres lastineFibres elastine en vert:normalFibres elastine en vert : Marfan

Importance des MMPMucoid degenrationMucoid degenrationMMP-7MMP-3Control, MMP-3Control, MMP-7Human Pathology 2008

Comment fait on le diagnostic ?

Difficile : grande variabilitCirculation (in press)

De Paepe Am J Human Genet 1996;62:4173 systmes, 2 critres majeurs (18 ans)Gntique: Parent MFS, mutation pathogne FBN1, linkage FBN1 (1)Cardio-vasculaireDilatation ou dissection de laorte ascendante (1)PVMIM, Dilat AP (4): Pectus carinatum ou chirurgical, SI/SS > 1.05, poignet et pouce, Scoliose > 20 spondylolistesis, coudes

M Godfrey Am J Hum Genet 1990;46:661

Intrt Biologie molculaire101278J Med Genet 2008

S. Rachmaninov

Quelle prise en charge actuelle ?

ESC 2007

Sur quoi est-on daccord ?Limitation des sports isomtriquesProphylaxie endocarditeTraitement bta-bloquantInhibiteurs calciques si intolrance? IEC (inefficaces ?)? Sartan (inefficaces ?)Chirurgie prventive

blockade> 11 y.o.HR < 100 bpm exercise

Control-death20Dissec42AR22>6cm11Total9/38 (23%)5/32 (16%)Shores N Engl J Med 1994;330:1335-41

Dissection descendanteESC 2009

Diamtre aortique

_947754377.unknown

_1281186953.doc

LV

LA

Ao

1

2

3

4

- Type de chirurgie de laorte ascendanteESC 2008

Progrs en vue ?

Modle animal : souris KIMouse C1663R cystein within cbEGF-like domainNo clinical or histologic features of MFSImmunohistochemistry: presence of human epitope : bioavailability and competence of cysteine-substituted fibrillin-1 to participate in microfibrillar assemblyMouse C1039G cystein within cbEGF-like domainClinical and histologic features of MFSJudge J. Clin. Invest. 114:172181 (2004)

Voie TGB-btaPost natal TGFB antibodyHabashi JP Science 2006;312:117

Voie TGF-bta, sartan ? Habashi JP Science 2006;312:117Post natal TGFB antibody

Etudes en cours dans le syndrome de MarfanUSALosartan vs Atenolol: randomised open labelAtenolol : HR by 20% on Holter (max 250 mg)Losartan: 0.4 mg/kg (max 100 mg)FranceLosartan on top of ttmt randomised double blind10 yo and older50mg if

MARFAN-SARTAN

Delay 1st symptom - diagnosis(years)

Un avant gout de complexit

morts subitesarbre complet579273929354735Nature Genet 2006

Syndrome de Loeys DietzNEJM 2006;355:8

Survie TGFBR2 vs FBN1cohortes (n=90, 293)P=0.0216Circulation (in press)

Survie TGFBR2 vs FBN1groupes (n=71, 243)Circulation (in press)

Khau Van Kien, Eur J Hum Genet, 2004, 12:173Zhu, Nat Genet, 2006, 38:343FTAAet persistance du canal artrielFTAA4 (OMIM #132900)

ACTA 2 Nature Genet 2007

Diversit des tiologies & monotonie des phnotypesmolculesapoptose CMLdgnrescence mucoidecellulestissuedgradation de la matricecliniqueanvrysmesdissectionssyndromiquesdgnratifsfibrilline/TGFbR/myosin/Acta 2/notch-1/Glut 10registres/familles informatives/ biothques (plasmas, tissus, cellules)critres de substitution/essais thrapeutiquesprotases

ConclusionsMonotonie du phnotypepas de diagnostic tiologique histologiqueGnes : multiplesFBN1, TGFBR1, TGFBR2, prot contractilesEnqute familialeTous les anvrysmes !Progrs thrapeutiques en vue ?

Merci

Ahimastos JAMA 2007;298:1539

NEJM 2008

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