FAUT-IL AVOIR PEUR DES CORTICOïDES INHALES?

M Le Bourgeois CFA 2013 1

FAUT-IL AVOIR PEUR DES CORTICOïDES INHALES?

Muriel Le Bourgeois

Service de Pneumologie et Allergologie Pédiatriques Hôpital Necker Enfants Malades

8e Congrès Francophone d'Allergologie

M. Le Bourgeois (Paris)


Conflits d’intérêt • Intérêts financiers : 0

• Liens durables ou permanents : 0

• Interventions ponctuelles : Laboratoires GSK, Astra Zeneca, MSD

• Intérêts indirects : participation à des congrès (Laboratoires GSK, Astra Zeneca, MSD)




Biodisponibilité

systémique

Taille particules

Mode d’inhalation

Vol distribution

Clearance,

demi-vie

Croissance

Axe HHS

Os

Œil

Elimination au premier passage hépatique

Effets locaux

Afinité aux récepteurs

Molécule (lipophilie)

Dose




Le respect de la croissance des enfants asthmatiques est une préoccupation essentielle

Le ralentissement de la croissance dû aux corticoïdes est un phénomène complexe




Hypothalamus

Hypophyse

Foie

Cartilage de

croissance

Synthèse

collagène (os)

glucocorticoïdes

+

+

+

Sécrétion pulsatile de GH

IGF1 circulante

IGF1 autocrine

Expression et liaison GH récepteur

Activité IGF1

+

+

GHRH

Somatostatine +

d’après Allen Acta Paediatr 1998

+




Méthode d’évaluation

Court terme : knémométrie

Long terme : croissance staturale – Surveillance d’enfants asthmatiques traités

par CI pendant plus d’un an

– Surveillance d’enfants asthmatiques traités

par CI jusqu’à l’âge adulte




Enfants asthmatiques traités par CI pendant plus d’un an

Etudes contrôlées / placebo

ETUDE START

ETUDE PEAK

ETUDE CAMP

Rachelevsky, Pediatrics, 2009




ETUDE START Age à l’inclusion 5-10 ans

Budésonide 200 g/j (poudre) (n=1000) /placebo (n=974)

Age à l’inclusion 11-17 ans

Budésonide 400 g/j (poudre) (n=640)/placebo (n=581)

Asthme persistant léger à modéré

Réduction de la croissance staturale versus placebo

• de 0.43 cm/an (p<0.001) dans le groupe 5-10 ans (Budésonide 200 g/j)

• de 0.40 cm/an (p<0.001) dans le groupe 10-17 ans (Budésonide 400 g/j)

Pauwels, Lancet, 2003; Chen, Pediatr Allergy Immunol, 2006; Weiss, Pediatr Allergy Immunol, 2006




ETUDE PEAK

DACP 2 ans puis 1 an sans traitement

Asthme léger à modéré

Age à l’inclusion 2-3 ans

Fluticasone (MDI HFA) 88 g X2/j (n=143) / placebo (n=142)

Guilbert, NEJM, 2006




ETUDE PEAK

Réduction de la croissance staturale de 1.1 cm à 2 ans (p<0.001)

(FP 12.6 cm/placebo 13.7 cm)




ETUDE CAMP

NEJM 2000; 343: 1054-63

200 gX2 (n=311)

(n=418)

(n=312)




ETUDE CAMP

Réduction de la croissance staturale du groupe budesonide/ groupe placebo de 1.1 cm en fin d’étude

(p=0.005)




Le ralentissement de croissance apparaît durant la première année de traitement par budesonide.

Skoner D P Pediatrics 2002;109:381-392

©2002 by American Academy of Pediatrics




Conclusion des études contrôlées d’une

durée de traitement par CI > 1 an Une légère réduction de croissance est observée après plus d’un an de traitement par corticoïdes inhalés en comparaison avec le placebo ou un comparateur

Ce ralentissement de vitesse de croissance

• est plus marqué chez les enfants plus jeunes (CAMP, START). • apparaît dans la première année et semble s’atténuer

avec le temps.




