1

Académie d’Orléans-Tours

Université François Rabelais

Faculté de médecine de Tours

Thèse

Pour le

DOCTORAT EN MEDECINE

Diplôme d’Etat

Par

CEDRIC PINIER Né le 24/01/1975 à Pamiers

Présentée et soutenue publiquement le 15/09/2016

Les événements cardiaques sont les facteurs majeurs qui modifient le cours de l’insuffisance rénale des patients diabétiques

Jury

Président du jury : Monsieur le Professeur François Maillot Membres du jury : Monsieur le Professeur Jean Michel Halimi Monsieur le Docteur André Pruna Monsieur le Professeur Matthias Buchler Monsieur le Docteur Guy Rostoker

2

Résumé Les événements cardiaques sont les facteurs majeurs qui modifient le cours de l’insuffisance rénale des patients diabétiques Introduction: les facteurs de risque (FDR) classiques d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) sont bien connus (débit de filtration glomérulaire initial (DFG), albuminurie, pression artérielle systolique (PAS), rétinopathie diabétique (RDIAB) et l’existence d’une altération de courte durée de la fonction rénale, même mineure, appelée AKI pour « acute kidney injury » a été reconnue comme un FDR indépendant d’IRCT. En revanche, les conséquences rénales des événements cardiaques sont à ce jour, largement inconnues. Méthodes: le rôle pronostique du développement des événements cardiovasculaires majeurs au cours du suivi sur le risque d’IRCT a été rétrospectivement étudié dans une cohorte de patients diabétiques de type 2 en milieu néphrologique, inclus consécutivement du 1er janvier 2000 et le 15 août 2013. Résultats: 860 patients ont été inclus (âge : 70±10 ans, 65.1% d’hommes, durée du diabète : 13.7±10.3 ans, débit de filtration glomérulaire : 42 ml/mn/1.73 m² ; macroalbuminurie : 45.3%; hémoglobine glyquée : 7.25%, rétinopathie diabétique : 26.0%). Durant le suivi (0.1 à 15.5 ans ; suivi médian: 59 mois), 194 patients ont atteint le stade d’IRCT (183 dialysés; 11 greffés en pré-emptif), correspondant à un risque de 19.2% à 5 ans et 30.8% à 10 ans ; 180 patients sont décédés avant IRCT. L’insuffisance cardiaque initiale (HR: 1.47, p=0.0194) était un FDR d’IRCT en univarié, mais pas en multivarié ; un antécédent d’événement cardiovasculaire majeur (MACE) (fibrillation auriculaire (FA), cardiopathie ischémique et insuffisance cardiaque) était associé au risque d’IRCT en univarié et en multivarié lorsque l’analyse était retreinte aux patients non décédés au cours du suivi pour réduire le risque compétitif (HR : 1.54 [1.16-2.04], p=0.0027). Au cours du suivi, le développement d’une insuffisance cardiaque aiguë (HR : 5.52 p<0.0001) qu’il existe ou non des antécédents d’insuffisance cardiaque, le développement d’une fibrillation auriculaire (FA) (HR : 3.48, p<0.0001) ou d’un syndrome coronarien aigu (HR: 2.33, p=0.0005) étaient des FDR d’IRCT même après ajustements multiples. Le développement d’un AKI (HR : 4.51, p<0.0001) était un FDR significatif d’IRCT après ajustements. En revanche, le développement d’un accident vasculaire cérébral n’était pas un facteur de risque d’IRCT. Lorsque l’analyse ne prenait en compte que les patients non décédés au cours du suivi, les résultats étaient inchangés. Discussion: Le développement d’événements cardiaques majeurs au cours du suivi, mais pas les événements cérébrovasculaires ont une influence délétère majeure sur l’évolution rénale, indépendamment des états rénal et cardiovasculaire initiaux des patients diabétiques. Conclusion: la protection cardiovasculaire devrait être intensifiée chez les patients diabétiques car elle constitue une mesure majeure de néphroprotection. La surveillance des paramètres rénaux devrait être plus fréquente en cas d’événements cardiovasculaires.

3

Adverse cardiac events are the major factors that change the course of renal failure in diabetic patients

4

Abstract Adverse cardiac events are the major factors that change the course of renal failure in diabetic patients Introduction: classical risk factors for end-stage renal disease (ESRD) are well known in diabetes (low glomerular filtration rate (GFR), elevated albuminuria, hypertension, diabetic retinopathy and acute kidney injury). Although major cardiac events (MACE) are associated with reduced renal function and may result in the development of AKI, whether they are independent risk factors for ESRD is unknown. Methods: retrospective analysis of risk factors for ESRD in patients with type 2 diabetes in stable conditions in a nephrology setting, consecutively included from 2000 to 2013, using 2 sets of analyses: one in the whole population and one restricted to patients who remained alive at the end of follow-up, to reduce bias due to competitive risk. Results: 860 patients were included (age: 70±10 years, men: 65.1%, diabetes duration:

13.7±10.3 years, GFR: 42 ml/mn/1.73 m²; macroalbuminuria : 45.3%; glycated hemoglobin: 7.25%; diabetic retinopathy: 26.0%). During follow-up (0.1 to 15.5 years; median: 59 months), 194 patients reached ESRD (dialysis: 183; preemptive transplantation: 11) and 180 patients. History of heart failure (HR: 1.47, p=0.0194) was a risk factor for ESRD in univariate, but not in multivariate analysis; history of MACE (atrial fibrillation (AF), ischemic heart disease and congestive heart failure (CHF)) was associated with ESRD in univariate and multivariate analyses when analysis was restricted to alive patients at the end of follow-up (HR: 1.54 [1.16-2.04], p=0.0027). During follow-up, development of CHF (HR: 5.52 p<0.0001), regardless of previous history of CHF, of AF (HR: 3.48, p<0.0001) or acute coronary syndrome (HR: 2.33, p=0.0005) were risk factors for ESRD, despite adjustments on all risk factors for ESRD. The results were similar when the analysis was restricted to patients who remained alive at the end of follow-up. In marked contrast, stroke was not a risk factor for ESRD. Discussion: the development of major cardiac events but not stroke have a major deleterious effect on the risk for ESRD, independently of risk factors for ESRD and initial cardiovascular condition in type 2 diabetic patients. Perspective: regardless of baseline cardiovascular condition, cardiovascular protection should be a primary goal in diabetic kidney disease as it may constitute a shield against cardiovascular events as well as ESRD.

5

Mots-clés : - Maladie rénale chronique - Insuffisance rénale chronique terminale - DFG - Albuminurie - Diabète de type 2 - Evénements cardiovasculaires - Insuffisance cardiaque aiguë - Insuffisance cardiaque chronique - Fibrillation auriculaire - Rétinopathie diabétique - Insuffisance rénale aiguë - Analyse de cohorte - Consultations de néphrologie

Keywords :

- Chronic kidney disease - End stage renal disease - Glomerular filtration rate - Albuminuria - Diabetes mellitus - Cardiovascular events - Acute congestive heart failure - Chronic heart failure - Atrial fibrillation - Diabetic retinopathy - Acute kidney injury - Cohort analysis - Nephrology care

6

UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS FACULTE DE MEDECINE DE TOURS

DOYEN Professeur Patrice DIOT

VICE-DOYEN

Professeur Henri MARRET

ASSESSEURS Professeur Denis ANGOULVANT, Pédagogie

Professeur Mathias BUCHLER, Relations internationales Professeur Hubert LARDY, Moyens – relations avec l’Université Professeur Anne-Marie LEHR-DRYLEWICZ, Médecine générale Professeur François MAILLOT, Formation Médicale Continue

Professeur Philippe ROINGEARD, Recherche

SECRETAIRE GENERALE Madame Fanny BOBLETER

DOYENS HONORAIRES

Professeur Emile ARON (†) – 1962-1966 Directeur de l’Ecole de Médecine - 1947-1962

Professeur Georges DESBUQUOIS (†)- 1966-1972 Professeur André GOUAZÉ - 1972-1994

Professeur Jean-Claude ROLLAND – 1994-2004 Professeur Dominique PERROTIN – 2004-2014

PROFESSEURS EMERITES Professeur Alain AUTRET

Professeur Catherine BARTHELEMY Professeur Jean-Claude BESNARD Professeur Philippe BOUGNOUX

Professeur Patrick CHOUTET Professeur Etienne DANQUECHIN-DORVAL

Professeur Guy GINIES Professeur Olivier LE FLOCH Professeur Etienne LEMARIE

Professeur Chantal MAURAGE Professeur Léandre POURCELOT

Professeur Michel ROBERT Professeur Jean-Claude ROLLAND

PROFESSEURS HONORAIRES

P. ANTHONIOZ – A. AUDURIER – P. BAGROS – G. BALLON – P.BARDOS – J.L. BAULIEU – C. BERGER – P. BEUTTER – C. BINET – P. BONNET – M. BROCHIER – P. BURDIN – L. CASTELLANI – B. CHARBONNIER – J.P. FAUCHIER – F. FETISSOF – B. GRENIER – A. GOUAZE – M. JAN – J.P. LAMAGNERE – F. LAMISSE – J. LANSAC – Y. LANSON – J.LAUGIER – P. LECOMTE – G. LELORD – G. LEROY – Y. LHUINTRE – M. MARCHAND – C. MERCIER – J. MOLINE – C. MORAINE – J.P. MUH – J. MURAT – H. NIVET – P. RAYNAUD – A. ROBIER – A. SAINDELLE – J.J. SANTINI – D. SAUVAGE – J. THOUVENOT – B. TOUMIEUX – J. WEILL

