Académie d’Orléans –ToursUniversité François-Rabelais

FACULTE DE MEDECINE DE TOURS

Année 2014 N°

Thèse

pour le

DOCTORAT EN MEDECINE

Diplôme d’Etat de spécialité médicale de pneumologie

Par Thomas Flament

né le 21 mars 1986 à Lens

Présentée et soutenue publiquement le 12 septembre 2014

TITRE

Quelles pathologies pulmonaires sont associées à une augmentation des IgG4 sériques ?

Jury

Président de Jury : Monsieur le Professeur Patrice Diot Membres du jury : Monsieur le Professeur Sylvain Marchand-Adam

Monsieur le Professeur Hervé WatierMonsieur le Docteur Cyrille HoarauMonsieur le Docteur Laurent Guilleminault

Résumé :

Introduction : Le rôle exact des IgG4, sous classe d’immunoglobuline G, n’est pas bien connu. Peu

de données sont disponibles dans les pathologies pulmonaires. Dans une étude rétrospective, le lien

entre l’augmentation des IgG4 sériques et les pathologies pulmonaires a été analysé.

Population et Méthodes : Parmi 694 patients ayant bénéficié d’un dosage des sous-classes d’IgG

dans le service de pneumologie du CHRU de Tours de janvier 2006 à juin 2013, 52 présentaient des

IgG4 sériques élevées. Selon les données de la littérature, ils ont été répartis en 2 groupes : groupe 1

avec faible augmentation (0,87 g/l <IgG4 < 1,35 g/l) et groupe 2 avec forte augmentation (IgG4

≥1,35 g/l).

Résultats : Dans le groupe 2, en comparaison au groupe 1, le nombre de patient ayant présenté une

histoire ancienne ou récente de pneumonies aigües graves était plus élevé (50% vs 13% ; p<0,01).

Les patients du groupe 1 avaient surtout des dilatations des bronches (DDB) (40% vs 0%) et les

colonisations bactériennes y étaient plus fréquentes que dans le groupe 2 (53% vs 14% ; p<0,01).

Conclusion : L'augmentation des IgG4 sériques est associée à des complications infectieuses parfois

graves. Son rôle dans ce type de pathologies mériterait d’être évalué.

Mots clés : Immunoglobuline G4, immunoglobuline G, pathologies respiratoires

Abstract:

Introduction: The exact role of IgG4, subclass of immunoglobulin G, is not well known. Few data

are available in lung diseases. In a retrospective study, the link between increased serum IgG4 and

lung diseases was analyzed.

Methods: Among 694 patients with a IgG subclasses dosage in pneumology unit of CHRU of Tours

from January 2006 to June 2013, 52 had an increased level of serum of IgG4. According to data

from the literature, they were divided into two groups: group 1 with mild increase (0.87 g/l < IgG4

< 1.35 g/l) and group 2 with large increase (1.35 g/l < IgG4).

Results: In group 2, compared to group 1, the number of patients with an old or recent history of

acute severe pneumonia was higher (50% vs 13%; p<0.01). Patients in group 1 had mainly

bronchiectasis (40% vs 0%) and bacterial colonization was more frequent than in group 2 (53% vs

14%; p<0.01).

Conclusions: serum IgG4 increase is associated with infectious complications and should be

evaluated in lung disease.

Keywords: Immunoglobulin G4, immunoglobulin G, lung disease

Remerciements :

À Toi,

Je tiens à remercier en tout premier lieu le double Docteur Laurent Guilleminault pourl'encadrement de ce travail. Sa disponibilité et ses connaissances ont été primordiales pourl'aboutissement de ce projet. Il m'a permis de réaliser ma première présentation publique. Je leremercie également pour ses conseils sur mon mémoire, son encadrement médical et sa rigueurscientifique. Ces conseils de vie ont été intéressants même si je ne les ai pas toujours suivis... Je luisouhaite bon vent et espère recroiser sa route plus au sud.

Je remercie :L'ensemble de mes enseignants des écoles Lamartine et Paul-Bert-Littré (Liévin 62), du collègeDescartes-Montaigne (Liévin 62), du Lycée Saint-Paul (Lens 62).

L'ensemble des enseignants de la Faculté de Médecine Henri Warembourg de Lille pour avoirassurer ma formation théorique et ma formation clinique de médecin.

Le service de pneumologie du professeur Wallaert qui m'a décidé à devenir pneumologue. « Lapneumologie est la plus belle de spécialité car, par les alvéoles nous sommes en communicationavec les profondeurs de l'âme humaine, et par l'air avec Dieu ».