Etudes de la croissance d’enfants

asthmatiques traités par CI suivis jusqu’à

l’âge adulte

Silverstein, JACI, 1997

Agertoft, Pedersen, NEJM, 2000

Etude CAMP, NEJM, 2012





Etude rétrospective

153 enfants asthmatiques inclus

– 58 traités par corticoïdes, 95 non traités par corticoïdes – Age à la première exposition 12.5 ± 3.9 ans – Intervalle moyen entre la première et la dernière exposition aux

corticoïdes : 7.3 ± 4.8 ans – Age lors de la mesure de taille : 25.7 ± 5.2 ans

153 enfants contrôles non asthmatiques du Rochester

Epidemiology Project




150 160 170 180 190 200

150

160

170

180

190

200

Corticoïdes inhalés et taille finale adulte

Silverstein et

al. JACI 97

Taille parentale moyenne (cm)

Taille

ad

ult

e (

cm

)

Garçons asthmatiques

Garçons non asthmatiques

Filles asthmatiques

Filles non asthmatiques

Résultat indépendant de la prise de corticoïdes inhalés




Pas de différence de taille à l’âge adulte d’enfants asthmatiques

traités ou non par CI/ population contrôle non asthmatique appariée pour l’âge et le sexe

Pas de différence de taille à l’âge adulte d’asthmatiques traités par

glucocorticoïdes / asthmatiques non traités

Critiques

– Etude rétrospective – Taille des parents non vérifiée





Agertoft, Pedersen NEJM, 2000

Etude prospective, danoise

142 enfants asthmatiques traités par budesonide

– Durée moyenne de trt : 9.2 ans (3 à 13 ans) – Dose moyenne 412 g (110 à 877 g ) – Dose moyenne cumulée 1.35 g (0.41 à 3.99 g) – Observance 68% (49 à 90%)



M Le Bourgeois CFA 2013 21 Agertoft, Pedersen NEJM, 2000

51 enfants de la fratrie non asthmatiques

+




Corticoïdes inhalés et taille finale adulte

160

165

170

175

180

185

190

Asthme

et CI

Asthme

sans CI

Pas

d’asthme

Tail

le a

du

lte (

cm)

Taille observée

Taille prédite

Agertoft, NEJM 2000

Corrélation entre VEMS et SDS de taille à l ’entrée

Ralentissement de croissance durant la première année

Pas de différence de la taille adulte



M Le Bourgeois CFA 2013 23 Agertoft, Pedersen NEJM, 2000

Pas de corrélation avec le niveau d’observance




Agertoft, Pedersen NEJM, 2000

Un traitement prolongé par budesonide à dose moyenne de 412 g n’a

pas de conséquence sur la taille adulte attendue d’enfants

asthmatiques.

On observe une légère diminution de la vitesse de croissance durant les deux premières années de traitement significativement plus marquée chez les plus jeunes mais non corrélée à la taille à l’âge adulte

Critiques – Peu d’enfants asthmatiques contrôles non traités par CI (18) – 51 enfants de la famille non asthmatiques




NEJM, 2012, 367; 10




ETUDE CAMP

400 g/j

Moy 4.3 ans



M Le Bourgeois CFA 2013 27 943/1041 (90.5%) sont suivis à l’âge adulte




ETUDE CAMP : Vitesse de croissance durant les 2 1ères

années de traitement




Dose moyenne totale ajustée de CI Période initiale (4.3 ans moy)

– Groupe Budesonide : 636 mg – Groupe Nedocromil : 88.5 mg – Groupe Placebo : 109.4 mg

Période de suivi sur 8.5 ans (au total 13 ans)

Traitement prescrit par le médecin référent – Groupe Budesonide : 381 mg – Groupe Nedocromil : 347.9 mg NS – Groupe Placebo : 355 mg

NS




Résultats 8e Congrès Francophone d'Allergologie



ETUDE CAMP : SUIVI 8e Congrès Francophone d'Allergologie



Absence de corrélation de la diminution de la taille à l’âge adulte avec

• Le sexe • Le jeune âge à l’inclusion • Le groupe ethnique • La durée de l’asthme avant l’inclusion

ETUDE CAMP : SUIVI 8e Congrès Francophone d'Allergologie



La diminution de la vitesse de croissance durant les 2 premières années de traitement par budésonide est significative chez les asthmatiques prépubertaires garçons et filles âgés de 5 à 10 ans, non significative dans la tranche d’âge 10-15 ans.