7

PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS MM. ALISON Daniel Radiologie et imagerie médicale ANDRES Christian Biochimie et biologie moléculaire ANGOULVANT Denis Cardiologie ARBEILLE Philippe Biophysique et médecine nucléaire AUPART Michel Chirurgie thoracique et cardiovasculaire BABUTY Dominique Cardiologie BALLON Nicolas Psychiatrie ; addictologie Mme BARILLOT Isabelle Cancérologie ; radiothérapie MM. BARON Christophe Immunologie BERNARD Louis Maladies infectieuses et maladies tropicales BODY Gilles Gynécologie et obstétrique BONNARD Christian Chirurgie infantile Mme BONNET-BRILHAULT Frédérique Physiologie MM. BRILHAULT Jean Chirurgie orthopédique et traumatologique BRUNEREAU Laurent Radiologie et imagerie médicale BRUYERE Franck Urologie BUCHLER Matthias Néphrologie CALAIS Gilles Cancérologie, radiothérapie CAMUS Vincent Psychiatrie d’adultes CHANDENIER Jacques Parasitologie, mycologie CHANTEPIE Alain Pédiatrie COLOMBAT Philippe Hématologie, transfusion CONSTANS Thierry Médecine interne, gériatrie CORCIA Philippe Neurologie COSNAY Pierre Cardiologie COTTIER Jean-Philippe Radiologie et imagerie médicale COUET Charles Nutrition DE LA LANDE DE CALAN Loïc Chirurgie digestive DE TOFFOL Bertrand Neurologie DEQUIN Pierre-François Thérapeutique DESTRIEUX Christophe Anatomie DIOT Patrice Pneumologie DU BOUEXIC de PINIEUX Gonzague Anatomie & cytologie pathologiques DUCLUZEAU Pierre-Henri Médecine interne, nutrition DUMONT Pascal Chirurgie thoracique et cardiovasculaire EL HAGE Wissam Psychiatrie adultes EHRMANN Stephan Réanimation d’urgence FAUCHIER Laurent Cardiologie FAVARD Luc Chirurgie orthopédique et traumatologique FOUQUET Bernard Médecine physique et de réadaptation FRANCOIS Patrick Neurochirurgie FROMONT-HANKARD Gaëlle Anatomie & cytologie pathologiques FUSCIARDI Jacques Anesthésiologie et réanimation chirurgicale ; médecine d’urgence GAILLARD Philippe Psychiatrie d'adultes GOGA Dominique Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie GOUDEAU Alain Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière GOUPILLE Philippe Rhumatologie GRUEL Yves Hématologie, transfusion GUERIF Fabrice Biologie et médecine du développement et de la reproduction

8

GUILMOT Jean-Louis Chirurgie vasculaire, médecine vasculaire GUYETANT Serge Anatomie et cytologie pathologiques GYAN Emmanuel Hématologie, transfusion HAILLOT Olivier Urologie HALIMI Jean-Michel Thérapeutique HANKARD Régis Pédiatrie HERAULT Olivier Hématologie, transfusion HERBRETEAU Denis Radiologie et imagerie médicale Mme HOMMET Caroline Médecine interne, gériatrie MM. HUTEN Noël Chirurgie générale LABARTHE François Pédiatrie LAFFON Marc Anesthésiologie et réanimation chirurgicale, médecine d’urgence LARDY Hubert Chirurgie infantile LAURE Boris Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie LEBRANCHU Yvon Immunologie LECOMTE Thierry Gastroentérologie, hépatologie LESCANNE Emmanuel Oto-rhino-laryngologie LINASSIER Claude Cancérologie, radiothérapie LORETTE Gérard Dermato-vénéréologie MACHET Laurent Dermato-vénéréologie MAILLOT François Médecine interne, gériatrie MARCHAND-ADAM Sylvain Pneumologie MARRET Henri Gynécologie-obstétrique Mme MARUANI Annabel Dermatologie-vénéréologie MM. MEREGHETTI Laurent Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière MORINIERE Sylvain Oto-rhino-laryngologie Mme MOUSSATA Driffa Gastro-entérologie MM. MULLEMAN Denis Rhumatologie ODENT Thierry Chirurgie infantile PAGES Jean-Christophe Biochimie et biologie moléculaire PAINTAUD Gilles Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique PATAT Frédéric Biophysique et médecine nucléaire PERROTIN Dominique Réanimation médicale, médecine d’urgence PERROTIN Franck Gynécologie-obstétrique PISELLA Pierre-Jean Ophtalmologie QUENTIN Roland Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière REMERAND Francis Anesthésiologie et réanimation, médecine d’urgence ROINGEARD Philippe Biologie cellulaire ROSSET Philippe Chirurgie orthopédique et traumatologique ROYERE Dominique Biologie et médecine du développement et de la reproduction RUSCH Emmanuel Epidémiologie, économie de la santé et prévention SALAME Ephrem Chirurgie digestive SALIBA Elie Biologie et médecine du développement et de la reproduction Mme SANTIAGO-RIBEIRO Maria Biophysique et médecine nucléaire MM. SIRINELLI Dominique Radiologie et imagerie médicale THOMAS-CASTELNAU Pierre Pédiatrie Mme TOUTAIN Annick Génétique MM. VAILLANT Loïc Dermato-vénéréologie

9

VELUT Stéphane Anatomie VOURC’H Patrick Biochimie et biologie moléculaire WATIER Hervé Immunologie PROFESSEUR DES UNIVERSITES DE MEDECINE GENERALE

M. LEBEAU Jean-Pierre Mme LEHR-DRYLEWICZ Anne-Marie PROFESSEURS ASSOCIES

MM. MALLET Donatien Soins palliatifs POTIER Alain Médecine Générale ROBERT Jean Médecine Générale MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENSHOSPITALIERS

Mme ANGOULVANT Théodora Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique M. BAKHOS David Physiologie Mme BERNARD-BRUNET Anne Cardiologie M. BERTRAND Philippe Biostatistiques, informatique médicale et technologies de communication Mme BLANCHARD Emmanuelle Biologie cellulaire BLASCO Hélène Biochimie et biologie moléculaire M. BOISSINOT Éric Physiologie Mme CAILLE Agnès Biostatistiques, informatique médical et technologies de communication M. DESOUBEAUX Guillaume Parasitologie et mycologie Mmes DOMELIER Anne-Sophie Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière DUFOUR Diane Biophysique et médecine nucléaire FOUQUET-BERGEMER Anne-Marie Anatomie et cytologie pathologiques M. GATAULT Philippe Néphrologie Mmes GAUDY-GRAFFIN Catherine Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière GOUILLEUX Valérie Immunologie GUILLON-GRAMMATICO Leslie Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication MM. HOARAU Cyrille Immunologie HOURIOUX Christophe Biologie cellulaire Mmes LARTIGUE Marie-Frédérique Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière LE GUELLEC Chantal Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique MACHET Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques MM. PIVER Eric Biochimie et biologie moléculaire ROUMY Jérôme Biophysique et médecine nucléaire PLANTIER Laurent Physiologie Mme SAINT-MARTIN Pauline Médecine légale et droit de la santé MM. SAMIMI Mahtab Dermatologie-vénéréologie TERNANT David Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique

10

MAITRES DE CONFERENCES

Mmes AGUILLON-HERNANDEZ Nadia Neurosciences ESNARD Annick Biologie cellulaire M. LEMOINE Maël Philosophie Mme MONJAUZE Cécile Sciences du langage - orthophonie M. PATIENT Romuald Biologie cellulaire Mme RENOUX-JACQUET Cécile Médecine Générale MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE M. IVANES Fabrice Cardiologie CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA

M. BOUAKAZ Ayache Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 Mmes BRUNEAU Nicole Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 CHALON Sylvie Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. CHARBONNEAU Michel Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 COURTY Yves Chargé de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 GAUDRAY Patrick Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 GILOT Philippe Chargé de Recherche INRA – UMR INRA 1282 GOUILLEUX Fabrice Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 Mmes GOMOT Marie Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 GRANDIN Nathalie Chargée de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 HEUZE-VOURCH Nathalie Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 MM. KORKMAZ Brice Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 LAUMONNIER Frédéric Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 930 LE PAPE Alain Directeur de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 Mme MARTINEAU Joëlle Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. MAZURIER Frédéric Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 MEUNIER Jean-Christophe Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966 RAOUL William Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 Mme RIO Pascale Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1069 M. SI TAHAR Mustapha Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 CHARGES D’ENSEIGNEMENT

Pour l’Ecole d’Orthophonie

Mme DELORE Claire Orthophoniste MM. GOUIN Jean-Marie Praticien Hospitalier MONDON Karl Praticien Hospitalier Mme PERRIER Danièle Orthophoniste Pour l’Ecole d’Orthoptie

Mme LALA Emmanuelle Praticien Hospitalier M. MAJZOUB Samuel

11

A Béatrice, mon épouse, qui a trouvé interminable cet internat

A mes enfants, Tess et Marco

A mes parents, ma sœur, mes grands-parents, Maithé, Nicolas, l’ensemble des membres de

ma famille, mes amis : JC, Chewie et Séverine

12

A mon Président de thèse

Monsieur le Professeur Maillot

Je vous remercie d’avoir accepté de faire partie de ce jury, de vous être intéressé à

mes travaux et de me faire l’honneur de présider mon jury de thèse.

A mon Directeur de thèse

Monsieur le Professeur Jean-Michel Halimi

Je vous remercie de m’avoir supporté et encouragé pendant ces années d’internat et

surtout d’après internat, d’avoir grandement contribué à ma formation, participé à

l’élaboration de cette thèse, mais aussi pour toute la patience et la disponibilité que vous

avez eues à mon égard.

A Monsieur le Professeur Matthias Büchler

Je vous remercie d’avoir accepté de faire partie de mon jury et je regrette de n’avoir

jamais eu la chance de bénéficier de votre savoir, puisqu’en effet j’ai commis l’erreur de ne

pas passer en transplantation.

A Monsieur le Docteur André Pruna

Dans l’adversité, vous avez été mon premier mentor, sans votre rencontre je n’aurais

probablement jamais choisi cette discipline, merci d’avoir accepté de traverser l’Eure et Loir

et surtout la passionnante bourgade de Châteaudun pour venir participer à cette thèse.