Le Docteur Darras pour m'avoir appris une certaine éthique de la relation médecin-malade.

Le professeur Wermersh pour sa rigueur scientifique et sa pédagogie.

Le professeur Asseman pour m'avoir montré que les cardiologues sont aussi des médecins et sonenseignement.

Le professeur Marchandise pour son enthousiasme à enseigner.

L'ensemble des internes qui m'ont formé durant l'externat.

Le Professeur Patrice Diot pour sa bienveillance et ses encouragements. Pour m'avoir accueilli dansson service et avoir assurer ma formation d'interne à travers son patronage direct en hospitalisationet son engagement dans la formation théorique inter-régionale. Sa rigueur scientifique et sonexpertise médicale ont été un guide durant ces quatre années d'internat.

L'ensemble du service de réanimation polyvalente de Tours qui a considérablement enrichi mesconnaissances médicales et mon rapport à la maladie. Je remercie en particulier les docteursEmmanuelle Mercier et Julie Mankikian qui ont encadré ma première publication.

Le Professeur Sylvain Marchand-Adam pour son encadrement médical et scientifique.

Le Docteur Eric Pichon pour m'avoir fait découvrir la pneumologie, pour son encadrement dans maformation d’interne de pneumologie et de cancérologie thoracique et pour sa bienveillance.

Le Docteur Anne-Cécile Henriet pour m’avoir appris à devenir interne.

Le Docteur Sébastien Lachot pour sa contribution à la rédaction de cette thèse.

Le Docteur Thishaan Nagawa pour sa correction systématique de mes écrits en anglais. « God savethe Thish »

Mes chefs de clinique : Docteur Anne-Cécile Henriet, Docteur David Marquette, Docteur JulieMankikian, Docteur Claire Lhommet, Docteur Julien Blanchecotte, Docteur Laurent Guilleminault,Docteur Bruno Diot.

Les pneumologues qui m'ont formé : les docteurs Bertrand Lemaire, Azzedine Yaïci, Maher Azzouz,Natacha Amiot, Philippe Carré, Pascal Magro.

Le service du CORAD et le service d'oncologie médicale de Tours pour ma formation decancérologue.

La République qui m'a offert l'instruction et la possibilité d'exercer une profession passionnante etde rencontrer des gens venus d'horizons très différents.

Mes Amis, les Anciens : Romain Podeur alias Candide, Nicolas Koziel, Perrine Zamiara-Robiquetet Florence Vandois. Et les Vieux : Adrien Rocca, le Docteur Thishaan Nagawa, Pierre-EmmanuelZamiara, Simon Lugez et son épouse Ibtissam Naji, Florence Desbonnet et Julien Heinz.

Ma famille qui m'a élevé ; mes parents Annie et Guy Flament, mes sœurs Marion et Bérénice, magrand-mère Jeannine Dhedin et mes deux grands-parents Pierre et Yvonne.

Je remercie enfin l’ensemble de mes co-internes qui m'ont supportés pendant 4 ans : ClémentHoussin, Claire Poirier, Céline Tossier, Bruno Diot, François Camus, Dorothée Chocteau, GeoffreyGaillet, Clairelyne Dupin, Maud Russier, Mada Ghanem, Sakina Benkadous, Rémi Leclerc, Anne-laure Mounayar, Laure Goursaud, Stéphanie Borgard, Claire Jacob, Evan Lepage, Fanny Truong,Elodie Bailly, Armelle Vinceneux, Hussein Alamoudi, Dang, Mickaël Préault, Hélène Henique,Guillaume Botto, Benoit Roch, Marion Campana, Tatiana Perier.

UNIVERSITE FRANCOIS RABELAISFACULTE DE MEDECINE DE TOURS

DOYENProfesseur Patrice DIOT

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********

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PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE

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MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS

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MAITRES DE CONFERENCES

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CHERCHEURS C.N.R.S. – INSERM

M. BOUAKAZ Ayache...................................Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930Mmes BRUNEAU Nicole.....................................Chargée de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930

CHALON Sylvie........................................Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930MM. COURTY Yves...........................................Chargé de Recherche CNRS – U 618

GAUDRAY Patrick....................................Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292GOUILLEUX Fabrice...............................Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292

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MM. LAUMONNIER Frédéric..........................Chargé de Recherche INSERM - UMR CNRS-INSERM 930LE PAPE Alain...........................................Directeur de Recherche CNRS – U 618

Mmes MARTINEAU Joëlle.................................Chargée de Recherche INSERM – UMR CNRS-INSERM 930POULIN Ghislaine.....................................Chargée de Recherche CNRS – UMR CNRS-INSERM 930

