Faut-il arrêter les Faut-il arrêter les thymidiniques ?thymidiniques ?

Jean-Paul Viard

Hôpital Necker

Paris

Problèmatique Problèmatique généralegénérale

• Nos patients vieillissent – Lipoatrophie, hyperlipidémie, diabète, HTA

• Les ARV accentuent ces phénomènes– Vieillissement accéléré in vitro et in vivo ?

• Les analogues de thymidine semblent particulièrement toxiques pour la mitochondrie et l’adipocyte

Ces drogues posent-elles un problème particulier et faut-il absolument s’en passer ?

Toxicité (mitochondriale) des Toxicité (mitochondriale) des INTIINTI

• Il existe une hiérarchie dans la toxicité :– Données in vitro– Données cliniques– Pas exactement superposables

• Corrélats cliniques :– Toxicité d’organe : moelle, muscle …– Lipoatrophie – Troubles métaboliques

INTI & ADN mt INTI & ADN mt adipocytaireadipocytaire

Hammond E, et al. Antivir Ther 2006; 11:L6–L7 (Oral 6)

d4T(n = 37)

AZT(n = 65)

TDF(n = 5)

ABC(n = 45)

Non traités(n = 50)

VIH–(n = 7)

10

100

1000

AD

Nm

t (

cop

ies/

cell

ule

)

1014 867

532 535

203

865

10000

Va

leu

rs d

e r

éfé

ren

ce

P vs. non traités : 0,2 0,04 10-4 < 10-4

ABC:4%

TDF:0%

AZT:6%

d4T:46%

% de valeurs en-dessous desréférérences:

Un patient sous Un patient sous thymidinethymidine

• Il va bien …• En pratique, il reçoit AZT+3TC + X• Faut-il ou non changer son traitement ?• Et pour quelle(s) raison(s) ?

– Anémie ?– Restauration quantitative des CD4 insuffisante ?– Lipoatrophie installée ou à venir ?– Fatigabilité musculaire par atteinte mitochondriale ?– Perturbations métaboliques ?

Arrêter pour anémie ?Arrêter pour anémie ?

Patients sous HAART avec ou sans Patients sous HAART avec ou sans AZT :AZT :

anémies de grade 2-4 anémies de grade 2-4 (54 essais, (54 essais, n=12640)n=12640)

Pourcentage

IC 95%

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5Pourcentage

n/N= AZT52/2616

COM/TZV 35/2949

pas d’AZT60/7075

Total147/12640

Edwards M, Burkle, W, Cutrell A, et al. IAS Pathogenesis & Treatment 2005

AZT et AZT et érythroblastopénieérythroblastopénie

• 3 à 6 % d’anémies sévères– ACTG 019, étude 934

• Anémie sévère = érythroblastopénie• Le plus souvent précoce :

•M3 - M8•mais 1 cas rapporté à 4 ans

Koch, Arch Intern Med 1992:2286-92Gallant, NEJM 2006;354:251-60

Cohen, AIDS 1989 ;3: 177-8

Bani-Sadr,Rev Méd Interne 1998 ;19: 518-23Blanche, AIDS 1999; 13:1586-7

Weinkove, AIDS 2005; 19:2046-7

Arrêter pour Arrêter pour reconstitution reconstitution

insuffisante des CD4 ? insuffisante des CD4 ?

AZT et myélotoxicité : Hb, AZT et myélotoxicité : Hb, CD4CD4

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Huttner A et al. AIDS 2007;21:939-46

Hb

AZT

Pas d’AZT

AZT

Pas d’AZT

AZT

Pas d’AZT

AZT

Pas d’AZTLymphocytes

CD4

CD4

Impact clinique ?Impact clinique ?

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Huttner A et al. AIDS 2007;21:939-46

Arrêter pour Arrêter pour lipoatrophie ?lipoatrophie ?

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

S 48 S 96 S 144

Gra

iss

e d

es

me

mb

res

, k

g

TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

S 48 S 96

Gra

iss

e d

es

me

mb

res

(m

éd

ian

e,

IQR

), k

g

TDF + FTC + EFV AZT/3TC + EFV

*

8,6 †

Lipoatrophie : Lipoatrophie : TDF vs. d4T TDF vs. d4T et AZTet AZT

Gallant JE, et al. JAMA 2004; 292:191–201Pozniak AL, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43:535–540

Graisse des membres (DEXA)

*

* P < 0,001

TDF n = 128d4T n = 134

n = 115n = 117

Étude GS 9342Étude GS 9031

*‡

*§

†‡

†§

†P < 0,001*P = 0,034

7,48,1

6,0 5,5

7,9

4,55,0

TDF n = 51d4T n = 49

n = 49n = 44

†

† P < 0,001

‡P = 0,01

§P = 0,001

Perte de graisse sous TPerte de graisse sous T

Hammond E, et al. Antivir Ther 2006; 11:L6–L7 (Oral 6)