A Monsieur le Docteur Guy Rostoker

Merci d’avoir accepté d’être dans mon jury, et de me permettre d’exercer dans votre service

en tant que collaborateur, c’est pour moi une vraie chance.

A Madame le Docteur Maud François : merci, pour m’avoir appris mon métier, je tairai ici

les coups et les blessures dont j’ai été victime les jours où tu n’avais plus de patience face à

ma distraction ou mon manque d’organisation, enfin, mon bordel !

13

A tous les médecins croisés pendant ces années d’internat, qui ont participé à ma formation,

en néphrologie à Tours et à Chartres, en réanimation médicale à Tours, Orléans et Chartres,

en cardiologie à Blois et en radiologie à Chartres.

A toutes les équipes d’infirmières, d’aides-soignantes, diététiciennes, psychologues et ASH

des différents services où je suis passé.

A toutes ces secrétaires qui ont dû subir mes courriers désorganisés et les retards qui

allaient avec.

Je n’oublie évidemment pas mes co-internes, enfin ceux qui étaient internes alors que je

l’étais encore

- Mélanie & Alexandre

- Eloi, mon souffre-douleur

- Thibault, pour ces discussions interminables sur l’avenir incertain de l’Aviron

Bayonnais

- Johan, mon logeur et maître ès Tennis

- Louis Marie, étonnant camarade

- Bénédicte, ma première co-interne, aujourd’hui plus du tout interne

- Elodie

- Je remercie les externes de médecine et pharmacie qui ont contribué à la réalisation

de la cohorte, particulièrement Simon, Damien et Cindy.

14

SERMENT D’HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette Faculté,

de mes chers condisciples

et selon la tradition d’Hippocrate,

je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur

et de la probité dans l’exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,

et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux

ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira

les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas

à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres,

je rendrai à leurs enfants

l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime

si je suis fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d’opprobre

et méprisé de mes confrères

si j’y manque.

15

Table des Matières

RESUME 2

MOTS-CLES 5

REMERCIEMENTS 11

SERMENT D’HIPPOCRATE 14

LISTE DES AUTEURS 16

ABREVIATIONS 17

INTRODUCTION 18

PATIENTS ET METHODES 20

RESULTATS 25

DISCUSSION 30

REFERENCES 38

TABLEAUX 44

16

Liste des auteurs

Cédric Pinier1, Jean-Michel Halimi ¹, 2

¹Service de néphrologie et d’hémodialyse, CHRU Tours, France

2Faculté de médecine, Université François Rabelais, Tours, France

17

Abréviations

IRC/IRCT : Insuffisance rénale chronique/terminale.

MRC : Maladie rénale chronique

ADA : American Diabetes Association.

DFG : Débit de filtration glomérulaire.

HTA: Hypertension artérielle.

KDIGO: Kidney disease improving global outcome.

AVC : Accident vasculaire cérébral

AOMI: Artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

CHRU : Centre hospitalier régional universitaire.

MDRD: Modification of diet in renal disease.

HR: Hazard ratio.

AKI : pour Acute Kidney Injury (insuffisance rénale aiguë).

FA : Fibrillation auriculaire.

RDIAB : Rétinopathie diabétique

FDR : Facteurs de risque

FEVG : Fraction d’éjection du ventricule gauche

MACE : Evénement cardiovasculaire majeur

SCR : Syndrome cardiorénal

TNF: Tumor necrosis factor

TGF: Transforming growth factor

IL: Interleukin

ICAM/VCAM: Intercellular adhesion molecule/Vascular cell adhesion molecule

SCA: Syndrome coronarien aigu

18

Introduction

En 2014, la Fédération Internationale du Diabète prédisait qu’au minimum 387 millions de

personnes dans le monde vivaient avec un diabète (1) avec des projections alarmantes

puisqu’en 2035, il est attendu près de 600 millions de diabétiques (2). Le diabète accroit le

risque de décès précoce, particulièrement de cause cardiovasculaire, et diminue l’espérance

de vie de près de 15 ans (3, 4). Le diabète de type 2 est associé dans 50 % des cas à une

maladie rénale chronique, qu’il en soit la cause ou qu’il l’accompagne (5) et augmente le

risque d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) d’un facteur 12 par rapport à la

population générale (6). Il est actuellement la première étiologie d’IRCT dans la plupart des

pays occidentaux, et dans 1/3 des cas, à l’échelle mondiale, le diabète est la cause principale

d’initiation d’une technique de suppléance rénale (7). En effet, au cours des 3 dernières

décennies, il est observé une progression nette de l’incidence de cette IRCT secondaire au

diabète, particulièrement de type 2 (8) ; elle compte pour 45% des nouveaux cas d’IRCT aux

USA (9). Le diabète est ainsi le premier pourvoyeur d’hémodialyse chronique aux USA (10)

ou au même rang que les néphropathies vasculaires en France et au Royaume Uni (11, 12).

Les facteurs de risque (FDR) classiques d’IRCT chez les diabétiques sont connus et décrits, et

sont pour certains communs à la population générale: albuminurie élevée, débit de filtration

glomérulaire initial (DFG), pression artérielle systolique (PAS) non contrôlée, présence d’une

rétinopathie diabétique et mauvais contrôle glycémique (13, 14, 15). Plus récemment la

survenue d’une insuffisance rénale aiguë (AKI) a été prouvée comme étant associée à la

survenue de l’IRCT (16, 17). L’albuminurie est effectivement reconnue comme marqueur

précoce de maladie rénale chronique et une avalanche d’études rétrospectives et

prospectives ont démontré la puissance prédictive de l’albuminurie dès ses valeurs les plus

19

basses (anciennement nommée microalbuminurie) pour le développement de la maladie

rénale chronique, sa progression jusqu’à l’IRCT. Il a également été démontré que la

diminution du DFG est un FDR de déclin de la fonction rénale pouvant conduire à l’IRCT,

indépendamment de l’albuminurie (18, 19, 20, 21).

Aux côtés de ces FDR d’IRCT identifiés, ont été établis des situations cliniques faisant le lien

entre événements cardiaques et événements rénaux (22). La description de ces syndromes

cardio-rénaux (SCR) est d’autant plus remarquable que les patients diabétiques suivis en

néphrologie sont souvent âgés, et/ou porteurs de lourds antécédents cardiovasculaires (23,

24), et donc susceptibles de présenter des événements cardiaques. Il a été récemment

montré que la modification de la pente de dégradation de la fonction rénale ou l’apparition

d’un AKI est suivie d’un sur-risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez les patients

diabétiques (25). D’autres situations de SCR ont été décrites, ainsi, le SCR de type 1 décrit

l’apparition d’AKI secondaire à une décompensation cardiaque aiguë ; le syndrome SCR de

type 2 décrit l’apparition et/ou l’aggravation d’une maladie rénale de façon permanente

secondaire à une insuffisance cardiaque chronique. Les événements cardiovasculaires aigus

peuvent entrainer une altération aiguë de la fonction rénale (i.e. AKI), mais les conséquences

à long terme de ces événements cardiovasculaires sur la fonction rénale, indépendamment

de l’apparition possible d’un épisode d’AKI, ne sont pas connues.

L’objectif de cette étude est d’évaluer les conséquences rénales à long terme des

événements cardiovasculaires au sein d’une cohorte de patients diabétiques de type 2 suivis

en néphrologie, indépendamment des FDR rénaux connus.

20

Patients et méthodes

Sélection de la population

Les patients inclus dans cette étude ont consulté pour la première fois un néphrologue au

centre hospitalier régional universitaire (CHRU) de Tours entre le 1er janvier 2000 et le 15

août 2013. Les 860 patients diabétiques de type 2 ont consécutivement été inclus quels que

soient leur âge, leur fonction rénale ou leurs comobordités, les critères d’inclusion étaient

diabétiques de type 2 et consultation pour la première fois avec un néphrologue, quel que

soit le motif de cette consultation. Les patients ayant déjà consulté un néphrologue ou ayant

été pris en charge en milieu néphrologique avant janvier 2000 ou les patients ayant été vus

par d’autres néphrologues extérieurs avant leur première consultation avec un néphrologue

du CHRU de Tours étaient exclus.

Paramètres mesurés

Les paramètres mesurés lors de la première consultation étaient: pression artérielle, poids,

taille, créatinine plasmatique, protéinurie par 24h (ou par litre en cas d’absence de dosage

sur 24h), albuminurie par 24h (ou par litre en cas d’absence de dosage sur 24h), créatinurie

par 24h (ou par litre en cas d’absence de dosage par 24h), hémoglobine, hémoglobine

glyquée, albuminémie, calcémie, phosphorémie, bicarbonatémie. Les données cliniques

collectées à l’inclusion étaient: le motif de consultation, les antécédents personnels

d’hypertension artérielle, de cardiopathie ischémique, de revascularisation coronarienne,

d’accident vasculaire cérébral (AVC), d’insuffisance cardiaque, de fibrillation auriculaire, de

21

sténose de l’artère rénale, d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI), de

néoplasie, le statut tabagique, la présence d’une rétinopathie diabétique, la durée du

diabète ainsi que les traitements en cours : anti hypertensifs, néphroprotecteurs,

hypoglycémiants, hypolipémiants, anti agrégants plaquettaires. Au cours du suivi les

événements suivants ont été colligés: les syndromes coronariens aigus (SCA) (ST+ et ST-

Troponine+), les revascularisations coronaires par angioplastie ou par pontage aorto

coronaire, les poussées d’insuffisance cardiaque, les passages en fibrillation auriculaire, les

revascularisations périphériques par angioplastie ou par voie chirurgicale, les amputations,

les insuffisances rénales aiguës, les hospitalisations pour sepsis, et les découvertes de

néoplasie.

Définitions

Diabète de type 2

Défini selon les critères de l’American Diabetes Association : glycémie ≥126 mg/dl à jeun

depuis 8h, ou ≥ 200 mg / dl après test de tolérance glucose ou ≥200 mg/dl à n’importe quel

moment en présence de symptômes de diabète (26) ou traitement hypoglycémiant.