CHARGES D’ENSEIGNEMENT

Pour la Faculté de MédecineMme BIRMELE Béatrice....................................Praticien Hospitalier (éthique médicale)M. BOULAIN Thierry.....................................Praticien Hospitalier (CSCT)Mme CRINIERE Lise......................................... Praticien Hospitalier (endocrinologie)M. GAROT Denis...........................................Praticien Hospitalier (sémiologie)Mmes MAGNAN Julie.........................................Praticien Hospitalier (sémiologie)

MERCIER Emmanuelle.............................Praticien Hospitalier (CSCT)

Pour l’Ecole d’OrthophonieMme DELORE Claire ........................................OrthophonisteMM. GOUIN Jean-Marie....................................Praticien Hospitalier

MONDON Karl.........................................Praticien HospitalierMme PERRIER Danièle......................................Orthophoniste

Pour l’Ecole d’OrthoptieMme LALA Emmanuelle....................................Praticien HospitalierM. MAJZOUB Samuel....................................Praticien Hospitalier

SERMENT D’HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette Faculté,De mes chers condisciples

Et selon la tradition d’Hippocrate,Je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur

Et de la probité dans l’exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,Et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux Ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira

Les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas À corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,Je rendrai à leurs enfants

L’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estimeSi je suis fidèle à mes promesses.Que je sois couvert d’opprobre

Et méprisé de mes confrèresSi j’y manque.

Introduction

Le rôle des immunoglobulines G4 (IgG4), sous-classe des immunoglobulines G (IgG), n’est pas

clairement élucidé en pathologie humaine [1]. Parmi l'ensemble des sous-classes des IgG, les IgG1

sont la sous-classe d’immunoglobuline dont la concentration est la plus élevée dans le sang (>50%)

et les IgG4 sont celles dont la concentration est la moins abondante (<5%) [1,2]. Les IgG4 sont

décrites comme des IgG non inflammatoires avec une faible affinité pour les récepteurs au fragment

Fc (FcR) [3]. L’implication des IgG4 dans les pathologies allergiques est débattue [4, 5, 6, 7, 8, 9].

Il semble qu’elles soient plutôt associées à un effet protecteur dans les maladies allergies ou

l’asthme [4]. Pour preuve, l’immunothérapie spécifique est à l’origine d’une augmentation des IgG4

spécifiques dont les mécanismes, probablement multiples, impliquent les lymphocytes T régulateurs

et B régulateurs [10,11]. L’augmentation des IgG4 sériques est également retrouvée dans le

syndrome hyper-IgG4 (IgG4-RD) ou maladie sclérosante liée aux IgG4. Cette maladie, récemment

décrite, est caractérisée par une infiltration lympho-plasmocytaire polyclonale sclérosante péri-

vasculaire [12]. Elle atteint de multiples organes et les premières descriptions ont été faites à partir

de pancréatite auto-immune ou de pancréatite sclérosante par les Japonais [13]. Les manifestations

pulmonaires sont décrites dans 16 à 59% des syndromes hyper-IgG4 [12]. L’augmentation des IgG

4 sériques a également été observées dans les vascularites, les connectivites, la maladie de

Castelman et les néoplasies dont les lymphomes sans que leur rôle n’ait été clairement identifié

[14]. Peu de données sont disponibles sur l’augmentation des IgG4 et leur rôle dans les pathologies

respiratoires.

L’objectif de cette étude rétrospective est de décrire le profil des patients qui présentent une

pathologie respiratoire et une augmentation du taux sériques des IgG4.

Population et méthodes

Population

Une étude observationnelle rétrospective, monocentrique, était réalisée de janvier 2006 à juin 2013

dans le service de pneumologie et d’explorations fonctionnelles du CHRU de Tours.

Les patients inclus dans l’étude étaient des patients suivis en consultation ou en hospitalisation pour

une maladie respiratoire au CHRU de Tours avec un taux sérique d'IgG4 supérieur à 0,87 g/l. Ce

seuil a été défini à partir d'une population de trente sujets adultes sains après calcul de l'intervalle de

confiance à 95%. Afin d’analyser le rôle des IgG4 dans les pathologies pulmonaires, les patients

ont été divisés en 2 groupes : groupe 1 avec un taux sérique d’IgG4 modérément élevé (0,87 g/l à

1,34 g/l), groupe 2 avec un taux très élevé (≥1,35 g/l). Le seuil de 1,35 g/l était choisi sur les

données de la littérature qui est considéré comme un seuil pathologique dans le syndrome d’hyper

IgG4 [15]. Pour l'ensemble des patients, les données démographiques, fonctionnelles, biologiques

et bactériologiques étaient relevées. Le diagnostic des pathologies respiratoires était défini par

consensus de deux pneumologues en aveugle du taux sérique d’IgG4.