ETUDE CAMP : conclusion

La diminution de croissance persiste à l’âge adulte identique à celle constatée dans les 2 premières années : s’il n’y a pas d’aggravation, il

n’y a pas de rattrapage chez ces asthmatiques qui continuent d’être traités avec une dose cumulée faible de CI identique à celle des autres groupes.

Cette diminution de croissance à l’âge adulte est faible : 1.2 cm (1 DS= 5 cm)




Etude solide prospective incluant un grand nombre d’enfants

Cependant, le traitement de budesonide est donné à dose fixe de 412 g durant en moyenne 4.3 ans chez des enfants ayant un asthme léger à modéré ce qui ne correspond pas à la “vraie vie“.

ETUDE CAMP : commentaires 8e Congrès Francophone d'Allergologie



Existe-t-il des différences d’interaction sur la

croissance suivant les molécules?

• Beclomethasone • Budesonide • Fluticasone • Mometasone • Ciclesonide

Peu d’études au maximum un an




Quand s’alarmer ?

Courbe de croissance pour tout enfant traité par CI

Si ralentissement de croissance de ≥ 0.5 DS persistant ≥ 6 mois

– Evaluer les traitements concomitants, rechercher une automédication

– Evaluer le mode de prise du traitement – Réévaluer la dose minimale efficace

• Privilégier les associations




Quand demander un avis spécialisé?

Si le ralentissement de croissance persiste au-delà de 12 mois : ≥ 1 DS – Avis endocrinologue

• IGF1 • TSH, T4 • Cortisol à 8 h, sulfate de DHA • Créatinine

En pratique, les cas de retard de croissance

sont exceptionnels




CORTICOIDES INHALES ET AXE HYPOTHALAMO-

HYPOPHYSO-SURRENALIEN




hypothalamus

hypophyse

surrénales

Corticothérapie : Mise au repos des surrénales par

défaut de sécrétion d’ACTH

- -

- -

ACTH

stress Exploration

Metopirone (pas utilisé chez l’enfant)

Hypoglycémie

Test au synacthène 250 g faible dose 0.5 à 1 g

Cortisol plasmatique à 08 heures Variations du cortisol plasmatique sur 24 heures (aire sous la courbe) Cortisol libre urinaire

24 h 1 miction

Corticoïdes inhalés et axe hypothalamo-hypophyso-

surrénalien

CRF



M Le Bourgeois CFA 2013 41 Paton, Arch Dis Child, 2006

Test au synacthène faible dose




• Exceptionnels cas rapportés d’insuffisance

surrénalienne aiguë (Todd, 2002 Arch Dis Child, Taylor 1999 Ann Allergy Asthma Immunol) : hypoglycémies, malaise.

– Fortes doses 980 g/j, âge moyen 6,4 a

– Corticothérapie orale

– Associations à des inhibiteurs du cytochrome CYP 3A4

Corticoïdes inhalés et axe hypothalamo-

hypophyso-surrénalien




Interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4

Antibiotiques Quinupristine

Antifungiques Fluconazole Itraconazole Ketoconazole Voriconazole

Antirétroviraux Amprenavir Atazanavir Delavirdine Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir

Antidépresseurs Fluvoxamine Nefadozone

Autres

Ciclosporine

Eviter ces associations ou diminuer la dose et surveiller




Quand demander un avis spécialisé?

Signes cliniques – Hypercorticisme iatrogène – Asthénie – Ralentissement de croissance

Fortes doses de CI

– Prolongées (> 6 mois) – Bonne adhérence au traitement… – BMI diminué – Associations à d’autres corticoïdes

• Oraux • Nasaux

– Associations azolés (mucoviscidose)

Une cortisolémie basse ne suffit pas à porter un diagnostic et justifie une exploration dynamique en milieu spécialisé (test au synacthène)

En pratique, les cas d’insuffisance surrénalienne sont exceptionnels




CONCLUSIONS

La balance bénéfice/risque est à l’évidence en faveur du

bénéfice des corticoïdes inhalés dans le traitement de l’asthme

de l’enfant. Des doses modérées sont très bien tolérées. La prévention des effets indésirables passe par des règles de prescription

Dose adaptée à la sévérité de l’asthme en privilégiant les

associations plutôt que l’augmentation de la dose

Dose minimale efficace dès que l’asthme est stabilisé

Diminuer l’absorption gastro-intestinale : chambre d’inhalation, rinçage de bouche

Se méfier de certaines associations thérapeutiques



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