Albuminurie et protéinurie

Selon leur albuminurie de base, les patients ont été classés comme normoalbuminuriques

(albuminurie <30 mg/jour ou <30 mg/g ou <20 mg/l), microalbuminuriques (albuminurie≥30

mg/jour ou ≥30 mg/g et <300 mg/jour ou <300 mg/g ou ≥20 mg/l et <200 mg/l), et

macroalbuminuriques (albuminurie ≥ 300 mg/jour ou ≥300 mg/g ou ≥200 mg/l).

22

Tous les patients à leur première consultation n’ont pas bénéficié de la même méthode de

dosage de l’albuminurie. Afin d’établir une correspondance entre les deux différentes

méthodes de dosage (i.e albuminurie par méthode immunologique et protéinurie par

méthode colorimétrique), les valeurs de protéinuries ont été converties en albuminurie en

divisant par 2.655 pour les femmes et par 1.7566 pour les hommes comme décrit

précédemment (27).

Débit de filtration glomérulaire

Le DFG a été estimé en utilisant la formule de MDRD abréviée (eDFG= 186,3 x [créatinine

(µmol/l) x 0,0113) exp (-1,154) x âge exp (- 0,203) (x 1,21 pour les sujets d'origine africaine x

0.742 pour les femmes)] (28). Les valeurs de DFG ont permis une classification des patients

en 5 catégories en accord avec la classification de la maladie rénale chronique : >60, 45-59.9,

30-44.9, 15-29.9 et <15 ml/mn par 1.73 m².

Hypertension artérielle

Pression artérielle mesurée en consultation et confirmée lors d’une deuxième consultation

supérieure à 140 mm d’Hg de systolique et/ou 90 mm d’Hg de diastolique ou traitement

antihypertenseur.

Insuffisance rénale aiguë (« AKI »)

Selon les critères KDIGO, augmentation de la créatine sérique de > 50 % (ou ≥26.5 µmol/L)

par rapport à la valeur de référence (29).

23

Insuffisance cardiaque chronique

Patients avec fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) < 45% ou patients à FEVG

conservée ayant déjà présenté des signes d’insuffisance cardiaque droits, gauches ou

globaux.

Insuffisance cardiaque aiguë

Patients ayant présenté des signes décompensés d’insuffisance cardiaque droite, gauche ou

globale, quel que soit leur état cardiaque de base.

Fibrillation auriculaire

Patients ayant présenté des passages en FA, traités (médicalement ou par ablation) ou non,

et quels que soient leurs antécédents de cardiopathie rythmique.

Syndrome coronarien aigu (SCA)

Patients ayant présenté des SCA ST+ ou ST- troponine + pris en charge (médicalement, par

angioplastie ou chirurgicalement) ou non, et quels que soient leurs antécédents de

cardiopathie ischémique.

24

Critères de jugement

Le critère de jugement principal de cette étude était la survenue d’une IRCT définie par la

nécessité d’une prise en charge en dialyse ou la réalisation d’une greffe pré-emptive.

L’information concernant la décision de ne pas recourir à la dialyse (traitement médical

conservateur) a été collectée.

Analyse statistique

Les résultats sont présentés en moyenne et écart-type ou médiane lorsque la distribution

n’était pas normale pour les données quantitatives et en pourcentage pour les données

qualitatives. Le risque d’IRCT a été estimé à l’aide de modèles de Cox en utilisant des

analyses univariées et multivariées. Les paramètres de suivi ont été entrés dans les modèles

en tant que paramètres dépendant du temps (SCA, FA, AKI, poussée d’insuffisance

cardiaque, et sepsis avec hospitalisation au cours du suivi). Afin de réduire le risque

compétitif (patients décédés avant IRCT n’étant plus à risque de développer une IRCT), une

analyse ne prenant en compte que les patients qui ne sont pas décédés au cours du suivi a

été effectuée.

25

Résultats

Caractéristiques initiales de la population

Les caractéristiques démographiques et cliniques sont présentées dans le Tableau 1. Parmi

les 860 patients de l’étude, 65,1% étaient des hommes, leur âge moyen était de 70,3 ans. Au

moment de leur première consultation avec un néphrologue, 381 patients (44.3%) avaient

déjà présenté au moins un événement cardiovasculaire majeur (MACE : 174 FA, 229

cardiopathie ischémique, 176 avaient une insuffisance cardiaque), 165 étaient porteurs

d’une AOMI et 59 avaient déjà présenté un AVC. Lors de la première consultation 120

patients avaient un antécédent néoplasique (14%).

Les caractéristiques biologiques sont présentées dans le Tableau 2. Lors de la première

consultation la plupart des patients étaient déjà au stade d’IRC: le DFG estimé moyen était

de 42 ml/mn par 1.73 m², 727 patients (84.4%) avaient une IRC de stade ≥ 3 et 250 patients

(29.1%) avaient déjà atteint un stade 4 ou 5 de l’insuffisance rénale chronique lors de leur

première consultation. La majorité des patients étaient albuminuriques, 661 (77.7%)

patients avaient une albuminurie positive à la première consultation, 385 patients (45.3%)

étaient au stade de macroalbuminurie, 276 patients (32.4%) étaient au stade de

microalbuminurie. Il est à noter que 16 (1.9%) patients n’ont jamais eu d’analyse de leurs

urines dans les débuts de leur prise en charge néphrologique. Malgré une proportion élevée

de patients à un stade avancé de la MRC, seuls 207 patients (24.0 %) avaient une

rétinopathie diabétique connue. Le diabète était dans l’ensemble insuffisamment contrôlé

avec une HBA1C moyenne de 7.25%. Les traitements des patients à la première consultation

sont présentés dans le Tableau 3. Lors de leur première consultation 388 patients (45.5%)

26

étaient déjà sous insuline alors que seulement 64 patients (7.5%) étaient sous régime seul,

et 619 patients (72.3%) avaient un bloqueur du système rénine angiotensine avant

consultation néphrologique.

Risque d’IRCT : rôle des paramètres mesurés initialement

Les patients ont été suivis de 0.1 à 15.5 mois pendant une durée médiane de 59 mois (durée

totale d’observation: 4975 patients-années). Pendant cette période, 183 patients ont été

prise en charge en dialyse, 11 ont été greffés en pré-emptif. Au sein de notre cohorte, le

risque d’IRCT était de 19.2% à 5 ans et 30.8% à 10 ans. Lorsque l’analyse était restreinte aux

patients non décédés au cours du suivi avant IRCT, ce risque était de 24.9% à 5 ans et 42.2%

à 10 ans. Parmi les paramètres de base associés en analyse univariée au risque de d’IRCT, on

notait les paramètres rénaux: DFG bas (HR : 4.57 [3.72-5.60], p<0.0001) et présence d’une

albuminurie (HR: 3.48 [2.30-5.26], p<0.0001) à la première consultation. L’existence d’une

rétinopathie diabétique (HR : 2.51 [1.89-3.34], p<0.0001), des antécédents d’insuffisance

cardiaque (HR: 1.47 [1.06-2.03], p= 0.0194) et l’utilisation de diurétiques de l’anse à la

première consultation, une PAS élevée (HR: 1.23 [1.06-1.43], p=0.0062) à la première

consultation étaient associés au risque d’IRCT en univarié, ainsi qu’une histoire personnelle

de consommation tabagique (Tableau 4). Après ajustement plus complet l’association entre

les paramètres rénaux (DFG et albuminurie) et la survenue de l’IRCT persistait (HR: 2.56

[0.33-0.46], p<0.0001 et HR : 1.18 [1.12-1.23], p<0.0001). La présence d’une rétinopathie

diabétique et une PAS élevée à la première consultation restaient associées à l’IRCT (HR:

1.76 [1.25-2.49], p=0.0014 et HR: 1.12 [1.05-1.19], p= 0.0003). Les antécédents

d’insuffisance cardiaque et l’utilisation de diurétiques de l’anse, les antécédents de

27

tabagisme ne l’étaient plus en analyse multivariée (Tableau 4). Les traitements par

metformine et par bloqueurs du système rénine angiotensine étaient des facteurs

protecteurs du risque d’IRCT en analyse univariée mais pas en analyse multivariée. Au cours

du suivi 180 patients (21%) étaient décédés avant mise en dialyse ou greffe pré-emptive,

dont 13 avaient atteint le stade d’IRCT mais pour lesquels il avait été décidé un traitement

conservateur. Lorsque l’analyse multivariée était restreinte aux patients non décédés au

cours du suivi pour réduire le risque compétitif lié au décès de certains patients inclus, les

paramètres rénaux restaient associés au risque d’IRCT (DFG: HR: 3.13 [0.27-0.39], p<0.0001 ;

albuminurie: HR: 1.15 [1.09-1.21], p<0.0001), de même qu’une PAS élevée à la première

consultation (HR: 1.16 [1.09-1.24], p<0.0001), que la présence d’une rétinopathie diabétique

(HR: 2.17 [1.53-3.08], p<0.0001), et que les antécédents de MACE (FA, cardiopathie

ischémique et insuffisance cardiaque) (HR: 1.54 [1.16-2.04], p=0.0027).

Risque d’IRCT: rôle des événements cardiovasculaires majeurs au cours du suivi

Au cours du suivi, de nombreux patients ont développé des événements morbides:

événements cardiovasculaires (insuffisance cardiaque aiguë: n=222, SCA: n=68, FA: n=93),

événements cérébrovasculaires (n=37), AKI (n=333), amputations (n=19), hospitalisations

pour sepsis (n=206) et cancers (n=73). Le nombre de patients ayant présenté au moins un

des événements cardiovasculaires majeurs (MACE: SCA, poussée d’insuffisance cardiaque,

FA) au cours du suivi était de 271. Au sein de notre cohorte le risque de MACE était de 27.9%

à 5 ans et 40.5% à 10 ans et de 22.8% à 5 ans et 36.7% à 10 ans lorsque l’étude était

restreinte aux patients non décédés avant IRCT.