Dosages biologiques

L’hémogramme était réalisé par un automate Coulter LH 780 analyzer Beckman. Le dosage

pondéral des immunoglobulines de type A, G, M et des sous classes d’IgG était réalisé sur sérum

par technique de néphélémétrie sur automate BN Prospect® (Siemens Healthcare Diagnostics,

Marburg, Allemagne). Le dosage des IgE était réalisé sur sérum par une technique immuno-

enzymatique (ImmunoCAP total IgE) (Thermo Fisher Scientific. Phadia AB, Uppsala, Suède).

Explorations fonctionnelles respiratoires

Les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) étaient réalisées sur un pléthysmographe (modèle

Sensormedics Vmax Encore, société Carefusion® ; San Diego, CA). Les données étaient

récupérées à partir des EFR les plus proches du dosage des IgG4. La capacité vitale (CV), la

capacité pulmonaire totale (CPT), le volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS), le

débit moyen mesuré entre 25 et 75% (DEM-25-75) étaient exprimés en pourcentage de la valeur

théorique. Les mesures de spirométrie ont été réalisées selon les recommandations ATS/ERS [16].

Les valeurs prédites de spirométrie, de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) et

du coefficient de transfert du monoxyde de carbone (KCO) provenaient des valeurs fournies par

l’ERS [17]. L'étude de la réversibilité en cas de syndrome obstructif était réalisée selon les

recommandations ATS/ERS [16].

Dilatation des bronches

Le diagnostic de dilatation des bronches était porté selon les critères tomodensitométriques de la

Fleischner society [18].

Pneumonie infectieuse grave

Le diagnostic de pneumonie grave était retenu suivant les critères de l'ERS [19]. Il reposait soit sur

l'association de deux critères sémiologiques parmi une pression artérielle systolique inférieure à 90

mmHg, un rapport PaO2/FiO2 inférieur à 250 et une atteinte multi-lobaire à la radiographie

thoracique, soit sur le recours à la ventilation mécanique ou à des vasopresseurs pendant plus de

quatre heures.

Colonisation bronchique

La colonisation des voies respiratoires était définie par la présence d’un germe à un taux supérieur à

106 fu/ml à deux reprises à six mois d’intervalle [20].

Analyses statistiques

Les résultats étaient exprimés en médiane [1er-3e quartile]. Le test de variance de Mann Whitney

était utilisé pour comparer les données continues entre les 2 groupes avec augmentation des IgG4.

La comparaison des pneumonies aigües graves ou des colonisations bronchiques entre les 2 groupes

avec augmentation des IgG4 était réalisée avec le test de Fisher exact bilatéral. Une valeur

significative était retenue pour un p≤0,05.

Résultats

Parmi les 694 patients qui ont bénéficié d’un dosage des sous classes des IgG, 52 patients avaient

un taux d'IgG4 sériques augmenté soit 7,5 % des patients (Figure 1). Les 52 patients étaient répartis

en 2 groupes. Trente patients (58%) avec un taux d'IgG4 sériques modérément augmenté (0,87 g/l et

1,34 g/l) constituaient le groupe 1 et 22 patients (42%) avec un taux d'IgG4 sériques très augmenté

(≥ 1,35 g/l) constituaient le groupe 2.

Figure 1 : Diagramme de flux de l'étude

Profil des pathologies respiratoires

Le profil des pathologies respiratoires différait entre les 2 groupes (Tableau 1). Les patients du

groupe 2 avaient statistiquement plus de maladies auto-immunes que les patients du groupe 1

(27,2% vs 0% ; p<0,01). Les patients du groupe 2 avaient également plus de pneumonies

infectieuses que les patients du groupe 1 (27,2% vs 13,3%) mais la différence n’était pas

statistiquement significative (p=0,29). Le détail des pathologies auto-immunes est indiqué dans le

Tableau 1. Le profil des patients du groupe 1 était radicalement différent avec 40% de dilatations

des bronches contre aucune dans le groupe 2 (p<0,001). Les asthmes étaient équitablement répartis

entre les 2 groupes (16,7% dans le groupe 1 et 27% dans le groupe 2, p=0,72).