0,5

1,0

1.,5

Non traités AZT exclusivement d4T exclusivement

0,810,88

0,720,66

0,78

0,60

0,53

42%32%6%17%9%0%% de valeurs en-dessous desréférérences:

24–48(n = 26)

12–24(n = 41)

6–12(n = 32)

24–48(n = 60)

12–24(n = 34)

6–12(n = 29)

Mois sous AZT/d4T:

% g

rais

se d

es m

b i

nf/

BM

I

Va

leu

rs d

e r

éfé

ren

ce

Lipoatrophie : rôle du « 3Lipoatrophie : rôle du « 3èmeème agent »agent »

• Inhibiteurs de la protéase :– Études in vitro : IP de « 1ère génération »– Étude 5005s: NFV

• Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse :– Étude in vitro : EFV– Étude ACTG 5142 : EFV

TARHEELTARHEEL Résultats :

Mb supMb sup

Mb infMb inf

TroncTronc

BL 12 24 48

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Méthodes :– 48 semaines, essai ouvert– d4T remplacée par ABC (n=86) ou AZT

(n=32) 300 mg 2x/jour– Les patients présentaient une lipoatrophie

après 6 mois de traitement à base de d4T– ARN VIH-1 <400 copies/ml

Changements au DEXA-scan après passage de la d4Tà l’ABC ou à l’AZT

Δ p

ar r

app

ort

au

x va

leu

rs à

l’i

ncl

usi

on

(%

)

Semaine

Objectif :– Evaluer l’évolution de la lipoatrophie

après arrêt de la d4T et substitution par un autre agent

Conclusion :– Le passage à l’ABC ou à l’AZT a induit une amélioration de la

lipoatrophie due à la d4T

McComsey GA et al. McComsey GA et al. CIDCID 2004;38:263. 2004;38:263.

TARHEELTARHEEL

McComsey GA, et al. CID 2004; 38:263-70

Modifications médianes de la graisse périphérique (%)

de S0 à S48 en DEXA

Tous patients

(n=118)

Switch vers ABC

(n=86)

Switch vers AZT

(n=32)

Membres supérieurs +35

(de -46 à +173)

+38

(de -37 à +174)

+17

(de -46 à +132)

Membres inférieurs +12

(de -53 à +206)

+15

(de -53 à +206)

+7

(de -33 à +97)

Tronc +18

(de -49 à +162)

+19

(de -49 à +162)

+16

(de -24 à +54)

Graisse abdominale sous-cutanée

+32

(de -48 à +440)

+35

(de -48 à +440)

+25

(de -23 à +176)

Graisse abdominale viscérale

-4

(de -52 à +157)

-4

(de -52 à +157)

-3

(de -29 à +89)

Arrêter pour Arrêter pour « mitochondriopathie » « mitochondriopathie »

??

Atteinte mitochondriale Atteinte mitochondriale ::

test de charge en test de charge en lactatelactate

Sujets Lactatémie (mM) Production endogène de lactate (mol/kg.min)

Témoins VIH- (n=25) 1,0 ± 0,3 14,1 ± 2,0

Patients VIH+ sous INTI

Asymptomatiques (n=3)

1,1 ± 0,3 8,5 ± 2,9

Patients VIH+ sous INTI

Symptomatiques (n=11)

2,4 ± 0,9 25,7 ± 9,0

Effet de l’arrêt de INTI (n=6)

Avant arrêt 3,0 ± 0,7 32,7 ± 6,0

À M6 d’arrêt 1,5 ± 0,3 15,6 ± 3,0

Leclercq P, et al. 3rd Lipo Wkshop Athènes, 2001, Antiviral Ther 2001; 6 (suppl.4)

Atteinte mitochondriale Atteinte mitochondriale ::

test de charge en test de charge en lactatelactate• Ces patients ont une production endogène de

lactate comparable à celle observée en choc cardiogènique !

• Leurs symptômes sont variés et souvent modestes :

– Hyperlactatémie modérée– Stéatose hépatique– Dyspnée– Douleurs abdominales– Amaigrissement inexpliqué– Fatigabilité/douleurs musculaires « anormales »

Leclercq P, et al. 3rd Lipo Wkshop Athènes, 2001, Antiviral Ther 2001; 6 (suppl.4)

Arrêter pour anomalies Arrêter pour anomalies lipidiques ?lipidiques ?

Conclusion : quand Conclusion : quand arrêter ?arrêter ?

• Hiérarchie indiscutable de toxicité des INTI… mais AZT ≠ d4T

• Les INTI sont associés à un 3ème agent… ayant des effets métaboliques et sur la lipoatrophie

Des problèmes simples :– L’anémie sévère– La lipoatrophie installée

Des problèmes plus compliqués :– Préjuger de l’évolution future vers la lipoatrophie– Juger de l’atteinte mitochondriale– Attribuer avec certitude les anomalies métaboliques