28

Parmi ces événements colligés au cours du suivi, en analyse univariée, les SCA (HR: 2.33

[1.45-3.77], p=0.0005), les poussées d’insuffisance cardiaque (HR: 5.52 (4.01-7.59],

p<0.0001) qu’il y ait des antécédents d’insuffisance cardiaque ou non, les passages en FA

(HR: 3.48 [2.31-5.23], p<0.0001) et la survenue d’AKI (HR: 4.51 (3.28-6.20), p<0.0001) étaient

associés à l’IRCT (Tableau 5). Après ajustement plus complet, les associations entre IRCT et

passages en FA (HR: 1.67 [1.09-2.55], p=0.0187), survenue d’AKI (HR: 2.56 [1.76-3.72],

p<0.0001) et poussées d’insuffisance cardiaque (qu’il y ait un antécédent d’insuffisance

cardiaque ou non) persistaient (HR: 3.04 [2.08-4.45], p<0.0001) (Tableau 5). Lorsque

l’analyse était restreinte aux 680 patients non décédés avant IRCT, en analyse multivariée, la

survenue d’AKI (HR: 2.89 [2.01-4.17], p<0.0001) et les poussées d’insuffisance cardiaque (HR:

4.82 [3.35-6.93], p<0.0001) restaient associées au risque d’IRCT. Lorsque l’analyse était

effectuée avec le critère composite MACE, en analyse univariée, ce dernier était associé à

l’IRCT (HR: 5.36 [3.89-7.38], p<0.0001). Les MACE restaient un facteur de risque d’IRCT après

analyse multivariée, dans un modèle comprenant rétinopathie, DFG, PAS et albuminurie (HR:

4.68 [3.26-6.72], p<0.0001). Après restriction aux patients non décédés au cours du suivi, les

MACE restaient associés à l’IRCT en univarié (HR: 7.24 [5.28-9.92], p<0.0001), comme en

multivarié (HR: 5.13 [3.57-7.37], p<0.0001).

Risque d’IRCT: impact respectif des paramètres initiaux et des événements

majeurs au cours du suivi

Lorsque le modèle utilisé était ajusté sur les paramètres de base et les événements au cours

du suivi, les 7 mêmes paramètres associés à l’IRCT étaient, pour les paramètres mesurés

29

initialement : PAS élevée, DFG bas, albuminurie, et présence d’une rétinopathie diabétique

et, pour les événements survenus au cours du suivi: insuffisance cardiaque aiguë (avec ou

sans antécédent d’insuffisance cardiaque), survenue d’un AKI, et passage en FA (Tableau 6).

Lorsque ce même modèle était utilisé chez les patients non décédés avant IRCT, les résultats

étaient similaires aux modèles précédents utilisés sur ce même sous-groupe: PAS élevée,

DFG bas, albuminurie initiale élevée, et, au cours du suivi, poussée d’insuffisance cardiaque

et AKI restaient associés au risque d’IRCT. Le sexe masculin ressortait comme associé au

risque d’IRCT au cours de cette analyse restreinte aux patients non décédés (Tableau 6).

Risque d’IRCT : impact respectif des MACE initiaux et des MACE au cours du

suivi

L’analyse du risque d’IRCT avec un modèle bivarié composé des 2 critères composites

« MACE au cours du suivi »(insuffisance cardiaque aiguë, FA, SCA) et « MACE initiaux »

(insuffisance cardiaque chronique, FA, cardiopathie ischémique) ne mettait pas en évidence

d’association entre IRCT et MACE initiaux (HR: 0.86 [0.64-1.15], p=0.3128), la survenue de

MACE au cours du suivi était associée à l’IRCT (HR: 5.60 [4.02-7.80], p<0.0001). Lorsque

l’analyse était restreinte aux patients non décédés au cours du suivi, la diminution du risque

compétitif ne permettait pas de mettre en évidence un sur-risque d’IRCT en présence de

MACE initiaux (HR: 1.11 [0.83-1.48], p=0.4932), les MACE lors du suivi étaient quant à eux

associés au risque d’IRCT (HR: 7.04 [5.09-9.74], p<0.0001).

30

Discussion

Dans notre étude, le risque d’IRCT était élevé (30.8% à 10 ans) et le risque de MACE était

également important (40.5% à 10 ans). Après ajustement sur le DFG, la PAS, l’albuminurie et

la rétinopathie diabétique, les MACE (FA, SCA, poussée d’insuffisance cardiaque) survenus

au cours du suivi constituaient les facteurs majeurs de risque d’IRCT, même en l’absence

d’une insuffisance rénale aiguë documentée lors de ces événements cardiovasculaires.

Plusieurs facteurs limitent la connaissance du pronostic rénal des patients diabétiques suivis

en consultation de néphrologie : les critères d’inclusion des différentes études

observationnelles et essais, écartent ou sous représentent généralement les patients avec

une maladie rénale chronique évoluée (stade>3), les patients âgés et les patients aux lourds

antécédents cardiovasculaires alors qu’ils représentent pourtant le plus gros contingent des

patients suivis en consultation (23, 24). Depuis la cohorte UKPDS (5000 patients diabétiques

suivis pendant une durée médiane de 10 ans) qui elle-même était restrictive quant à ses

critères d’inclusion (30), peu de travaux ont estimé les taux de progression de maladie rénale

au sein de cohortes composées uniquement de diabétiques type 2 et ces travaux étaient

limités par leurs critères d’inclusion et/ou la taille des cohortes, par ailleurs ces patients

n’étaient pas dans leur totalité suivis par des néphrologues. Au sein de la cohorte UKPDS,

comparément aux patients de notre étude, les participants étaient plus jeunes (maximum

65 ans), avaient moins de comorbidités et étaient peu avancés dans l’insuffisance rénale

(exclusion au-delà de 175 µmol/l de créatinine initiale) en conséquence très peu ont atteint

l’IRCT (0.2%). Deux cohortes sont toutefois à noter : une des rares à avoir inclus des patients

âgés, avec MRC évoluée et lourdes comorbidités était celle de De Nicola (23) publiée dans

31

Kidney international en 2012, elle comportait 1250 patients suivis pendant 5 ans. Au cours

des 5 années du suivi 28% des patients avaient atteint l’IRCT contre 19.2% pour la nôtre,

mais cette cohorte n’était en revanche constituée que de 27.7% de diabétiques. Une autre

cohorte, celle de l’étude CRIC, composée de 3940 patients au sein de laquelle les

participants avec MRC évoluée étaient présents en proportion équivalente à la nôtre, au

cours d’un suivi de 5.4 années, le risque d’IRCT était de 19%, mais cette cohorte était plus

jeune (58 ans avec un maximum de 74 ans), les MACE initiaux étaient moins nombreux (33%

VS 44%) et était composée de 48% de diabétiques (31).

L’un des éléments les plus importants de notre étude est la relation entre survenue

d’insuffisance cardiaque aiguë et risque de parvenir à l’IRCT qu’il y ait ou non un antécédent

d’insuffisance cardiaque chronique. Il avait déjà été établi, par Ronco et al (22) des entités de

situations cliniques faisant le lien entre apparition d’événements cardiaques aigus et rénaux

aigus (Syndromes cardiorénaux : SCR type 1 et 3) d’une part, et insuffisance cardiaque

chronique et rénale chronique (SCR type 2 et 4) de l’autre. Des travaux ont confirmé que les

poussées d’insuffisance cardiaque conduisaient au développement d’insuffisances rénales

aiguës (SCR type 1) (32, 33), et que l’existence d’une insuffisance cardiaque chronique

conduisait au développement ou à la dégradation d’une insuffisance rénale chronique (SCR

type 2) (34, 35). Par ailleurs ces travaux sur les SCR de type 1 et 2, réalisés au sein de

populations à risque composées de patients diabétiques en proportions variables,

démontraient que le diabète constituait un sur risque. En revanche, à notre connaissance,

peu d’études ont démontré le développement et/ou la progression de maladie rénale

chronique secondaire à la survenue d’événements cardiaques aigus quel que soit l’état

cardiaque de base, indépendamment d’éventuelles AKI associées. En 2008, une étude

canadienne publiée dans le kidney Int sur 8236 patients dont 35% avaient une MRC au

32

stade 3, mettait en évidence une association entre hospitalisation pour insuffisance

cardiaque et développement d’une IRCT au cours d’un suivi de 4 à 7 ans [HR : 1.79 (1.13-

2.82)]. Comparé à nos travaux, les albuminuries, les antécédents d’insuffisance cardiaque et

la survenue d’éventuelles insuffisances rénales aiguës n’étaient pas décrits, donc une

association entre IRCT et ces éventuels paramètres ne peut être écartée, par ailleurs cette

cohorte n’était constituée que de 30% de diabétiques mais ce dernier apparaissait comme

un sur-risque (36). Plus récemment une étude réalisée sur 2887 patients suivis pendant une

durée médiane de 2.8 ans, également au Canada, et publiée par Sud M dans JASN en 2014,

avait établi un lien entre hospitalisation pour insuffisance cardiaque, et développement

d’une IRCT, indépendamment de l’état cardiaque de base. Dans cette étude, tous les

patients étaient à l’inclusion, porteurs d’une MRC stade 3 ou 4. Après ajustements multiples

sur de nombreux paramètres dont les comorbidités (insuffisance cardiaque chronique,

diabète, paramètres rénaux), une hospitalisation pour insuffisance cardiaque était associée

avec l’IRCT [HR : 4.89, (3.21-7.44)]. Il est à noter que le diabète était également un facteur de

sur-risque. Malheureusement il n’était pas relevé les insuffisances rénales aiguës qui

auraient pu contribuer au développement d’une IRCT, et seuls 33% des patients étaient

diabétiques à l’inclusion (37).