Tableau 1 : Détails des pathologies pulmonaires des patients avec IgG 4 augmentées.Groupe°1 : IgG4 < 1,35 g/l, groupe 2 : IgG4 ≥ 1,35 g/l

PathologiesGroupe 1

(n=30)Groupe 2

(n=22)AsthmeAtopiqueAsthme non atopiqueHyper-éosinophiliqueABPA

5 (16,7%)2111

6 (27,2%)2031

BPCO post-tabagique 2 (6,7%) 0 (0%)Cancer 1 (3,3%) 1 (4,5%)Dilatations des bronches 12 (40%) 0 (0%)Fibrose pulmonaire idiopathique 2 (6,7%) 0 (0%)Maladies auto-immunes- Granulomatose éosinophilique avec polyangéite- Granulomatose avec polyangéite- Syndrome de Sharp- connectivite indifférenciée- Syndrome de Gougerot-Sjögren- Lipoprotéinose alvéolaire

0 (0%) 6 (27,2%)111111

Pneumonie infectieuse 4 (13,3%) 6 (27,2%)Aspergillose pulmonaire nécrosante 1 (3,3%) 0 (0%)Syndrome Hyper IgG4 1 (3,3%) 2 (9%)Syndrome hyper-IgE 0 (0%) 1 (4,5%)Drépanocytose et thalassémie hétérozygote 1 (3,3%) 0 (0%)Déficit isolé en sous-classes 1 (3,3%) 0 (0%)

Paramètres cliniques, fonctionnels

Les paramètres cliniques, biologiques et fonctionnels des deux groupes de patients étaient

comparables (Tableau 2). Il n'y avait pas de différence significative pour l'âge, l'index de masse

corporelle et le sexe ratio. Le statut tabagique et le tabagisme cumulé étaient comparables. Sur le

plan fonctionnel, le VEMS, la CV, le rapport de Tiffeneau, la CPT et le KCO ne présentaient pas de

différence.

Taux sériques des immunoglobulines

Dans les groupes 1 et 2, le taux sérique d’IgG4 était respectivement de 1,07 g/l [0,91-1,16] et de

1,95 g/l [1,6-2,22]. Les taux sériques d'IgA et d'IgM étaient comparables entre les 2 groupes. Les

taux sériques d'IgG et d’IgE étaient augmentés sans différence significative entre le groupes 1 et 2

avec respectivement pour les IgG 13,7 g/l [11,1-16,3] et 14 g/l [11,7-16,8] et pour les IgE 258 kUI/l

[48-748] et 180 kUI/l [95-1306].

Tableau 2 : Paramètres cliniques, fonctionnels et biologiques des patients avec IgG4augmentées. Groupe 1 : IgG4 < 1,35 g/l, groupe 2 : IgG4 ≥ 1,35 g/l

Groupe 1 Groupe 2 pAge 64 [47,5-77] 52 [39,3-79,3] NSH/F 13/9 18/12 NSIMC 25 [20,8-27,8] 24 [21-26] NSFumeur (actif ou sevré) 14 (47%) 8 (36%) NSTabagisme cumulé (PA) 25,5 [19,5-40] 17,5 [12,8-67,5] NS

VEMS (%) 73 [43,8-91,8] 67 [50-94] NSCV (%) 76,5 [59-105,5] 71 [62-96,8] NSVEMS/CV (%) 70 [58-82] 76[86-55] NSCPT (%) 90 [78-98,5] 103 [78-112] 0,06KCO (%) 99 [85-105] 87 [73-110] NS

IgA (g/l) 2,55 [2,2-3,6] 2,7 [2,1-3,8] NSIgM (g/l) 0,98 [0,64-1,5] 0,78 [0,64-1,3] NSIgG (g/l) 13,7 [11,1-16,3] 14 [11,7-16,8] NSIgG1 (g/l) 6,7 [6,0-9,6] 7,3[5,8-9,9] NSIgG2 (g/l) 4,9 [3,2-5,7] 5,1 [4,1-6,2] NSIgG3 (g/l) 0,8 [0,5-1,4] 0,8 [0,6-1,0] NSIgG4 (g/l) 1,07 [0,91-1,16] 1,95 [1,60-2,22]IgE totales (kUI/l) 258 [48-748] 180 [95-1306] NS

Groupe 1 Groupe 2

0

1

2

3

4*

Lym

ph

ocy

tose

san

gu

ine

G/l

Groupe 1 Groupe 2

0.0

0.5

1.01

2

3

4*

Eo

sin

op

hil

ie s

ang

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e G

/l

Groupe 1 Groupe 20

5

10

15

20

Po

lyn

ucl

éair

es n

eutr

op

hil

es (

G/l

)

