FCB 3A, Novembre 2008 La tolérance immunitaire. VOLTAIRE (1694 - 1778) TRAITE SUR LA TOLERANCE...
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FCB 3A, Novembre 2008
La tolérance immunitaire
VOLTAIRE
(1694 - 1778)
TRAITE SUR LA TOLERANCE
(1763)
L'idée de tolérance totale est impossible car son expansion amène sa destruction.
Tolérance = Faculté de supporter ce que l’on est incapable d’interdire Georges Elgozy « le fictionnaire »
Pourquoi une mère ne rejette pas son foetus?
Pourquoi ne développe-t-on pas de réaction contre les antigènes alimentaires?
Pourquoi les tumeurs peuvent échapper au SI?
Pourquoi n’y a-t-il pas de réaction contre la flore commensale?
La tolérance immunitaire
Adulte
7-14 j
Peau souche B
rejetSouche A
Mise en évidence du
phénomène de tolérance
Souche A
Leucocytes souche B
7-14 j
Peau souche B
Prise de greffe
6 sem
Nouveau-né
Souche A
7-14 j
Leucocytes souche B
Peau souche C
rejet
6 sem
Nouveau-né
La tolérance est immunologiquement spécifique et dépendante des lymphocytes
Le concept de tolérance
Tolérance = état physiologique acquis
Tolérance au soi => Lymphopoièse T
et BTolérance aux antigènes étrangers
Réponse immunitaire normale:
+ Ag immunogénique
prolifération, différentiationlymphocyte
Tolérance:
+ Ag tolérogénique
absence de réaction (anergie) ou mort cellulaire (apoptose)
lymphocyte
La tolérance est dépendante des antigènes
Comment se détermine l’immunogénicité ou la tolérogénicité d’un Ag
quantité dose optimale variable
forte dose
facteurs favorisantla réponse immunitaire
facteurs favorisantla tolérance
persistance courte prolongée
porte d’entréelocalisation
SC, IDabsence dans organes Iaire
IV, oraleprésence dans organes Iaire
présence d’adjuvant oui non
propriété des CPAforte expression
de co-stimulateursfaible expression de co-stimulateurs
élimination des cellules immatures reconnaissant le soi dans les organes lymphoïdes primaires
sélection négativedans le thymus pour LT
dans la moelle pour LB
tolérance
centrale
périphérique
Tolérance au soi
Tolérance centrale dans le thymus
APC thymique
LT immature
CMH TCR apoptose
Sélection négativespécifique du soi
APC thymique
LT immature
CMH TCR
spécifique du soi
Cellule T Régulatrice
(Treg)
périphérie
tolérance
centrale
périphérique
élimination des cellules immatures reconnaissant le soi dans les organes lymphoïdes primaires
sélection négativedans le thymus pour LT
dans la moelle pour LB
Tolérance au soi
élimination des cellules matures reconnaissant des Ag du soi dans les organes lymphoïdes secondaires
tolérance orale
Tolérance au soi
+Ag du non soi
Les mécanismes de la tolérance
tolérance récessive
mécanismes aboutissants à l ’élimination des cellules (T, B) interagissant avec le soi
Apoptose : mort cellulaire lors de la reconnaissance du soi par la LT ou le LB (Fas/FasL)
Anergie : inactivation de la fonction cellulaire sans mort cellulaire. Lié à l ’absence de signaux de co-stimulation (2ème signal)
Tolérance récessive: l’anergie
X
X
Réaction immunitaire
Activation Anergie
Tolérance
Autre mécanisme d’anergie
CD28B7.1 (CD80)B7.2 (CD86)
Activation
APC LT
TCRMHC
B7.2 (CD86) CTLA4 (ITIM)Anergie
TCRMHC
PD-L1 et PD-L2 PD1 (ITIM) Epuisement
Les mécanismes de la tolérance
tolérance dominante ou active
mécanismes cellulaires capable d’inhiber ou de contrôler une population agressive
Les cellules impliquées:
cellules Treg (CD4+ CD25+ FOXP3+) : origine thymique
cellules Th3 : population de LT CD4+ produisant TGF
cellules Tr1 : population de LT CD4+ produisant IL-10
cellules suppressives CD8+ : fonction?
cellules T : transfert de tolérance par injection des cellules à souris naive
tolérance récessive
mécanismes aboutissants à l ’élimination des cellules (T, B) interagissant avec le soi
Apoptose : mort cellulaire lors de la reconnaissance du soi par la LT ou le LB (Fas/ FasL)
Anergie : inactivation de la fonction cellulaire sans mort cellulaire. Lié à l ’absence de signaux de co-stimulation (2ème signal)
Exemple de tolérance dominante = la tolérance orale
Lors d’une réponse immunitaire:
CD40
CD80/CD86
CCR7
CD40L
Lors d’une tolérance immunitaire:
CD intestinales matures
LT CD4 naif
développement réaction
immunitaire
Th1
Th2
IFN
IL-4
CD intestinales +/- immatures
LT CD4 naif
tolérance
Th3 TGF-
CD4+ TrIFNIL-10
microorganismes invasifsLPS, PAMPS
CD intestinales immatures
bactéries commensalesAg alimentaires
CD intestinales immatures
PP ou ganglions
Développement tumeurs
Conséquences pathologiques d’une apparition de tolérance
Tolérance contre agents infectieux
Conséquences pathologiques de rupture de tolérance
Allergies alimentaires (maladie coeliaque)
Maladies autoimmunes (activation de cellules autoréactives)
Rejet de greffe
Maladie de Crohn (rupture de la tolérance orale)
Approches thérapeutiques : suppression de la tolérance
Immunothérapie des tumeurs
par déplétion des cellules régulatrices (Ac anti-CD25)
par blocage de la signalisation (FOXP3)
par blocage des molécules suppressives (CTLA4, PD1)
Approches thérapeutiques : induction de la tolérance
Prévention du rejet de greffe,
Thérapie génique
Traitement des maladies autoimmunes, les allergies
Cellules tumorales de mélanome
X
survie
Anti-CD45 Cellules tumorales de mélanome
Exemple d’approche thérapeutique
Développement de tumeurs