Il a été récemment prouvé que les AKI étaient un FDR d’IRCT chez des patients à haut risque

cardiovasculaire (16, 17, 38) mais au sein de notre cohorte le rôle délétère des insuffisances

cardiaques aiguës sur la progression jusqu’à l’IRCT est indépendant du développement

éventuel d’AKI compliquant régulièrement les événements cardiaques aigus. Ce résultat

persistait lorsque l’analyse était restreinte aux patients non décédés au cours du suivi. Dans

notre étude les passages en FA et les SCA apparaissaient comme FDR d’IRCT en analyse

univariée, ce qui n’était pas le cas des AVC. Comme pour les insuffisances cardiaques aiguës

33

le lien de causalité existait de façon indépendante des AKI qui auraient pu accompagner ces

événements cardiovasculaires et qu’il y ait de base une cardiopathie rythmique et /ou

ischémique ou non. Autre facteur de confusion possible, les passages en FA et les SCA

peuvent se compliquer d’insuffisance cardiaque aiguë qui est un FDR d’IRCT dans notre

cohorte, mais les passages en FA et la survenue de SCA étaient associés à l’IRCT

indépendamment des insuffisances cardiaques aiguës qu’ils auraient pu induire. En analyse

multivariée ne persistaient que les passages en FA comme FDR d’IRCT. Peu d’études ont mis

en évidence une association entre FA incidente et risque d’IRCT, en dehors de l’étude de

Bansal publiée en 2013 dans Circulation, établie sur plus de 200000 patients. Dans cette

étude, après ajustement sur les autres évènements cardiovasculaires (SCA et insuffisance

cardiaque aiguë), les passages en FA était un FDR indépendant d’IRCT (HR : 1.67), en

revanche, à la différence de notre cohorte, les AKI éventuellement associées n’étaient pas

relevées donc non intégrées au modèle multivarié, et seuls 30% des patients inclus étaient

diabétiques. Les hypothèses physiopathologiques évoquées étaient les processus

d’inflammation associés à la FA, les micro-infarctus rénaux secondaires aux effets

prothrombotiques de la FA, des phénomènes de fibrose rénale identiques à ceux décrits

dans le myocarde en cas de cardiopathie rythmique, l’activation du système rénine

angiotensine et les altérations systoliques et diastoliques au cours des FA (39). Dans notre

cohorte les passages en FA ne persistaient plus comme facteur de risque d’IRCT lorsque

l’analyse était restreinte aux patients non décédés au cours du suivi, là où l’insuffisance

cardiaque aiguë restait fortement associée.

Lors de l’avènement des syndromes cardiorénaux et rénocardiaques, il a été établi que

l’inflammation jouait un rôle prépondérant dans la défaillance de ces deux organes. Au

décours d’AKI, une activation des systèmes rénine angiotensine et nerveux sympathique

34

s’opère. Du fait de l’activation des cellules endothéliales (ICAM-1, VCAM-1), il a été décrit

des phénomènes inflammatoires, initialement locaux et résolutifs, puis systémiques

impliquant les Toll Like Receptor (TLR 2 et 4), la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires

(TNFα, IL-6, Il-8, Il1), et dans un deuxième temps de TGFβ. Cet environnement pro-

inflammatoire post ischémique contribue à la survenue d’insuffisances cardiaques aiguës

(CRS 3), et en cas de pérennisation de la dysfonction rénale (CKD), peut aboutir également à

un remodelage et une fibrose myocardique (via TGFβ) et donc à la dégradation permanente

de la fonction cardiaque (CRS 4). C’est ce même phénomène fibrotique qui explique la

dégradation chronique de la fonction rénale après survenue d’AKI (40). Dans l’autre sens, au

décours de l’insuffisance cardiaque (aiguë comme chronique), dans un contexte d’ischémie

et d’hypoperfusion, il est également observé une activation des systèmes rénine

angiotensine et nerveux sympathique et, l’apparition d’un stress oxydatif. Ces phénomènes

établissent également un climat pro-inflammatoire via l’activation de NFκB avec synthèses

accrues de TNFα, Il-6, Il-1, mais également de TGFβ, ceci ayant pour conséquences des

atteintes rénales avec apparition d’AKI (CRS 1) mais aussi de remaniements fibrotiques (via

TGFβ) , donc chroniques, avec apparition ou aggravation de CKD (CRS 2), la mise en jeu de

TLR4 est également démontrée au décours de l’insuffisance cardiaque (41, 42).

Pour résumer, insuffisances cardiaques comme rénales, via l’activation du système rénine

angiotensine, du système nerveux sympathique, mais également de la congestion veineuse

et de la rétention hydrosodée ont pour conséquence l’établissement d’un climat pro

inflammatoire conduisant à des remodelages cardiaques et rénaux.

La FA qui apparait comme FDR d’IRCT au sein de notre cohorte, est également fortement

associée à une synthèse accrue de ces cytokines (Il-6, TNFα) (43). En revanche l’AVC qui n’est

pas associée à l’IRCT dans notre étude, et qui n’a pas été décrite à ce jour comme FDR d’IRCT

35

à l’exception d’une seule étude réalisée sur 12 ans avec 100000 patients majoritairement

non diabétiques (HR : 1.30), et initialement sans MRC (44), a été décrit également comme à

l’origine d’une synthèse de cytokines pro inflammatoires (IL-1β, Il-6, TNFα) par la microglie

chez l’homme comme en expérimentation animale (45).

La présence d’un diabète contribue également à ce climat inflammatoire puisque le diabète

est à l’origine de dysfonction endothéliale, de stress oxydatif, de synthèse de cytokines pro-

inflammatoires (via les adipocytes), le tout ayant pour conséquences l’apparition ou

l’aggravation de pathologies cardiovasculaires, et de processus sclérotiques cardiaques et

rénaux (TGFβ, VEGF) (46, 47).

Nos résultats mettent en évidence une association entre AKI et IRCT, que ces AKI soient

isolées ou qu’elles compliquent un évènement cardiovasculaire et quel que soit l’état rénal

de base. Ceci confirme les résultats récents d’études précédentes qui démontraient que la

survenue d’AKI était un facteur de risque d’IRCT au sein de populations à risque (16, 17, 38),

dont une étude était réalisée, comme la nôtre, à partir d’une cohorte de patients

exclusivement diabétiques (17).

L’analyse de notre cohorte confirme également les liens déjà établis entre albuminurie, DFG

bas, rétinopathie diabétique, PAS élevée et non contrôlée et le développement d’une IRCT

(13, 14, 15), le sexe masculin ne ressortait quant à lui comme FDR d’IRCT que lorsque

l’analyse était restreinte aux patients non décédés au cours suivi. Les sepsis avec

hospitalisation n’étaient pas un facteur de risque d’IRCT dans notre étude, en analyse

univariée comme multivariée.

Les patients étudiés sont majoritairement insuffisants rénaux mais plus de la moitié n’ont

pas de macroalbuminurie et un quart seulement ont une rétinopathie diabétique; ces

36

résultats sont cohérents avec des analyses récentes montrant que l’épidémiologie de la

maladie rénale du diabétique a changé entre les années 1980 et les années 2000 (48).

Notre étude est la première, à notre connaissance, à avoir analysé au sein d’une cohorte

constituée intégralement de patients diabétiques et suivis en néphrologie, l’association

entre stade de MRC, albuminurie, comorbidités à la première consultation de néphrologie et

IRCT, mais également entre événements cardiovasculaires survenus au cours du suivi et

IRCT. Notre cohorte inclut par ailleurs des patients âgés, présentant de lourdes comorbidités

et parfois très avancés dans la MRC alors que ces patients sont souvent sous représentés

dans de nombreux travaux. De ce fait notre cohorte est représentative de ce que sont les

consultations en milieu néphrologique. Notre étude longitudinale comporte des limites, il

est possible qu’au décours ou dans les suites d’événements cardiovasculaires aigus, des AKI

n’aient pas été identifiées, ceci pouvant atténuer la puissance de l’association entre

événements cardiovasculaires et IRCT indépendamment d’AKI. D’autre part, nous n’avions

pas de données concernant le déclin cognitif ou de démence à la première consultation ou

au cours du suivi.

En conclusion cette étude suggère que la survenue d’événements cardiaques au cours du

suivi, c’est à dire les passages en FA et plus particulièrement les poussées d’insuffisance

cardiaque, que ces événements soient compliquées d’AKI ou non et qu’il y ait une

cardiopathie de base ou non et, quel que soit l’état rénal de base, a un effet délétère majeur

sur le pronostic rénal des patients. La prévention cardiovasculaire constitue donc un élément

majeur de néphroprotection chez ces patients. Ces résultats confirment qu’au cours

d’événements cardiovasculaires, il existe une communication directe entre rein et cœur, un

crosstalk au-delà des concepts de syndromes cardiorénaux décrits par Ronco, puisque dans

notre étude des événements cardiovasculaires aigus étaient des FDR de dégradation

37

permanente de la fonction rénale sans AKI au décours identifiés. Dernier élément, les

travaux à l’origine de création de scores de risque rénal n’ont jamais évalué le poids des

événements cardiaques, ni des AKI (49). Nos résultats suggèrent qu’ils devraient être

intégrés au sein de scores. Par ailleurs nos résultats indiquent que les paramètres rénaux

devraient être plus fréquemment surveillés en cas d’apparition d’événements

cardiovasculaires et que ceci devrait être connu des cardiologues.