Profil leucocytaire des patients

Le profil leucocytaire des patients du groupe 1 et 2 était différent (Figure 2). Les patients du groupe

2, avec une augmentation très élevée des IgG4, avaient une éosinophilie statistiquement plus élevée

que les patients avec une augmentation modérée des IgG4 sériques (0,47 G/l [0,26-0,57] contre

0,19G/l [0,11-0,41] ; p<0,001). Les patients du groupe 2 avaient également un taux de lymphocytes

sanguins plus élevés avec 2,24 G/l [1,35-2,76] contre 1,38 G/l [0,97-1,83] pour le groupe 1

(p<0,05). Le taux de polynucléaires neutrophiles dans le sang était similaire entre les groupes.

Figure 2 : Paramètres hématologiques des patients avec augmentation des IgG4. Groupe 1 :IgG4 sériques entre 0,87 et 1,34 g/l et groupe 2 : IgG4 sériques ≥1,35 g/l. *p<0,05,**p<0,001. Les résultats sont présentés en médiane [1er-3e quartile].

*

Groupe 1 Groupe 2

0.0

0.1

0.2

0.3

IgG

4/Ig

GRapport IgG4/IgG

Le rapport IgG4/IgG était significativement différent entre les deux groupes (Figure 3). Le rapport

était plus élevé dans le groupe 2 avec une médiane de 0,14 [0,11-0,16] contre 0,082 [0,064-0,092]

dans le groupe 1 (p<0,0001). En prenant le seuil de 10 % pour le rapport IgG4/IgG, 5 patients du

groupe 1 avaient un seuil >10%. Ce sont : 2 asthmes dont un avec éosinophilie sanguine, une

aspergillose broncho-pulmonaire allergique, une BPCO et un syndrome hyper-IgG4.

Figure 3 : Rapport IgG4/IgG chez les patients avec taux sérique d’IgG4 augmenté. Groupe 1 :IgG4 < 1,35 g/l, groupe 2 : IgG4 ≥ 1,35 g/l. *p<0,0001

Profil des infections pulmonaires

Parmi les 52 patients avec des IgG4 augmentées, 15 patients (28,8%) avaient une histoire présente

ou passée de pneumonie grave nécessitant une hospitalisation dans un service de soins intensifs. La

répartition de ces pneumonies graves était significativement différente avec 4 patients (13%) dans le

groupe 1 contre 11 patients (50%) dans le groupe 2 (p<0,01). Le détail de ces pneumonies graves

est indiqué dans le tableau 3.

*

Tableau 3 : Détails des patients, avec augmentation des IgG4, ayant présenté une histoireancienne ou récente de pneumonies graves avec hospitalisation en réanimation.Un patient a présenté une co-infection grippe A et Haemophilus influenzae. Groupe 1 :IgG4 < 1,35 g/l, groupe 2 : IgG4 ≥1,35 g/l

La colonisation bactérienne des voies respiratoires était significativement augmentée dans le groupe

1 avec 53% des patients colonisés contre 14% dans le groupe 2 (p<0,01). Les germes impliqués

dans la colonisation sont détaillés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Détails des colonisations pulmonaires chez des patients avec augmentation desIgG4. Le détail des germes est exprimé en nombre de patients colonisés par germe, unpatient pouvant être colonisé par plusieurs germes. Groupe 1 : IgG4 < 1,35 g/l, groupe2 : IgG4 ≥ 1,35 g/l

Discussion

Le profil des patients avec une pathologie pulmonaire et une augmentation sérique des IgG4 varie

en fonction du degré d’augmentation des IgG4. Les patients avec une augmentation franche des

IgG4 (≥1,35 g/l) (groupe 1) présentent d’avantage de maladies auto-immunes et de pneumonies

aigües graves anciennes ou récentes que les patients avec une augmentation modérée (entre 0,87 g/l

et 1,34 g/l) (groupe 2). Les patients du groupe 2 avaient plus de dilatations des bronches (DDB) et

une colonisation des voies respiratoires plus fréquente que les patients du groupe 1.

Il est maintenant bien décrit que les maladies auto-immunes sont associées à une élévation sérique

des IgG4 [14]. Les premières descriptions ont été faites en 2001 avec les pancréatites auto-immunes

[13]. Plus récemment des cas d’hépatites auto-immunes liées à l'augmentation des IgG4 ont été

rapportés [21]. Dans une étude incluant 59 patients avec un taux d’IgG4 supérieur à 1,35 g/l, 13,6%

présentaient une maladie auto-immune (4 lupus érythémateux systémiques, 2 syndromes de

Gougerot Sjögren, 1 maladie de Biermer et 1 sclérose systémique) [22]. Dans notre étude, près d'un

tiers des patients (27,2%) avec des IgG4 supérieures à 1,35 g/l avaient un diagnostic de maladie

auto-immune : une maladie de Churg et Strauss, une granulomatose de Wegener, un syndrome de

Sharp, une connectivite indifférenciée, un syndrome de Gougerot-Sjögren et une lipoprotéinose

alvéolaire. Selon ces résultats, il semble nécessaire d’évoquer en premier lieu une pathologie auto-

immune devant une atteinte respiratoire et une élévation des IgG4 et d’autant plus si l’élévation des

IgG4 est importante (> 1,35 g/l). Le rôle exact des IgG4 dans les pathologies auto-immunes n’est

pas complètement élucidé mais certains auteurs suggèrent un rôle des lymphocytes T régulateurs

(Treg) ou B régulateur (Breg) dans les rémissions. Ces cellules immuno-régulatrices, associées à

des rémissions de vascularites à ANCA, produisent de l’interleukine 10 (IL-10) à l’origine de la

sécrétion d’IgG4 [23].

Contrairement aux maladies auto-immunes, peu de données existent dans la littérature sur le lien

entre les IgG4 et les pneumonies aiguës graves ou les infections bactériennes en général. À travers

leur fixation au complément, les IgG4 activent la voie alterne et participent ainsi à l'immunité innée.

Le rôle des IgG4 dans l'immunité adaptative n'est pas bien connu mais ces IgG ont peu d’affinité

pour le récepteur au fragment Fc [3]. Dans les déficits en sous-classe d'IgG, le déficit isolé en IgG4

n'est pas reconnu comme un facteur de risque d'infections à répétition. Ainsi les recommandations

françaises actuelles sur les indications de la supplémentation en immunoglobulines polyvalentes ne

proposent pas de supplémentation en cas de déficit isolé en IgG4 [24]. Peu de données sont

disponibles sur l’excès d'IgG4 en tant que facteur d'immunodépression. Dans leur cohorte de

patients avec une augmentation sérique des IgG4, Ebbo et al. rapportent 25% d’infections à

répétitions (10 infections bactériennes, 2 parasitaires et 3 virales) sans précision sur la sévérité de

ces infections [22]. Compte-tenu de la forte proportion de patients ayant présenté une pneumonie

grave dans notre étude, faut-il voir les IgG4 comme un marqueur d’immunodépression ?

Probablement pas. Les IgG4 sont notamment sécrétées en réponse à la production d’IL10 par les

lymphocytes T régulateurs [25]. Ces lymphocytes ont pour rôle de réguler le système immunitaire et

d’éviter les effets parfois néfastes de la réaction inflammatoire de la réponse immune [26]. Ainsi

dans les pneumonies graves avec élévation sérique des IgG4, les IgG4 pourraient être plus un

marqueur de la tentative du système immunitaire de réguler un emballement de celui-ci souvent à

l’origine de la gravité du tableau clinique. Cette hypothèse est étayée par le fait qu’un patient, dans

notre étude, ayant présenté une pneumonie grave a vu son taux d’IgG4 se normaliser à distance de

l’infection. Les lymphocytes B régulateurs (Breg) ont été plus récemment décrits chez la souris [27,

28]. Ces lymphocytes ont également des propriétés immuno-régulatrices, ils entraineraient la

production d'IgG4 via la sécrétion d'IL10 [28]. Ils stimuleraient également l'apparition des

lymphocytes Treg [29]. Comme indiqué plus haut, les IgG4 pourraient être un marqueur de

l’immuno-régulation mis en jeu dans les infections sévères.

Dans les dilatations des bronches, beaucoup de données ont été produites dans les déficits en IgG ou

en sous classes des IgG y compris pour les IgG4 mais très peu de données sont disponibles sur

l’augmentation sérique des IgG4 [30, 31, 32, 33]. Dans notre étude, tous nos patients avec des

dilatations des bronches avaient une colonisation bactérienne des voies respiratoires. La réflexion

sur l’immuno-régulation dans les pathologies infectieuses respiratoires sévères peut également

s’appliquer. On peut tout à fait imaginer que la colonisation bronchique est à l’origine d’une

réponse immune et d’une inflammation chronique qui mettent en jeu des cellules immuno-

régulatrices à l’origine de la production d’IgG4 via l’IL-10. Le caractère moins aigu de la

colonisation pourrait également expliquer la faible augmentation des IgG4 sériques contrairement

aux pneumonies graves. Cette hypothèse reste à démontrer.