38

Références

1. Zimmet PZ, Magliano DJ, Herman WH, Shaw JE. Diabetes: a 21 st century challenge.

Lancet Diabetes Endocrinol, 2: 56-64, 2014

2. Guariguata L, Whiting DR, Hambleton I, Linnenkamp U, Shaw JE. Global estimates of

diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035. Diabetes Res Clin Pract, 103:

137-149, 2014

3. Fagot-Compagna A, Romon I, Fosse S, Roudier C, INVS. Prévalence et incidence du

diabète, et mortalité liée au diabète en France – Synthèse épidémiologique. Maladies

chroniques et traumatismes, Novembre 2010

4. McKinlay J, Marceau L. US public health and the 21 st century: diabetes mellitus.

Lancet 356: 757-761, 2000

5. Parving HH et al. Prevalence and risk factors for microalbuminuria in a referred

cohort of type II diabetic patients: a global perspective. Kidney Int 69: 2057-2063,

2006

6. Brancati FL, Whelton PK, Randall BL, Neaton JD, Stamler J, Klaq MJ. Risk of end-stage

renal disease in diabetes mellitus: a prospective cohort study of men screened for

MRFIT. Multiple Risk Factor Intervention Trial. JAMA 278: 2069-74, 1997

7. Atkins RC, Zimmet P. Diabetic kidney disease: act now or pay later. Kidney Int 77: 375-

377, 2010

8. Ritz E, Rychlik I, Locatelli F, Halimi S. End-stage renal failure in type 2 diabetes: A

medical catastrophe of world-wide dimensions. Am J Kidney Dis 34 : 795-808, 1999

9. US Renal Data System, 2015 USRDS annual Data report: Atlas of End-Stage Renal

Disease in the United Sates, National Institutes of Health, National Institute of

Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Bethesda, MD, 1-20, 2015

10. Foley RN, Collins AJ. End-Stage renal disease in the Unites States: an update from the

United States renal data system. J Am Soc Nephrol 10 : 2644-48, 2007

39

11. Gilg J, Pruthi R, Fogarty D. the renal association, UK renal registry, Bristol: the

seventeenth annual report 2014

12. Rapport annuel Réseau Épidémiologie Information Néphrologie, registre français des

traitements de suppléance de l’insuffisance rénale chronique 2013

13. Cusick M, Chew EY, Hooqwerf B, Agron E, Wu L, Lindley A and al. Risk factor for renal

replacement therapy in the Early Treatment Diabetes Retinopathy Study (ETDTRS),

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report No 26. Kidney int 66: 1173-9,

2004

14. Chang TI, Park JT, Kim JK, Kim SJ, Oh HJ, Yoo DE and al. Renal outcomes in patients

with type 2 diabetes with or without coexisting non-diabetes renal disease. Diabetes

Res Clin Pract. 92: 198-204, 2011

15. Parving HH, Mogensen CE, Thomas MC, Brenner BM, Cooper ME. Poor prognosis in

proteinuric type 2 diabetic patients with retinopathy: insights from the RENAAL

study. QJM. 98: 119-26, 2005

16. Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palent CE, Kimmel PL. Association between

AKI and long-term renal and cardiovascular outcomes in United States veterans. Clin J

Am Soc Nephrol. 9: 448-456, 2014

17. Monseu M, Gand E, Saulnier JP, Ragot S, Piguel X, Zaoui et al. Acute kidney injury

predicts major adverse outcomes in diabetes: Synergic impact with low glomerular

filtration rate and albuminuria. Diabetes Care 38: 2333-2340, 2015

18. Matsushita K, Van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Levey AS et al. Chronic

Kidney Disease Prognosis, Association of estimated glomerular filtration rate and

albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population

cohorts. Lancet 375: 2073-81, 2010

19. Ninomiya T, Perkovic V, De Galan BE, Zoungas S, Pillai A, Jardine M et al. Albuminuria

and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in

diabetes. J Am Soc Nephrol 20 : 1813-1821, 2009

40

20. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, Bilo HJ, Chalmers J, Heerspink HJ et al.

Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease

in individuals with and without diabetes: a meta-analysis. Lancet 380: 1662-1673,

2012

21. Gansevoort RT, Matsushita K, Van der Velde M et al. Lower estimated GFR and higher

albuminuria are associated with adverse kidney outcomes in both general and high-

risk populations. Kidney Int 80: 93-104, 2011

22. Ronco C, Chionh CY, Haapio M, Anavekar NS, House A, Bellomo R. The Cardiorenal

Syndrome. Blood Purif 27: 114-126, 2009

23. De Nicola L, Minutolo R, Chiodini P, Borrelli S, Zocalli C, Postorino M, et al. The effect

of increasing age on the prognosis of non-dialysis patients with chronic kidney

disease receiving stable nephrology care. Kidney Int 82: 482-488, 2012

24. Hallan SI, Matsushita K, Sang Y et al; Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium.

Age and association of kidney measures with mortality and end-stage renal disease.

JAMA 308: 2349-2360, 2012

25. Ragot S, Saulnier PJ, Velho G, Gand E, de Hauteclocque A, Slaoui Y, et al. SURDIAGENE

and DIABHYCAR study groups. Dynamic Changes in Renal Function Are Associated

With Major Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care.

39(7):2016

26. American Diabetes Association. Microvascular Complications and foot care. Sec 9. In

Standards of Medical Care in Diabetes 2015. Diabetes Care 38 (suppl. 1): S58-S66,

2015

27. Inker LA, Levery AS, Pandya K, Stoycheff N, Okparavero A, Greene T. Early change in

proteinuria as a surrogate end point for kidney disease progression: an individual

patient meta-analysis. Am J Kidney Dis 64: 74-85, 2014

28. Levey AC, Coresh J, Balk E, Kausz T, Levin A, Steddes MW, et al. National Kidney

Foundation practice Guidelines for chronic disease: evaluation, classification and

stratification. Ann Intern Med 139: 137-147, 2003

41

29. Kellum JA, Lameire N. KDIGO AKI Guideline Work Group. Diagnosis, evaluation, and

management of acute kidney injury: a KDIGO summary (part 1). Crit Care 17: 204,

2013

30. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR, on behalf of the

UKPDS group. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 63: 225-232,

2003

31. Yang W, Xie D, Anderson AH, Joffe MM, Greene T, Teal V and al. Association of

kidney disease outcomes with risk factors for CKD: findings from the chronic renal

insufficiency cohort (CRIC) study. Am J Kidney Dis 63: 236-243, 2010

32. Damman K, Navis G, Voors AA, Asselbergs FW, Smilde TDJ, Cleland JGF et al.

Worsening Renal Function and Prognosis in Heart Failure: Systemic Review and Meta-

Analysis. J Cardiac Fail 13: 599-608, 2007

33. Forman DE, Butler J, Wang Y, Abraham WT, O’Connor CM, Gottlieb SS et al.

Incidence, Predictors at Admission, and Impact of Worsening Renal Function Among

Patients Hospitalized With Heart Failure. J Am Coll Cardiol 43: 61-67, 2003

34. Liu JH, Lin SY, Hsu CY, Lin HH, Liang CC, Sung FC et al. The risk for chronic kidney

disease in patients with heart diseases: a 7-year follow-up in a cohort study in

Taiwan. BMC Nephrol 13: 77, 2012

35. Rahman M, Xie D, Feldman HI, Go AS, He J, Kusek JW et al. Association Between

Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Disease: Results from the

CRIC Study. Am J Nephrol 40: 399-407, 2014

36. Keough-Ryan TM, Kiberd BA, Cox JL, Thompson KJ, Clase CM. Development of end

stage renal following an acute cardiac event. Kidney Int 74: 356-63, 2008

37. Sud M, Tangri N, Pintilie M, Levey AS, Naimark DMJ. ESRD and Death after Heart

failure in CKD. J Am Soc Nephrol 26: 715-722, 2015

42

38. Zhang W, Wen D, Zou YF, Shen PY, Xu YW, Shi H. One-Year Survival and Renal

Function Recovery of Acute Kidney Injury Patients with Chronic Heart Failure.

Cardiorenal Med 5: 40-47, 2015

39. Bansal N, Fan D, Hsu CY, Ordonez JD, Marcus GM, Go AS. Incident Atrial Fibrillation

and Risk of End-Stage Renal Disease in Adults with Chronic Kidney Disease.

Circulation 5: 569-574, 2013.

40. Ratliff BB, Rabadi MM, Vasko R, Yasuda K, Goligorsky MS. Messengers without

borders: Mediators of systemic inflammatory response in AKI. J Am Soc Nephrol 24:

529-536, 2013.

41. Colombo PC, Ganda A, Lin J, Onat D, Harxhi A, Lyasere JE and al. Inflammatory

activation: Cardiac, Renal and Cardio-renal interactions in patients with the

cardiorenal syndrome. Heart Fail Rev 17(2), 2012.

42. Shamseddin MK, Parfrey PS. Mechanisms of the cardiorenal syndromes. Nat Rev

Nephrol 5: 641-649, 2009.

43. Li J, Solus J, Chen Q, Rho YH, Milne G, Stein CM and al. The role of inflammation and

oxidative stress in Atrial Fibrillation. Heart Rhythm 7(4): 438-444, 2010

44. Wu CL, Tsai CC, Kor CT, Tarng DC, Lian LB, Yang TH and al. Stroke and Risks of

Development and Progression of Kidney Diseases and End-Stage Renal Disease: A

Nationwide Population Based Cohort Study. PLos ONE 11(6): 0158533, 2016.

45. Lambertsen KL, Biber K, Finsen B. Inflammatory cytokines in experimental and human

stroke. Journal of cerebral blood flow & metabolism 32: 1677-1698, 2012

46. Karnib HH, Ziyadeh FN. The cardiorenal syndrome in diabetes mellitus. Diabetes

research and clinical practice 89: 201-208, 2010

47. Hayden MR, Sowers KM, Pulakat L, Joginpally T, Krueger B, Whaley-Connell A and Al.

Possibles mechanisms of local tissue Renin-Angiotensin system activation in the

cardiorenal metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Cardiorenal Med 1:

193-2010, 2011

43

48. Halimi JM. The emerging concept of chronic kidney disease without clinical

proteinuria in diabetic patients. Diabetes Metab 38: 291-7, 2012.