Dans notre étude, les éosinophiles sanguins étaient statistiquement plus élevés chez les patients avec

une forte augmentation d’IgG4 sérique comparativement aux patients avec une faible augmentation.

Le lien entre les éosinophiles et les IgG4 est décrit dans la littérature mais la physiopathologie n’est

pas clairement élucidée [34, 35]. Dans notre étude, l’augmentation sérique des IgG4 était

notamment associée à des asthmes hyper-éosinophiliques non atopiques sans argument pour une

vascularite à ANCA. Cette entité est difficile à définir mais pourrait être une forme de syndrome

hyper-IgG4. Dans la littérature le lien entre syndrome hyper-IgG4 et asthme est uniquement décrit

sous forme de cas cliniques [36, 37]. Malheureusement aucune biopsie bronchique ou biopsie des

glandes salivaires accessoires n’était disponible chez ces patients.

Dans la littérature le rapport IgG4/IgG semble être un meilleur marqueur diagnostique que le taux

d’IgG4 sérique dans le syndrome d’hyper-IgG4 [38]. Chez nos patients, l'étude du rapport IgG4/IgG

retrouve 5 patients avec un taux d’IgG4/IgG > 10%, il s’agit de 2 asthmes non atopiques dont un

avec hyper-éosinophilie sanguine, une aspergillose broncho-pulmonaire allergique, une BPCO avec

polykystose hépato-rénale et un syndrome d’hyper-IgG4. Un patient parmi les 694 ayant un taux

d’IgG4 inférieur à 0,87 g/l avait un IgG4/IgG > 10%. Ce patient présentait un syndrome d’hyper

IgG4.

Conclusion

L’élévation des IgG4 sériques dans un contexte de maladie pulmonaire est un évènement rare mais

probablement à prendre en compte. Les maladies auto-immunes sont particulièrement représentées

et à rechercher en priorité. Le syndrome d’hyper-IgG4 est également à évoquer et des biopsies

bronchiques ou des glandes salivaires accessoires doivent être réalisées au moindre doute. Le lien

entre infections respiratoires et augmentation des IgG4 sériques reste à définir mais pourrait être lié

à l’immuno-régulation mise en jeu. Une étude prospective mériterait d’être réalisée pour évaluer le

rôle joué par les IgG4 dans les pathologies pulmonaires avec comme difficulté le caractère rare de

cette augmentation.

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Vu, le Directeur de Thèse

Vu, le Doyende la Faculté de médecine de TOURS

Académie d’Orléans – ToursUniversité François-Rabelais

Faculté de Médecine de TOURS

Flament Thomas Thèse n°

31 pages – 4 tableaux – 3 figures

Résumé :

Introduction : Le rôle exact des IgG4, sous classe d’immunoglobuline G, n’est pas bien connu. Peu de données sont

disponibles dans les pathologies pulmonaires. Dans une étude rétrospective, le lien entre l’augmentation des IgG4

sériques et les pathologies pulmonaires a été analysé.

Population et Méthodes : Parmi 694 patients ayant bénéficié d’un dosage des sous-classes d’IgG dans le service de

pneumologie du CHRU de Tours de janvier 2006 à juin 2013, 52 présentaient des IgG4 sériques élevées. Selon les

données de la littérature, ils ont été répartis en 2 groupes : groupe 1 avec faible augmentation (0,87 g/l <IgG4 < 1,35 g/l)

et groupe 2 avec forte augmentation (IgG4 ≥1,35 g/l).

Résultats : Dans le groupe 2, en comparaison au groupe 1, le nombre de patient ayant présenté une histoire ancienne ou

récente de pneumonies aigües graves était plus élevé (50% vs 13% ; p<0,01). Les patients du groupe 1 avaient surtout

des dilatations des bronches (DDB) (40% vs 0%) et les colonisations bactériennes y étaient plus fréquentes que dans le

groupe 2 (53% vs 14% ; p<0,01).

Conclusion : L'augmentation des IgG4 sériques est associée à des complications infectieuses parfois graves. Son rôle

dans ce type de pathologies mériterait d’être évalué.

Mots clés : - Immunoglobuline G4 - Immunoglobuline G- Pathologies respiratoires

Jury :

Président de Jury : Monsieur le Professeur Patrice Diot Membres du jury : Monsieur le Professeur Sylvain Marchand-Adam

Monsieur le Professeur Hervé WatierMonsieur le Docteur Cyrille HoarauMonsieur le Docteur Laurent Guilleminault

Date de la soutenance : 12 septembre 2014