49. Tangri N, Grams ME, Levey AS, Coresh J, Appel LJ, Astor BC et al. Multinaltional

Assessment of Accuracy of Equations for Predicting Risk of Kidney Failure. JAMA 315:

164-174, 2016

44

Tableaux

Tableau 1

Caractéristiques initiales de la population

Tableau 2

Données biologiques

Tableau3

Traitements initiaux des patients

Tableau 4

Risque d’IRCT au cours du suivi : impact des paramètres mesurés initialement

Tableau 5

Facteurs d’IRCT : impact des paramètres de suivi

Tableau 6

Facteurs de risque d’IRCT parmi les paramètres initiaux et de suivi

45

Tableau 1: Caractéristiques initiales de la population

Nombre 860

Sexe (% hommes) 65.1

Âge (années) 70.3±10.0

Motif Consultation (%)

Albuminurie 15.6

HTA 3.4

IRA 19.8

IRC 54.3

Autres 2.5

Antécédents médicaux (%)

HTA 93.5

Cardiopathie ischémique 26.6

Insuffisance cardiaque 20.5

Artériopathie des membres inférieurs 19.2

Accident vasculaire cérébral 6.9

Fibrillation auriculaire 20.2

Cancer 14.0

Rétinopathie diabétique 24.0

Traitement par statine 57.7

Sténose de l'artère rénale 3.4

Tabagisme actif 8.2

Tabagisme ancien 33.1

Durée du diabète 13.7±10.3

Données cliniques

Index de masse corporelle (kg/M²) 30.7±5.9

Pression artérielle systolique (mmHg) 149±23

Pression artérielle diastolique (mmHg) 78±12

Ponction biopsie rénale effectuée (%) 10.2

Néphropathie diabétique prouvée (seule ou associée) 46.0

Néphropathie vasculaire 16.1

Dépôts mésangiaux Ig A 8.0

Néphropathie glomérulaire 11.5

Autres 18.4

HTA: hypertension artérielle IRA: insuffisance rénale aiguë IRC: Insuffisance rénale chronique

46

Tableau 2: Données biologiques

Données biologiques

Créatinine plasmatique (µmol/L) 176±124

Débit de filtration glomérulaire estimé* (ml/min/1.73m²) 42.4±21

Albuminurie (mg/jour ou mg/g de créatinine urinaire) 722±1090

Albuminurie (mg/L) 591±1063

Protéinurie (g/jour ou g/g de créatinine urinaire) 1.67±2.27

Protéinurie (g/L) 1.36±2.11

HbA1c (%) 7.25±1.5

Hémoglobine (g/L) 120.4±19.8

Albuminurie (classes) ** (%)

Normoalbuminurie 45.3

Microalbuminurie 32.4

Macroalbuminurie 22.3

Stades de MRC (%)

>60 ml/min/1.73m² 15.6

45-59,9 ml/min/1.73m² 19.7

30-44,9 ml/min/1.73m² 35.7

15-29,9 ml/min/1.73m² 22.8

<15 ml/min/1.73m² 6.3

*: selon la formule MDRD (25)

**: normoalbuminuriques (albuminurie <30 mg/jour ou <30 mg/g ou <20 mg/l),

**: microalbuminuriques (albuminurie≥30 mg/jour ou ≥30 mg/g et <300 mg/jour

ou <300 mg/g ou ≥20 mg/l et <200 mg/l)

**: macroalbuminuriques (albuminurie ≥ 300 mg/jour ou ≥300 mg/g ou ≥200

mg/l)

47

Tableau 3: traitements initiaux des patients

Traitements anti-hypertenseurs (%)

Inihibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) 33,5

Sartans (ARA2) 42,5

IEC+ARA2 3,7

Inh. Calciques 50,4

Diurétiques de l'anse 39,0

Thiazidiques 23,5

Beta-bloqueurs 46,0

Aldactone 3,5

Autres 22,1

Traitements anti-diabétiques (%)

Insuline 45,5

Sulfamide 21,3

Metformine 35,4

Repaglinide 21,7

Glitazones 1,2

Autres 10,7

Mesures hygiénodiététiques seules 7,5

Autres traitements (%)

Statine 57,7

Fibrates 8,8

Anti-agrégants plaquettaires 51,0

Calcium 4,7

Fer 8,3

48

Tableau 4: risque d'IRCT au cours du suivi: impact des paramètres mesurés initialement

HR IC95% p HR IC95% p

Univarié Multivarié pas-à-pas

Age (per +10 ans) 1.01 0.83-1.25 0.8989 -

Sexe masculin (vs féminin) 0.91 0.68-1.22 0.5174 -

-

PAS (par +10 mmHg) 1.23 1.06-1.43 0.0062 PAS (par +10 mmHg) 1.12 1.05-1.19 0.0003

DFG (par -10 ml/min/1.73m²) 4.57 3.72-5.60 <0.0001 DFG (par -10 ml/min/1.73m²) 2.56 0.33-0.46 <0.0001

Albuminurie (par 1g/g) * 3.48 2.30-5.26 <0.0001 Albuminurie (par 1g/g) * 1.18 1.12-1.23 <0.0001

AOMI (oui vs non) 0.96 0.67-1.36 0.8086 -

Cardiopathie ischémique (oui vs non) 1.05 0.77-14.4 0.7452 -

AVC (oui vs non) 1.09 0.65-1.85 0.7382 -

Fibrillation auriculaire (oui vs non) 1.02 0.71-1.46 0.9265 -

Insuffisance cardiaque (oui vs non) 1.47 1.06-2.03 0.0194 -

Sténose artère rénale (oui vs non) 1.66 0.90-3.04 0.1043 -

Retinopathie diabétique (oui vs non) 2.51 1.89-3.34 <0.0001 Rétinopathie diabétique (oui vs non) 1.76 1.25-2.49 0.0014

Tabac arrêté (oui vs non) 2.51 1.15-5.47 0.0210 -

Bloqueurs syst rénine angiotensine (oui vs non) 0.82 0.61-1.12 0.2186 -

Diurétiques de l'anse (oui vs non) 1.37 1.04-1.82 0.0280 -

Statines (oui vs non) 1.28 0.97-1.70 0.0868 -

Metformine (oui vs non) 0.64 0.47-0.89 0.0067 -

Albuminurie*: après conversion en albuminurie des valeurs de protéinurie (cf. Inker LA et al. Am J Kidney Dis 64: 74-85, 2014).

PAS: pression artérielle systolique

DFG: débit de filtration glomérulaire

AOMI: artériopathie oblitérante des membres inférieurs

AVC: accident vasculaire cérébral

49

Tableau 5: facteurs de risque d'IRCT: impact des paramètres de suivi

HR IC95% p HR IC95% p

Univarié Multivarié pas-à-pas

FA (oui vs non) 3.48 2.31-5.23 <0.0001 FA (oui vs non) 1.67 1.09-2.55 0.0187

AKI (oui vs non) 4.51 3.28-6.20 <0.0001 AKI (oui vs non) 2.56 1.76-3.72 <0.0001

ICA (oui vs non) 5.52 4.01-7.59 <0.0001 ICA (oui vs non) 3.04 2.08-4.45 <0.0001

Amputation (oui vs non) 1.47 0.60-361 0.3945 -

SCA (oui vs non) 2.33 1.45-3.77 0.0005 -

Sepsis (oui vs non) 7.03 0.98-50.4 0.0524 -

AVC (oui vs non) 1.09 0.65-1.85 0.7399 -

FA: fibrillation auriculaire

AKI: acute kidney injury

ICA: poussée d'insuffisance cardiaque

SCA: syndrome coronarien aigu

AVC: accident vasculaire cérébral

Tableau 6: facteurs de risque d'IRCT parmi les paramètres initiaux et de suivi

HR IC95% p HR IC95% p

Tous Patients non décédés au cours du suivi

Sexe masculin (oui vs non) - 1.89 1.31-2.72 0.0006

PAS initiale (par +10 mmHg) 1.19 1.12-1.28 <0.0001 1.25 1.17-1.34 <0.0001

DFG initial (par -10 ml/min/1.73m²) 2.50 0.34-0.47 <0.0001 2.78 0.30-0.43 <0.0001

Albuminurie initiale (par 1g/g) * 1.15 1.10-1.21 <0.0001 1.11 1.05-1.17 <0.0001

Rétinopathie diabétique initiale (oui vs non) 1.51 1.06-2.14 0.0236 1.83 1.29-2.60 0.0007

AKI (suivi) (oui vs non) 1.93 1.29-2.87 0.0013 2.23 1.51-3.29 <0.0001

Insuffisance cardiaque (suivi) (oui vs non) 3.47 2.32-5.19 <0.0001 4.56 3.08-6.75 <0.0001

Fibrillation auriculaire (suivi) (oui vs non) 1.68 1.04-2.70 0.0335 -

Albuminurie*: après conversion en albuminurie des valeurs de protéinurie (cf. Inker LA et al. Am J Kidney Dis 64: 74-85, 2014).

Analyse multivariée pas à pas:

- modèle: sexe, paramètres initiaux (âge, PAS, DFG, albuminurie, rétinopathie) et de suivi (AKI, FA, insuffisance cardiaque)

PAS: pression artérielle systolique

DFG: débit de filtration glomérulaire

AKI: acute kidney injury

50

Vu, le Directeur de Thèse

Vu, le Doyen

de la Faculté de médecine de TOURS

51

Académie d’Orléans-Tours

Université François-Rabelais

Faculté de Médecine de TOURS

PINIER Cédric

51 pages – 6 tableaux

Résumé : Introduction: les facteurs de risque (FDR) classiques d’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) sont bien connus (débit de filtration glomérulaire initial (DFG), albuminurie, pression artérielle systolique (PAS), rétinopathie diabétique (RDIAB) et l’existence d’une altération de courte durée de la fonction rénale, même mineure, appelée AKI pour « acute kidney injury » a été reconnue comme un FDR indépendant d’IRCT. En revanche, les conséquences rénales des événements cardiaques sont à ce jour, largement inconnues. Méthodes: le rôle pronostique du développement des événements cardiovasculaires majeurs au cours du suivi sur le risque d’IRCT a été rétrospectivement étudié dans une cohorte de patients diabétiques de type 2 en milieu néphrologique, inclus consécutivement du 1

er janvier 2000 et le 15 août 2013.

Résultats: 860 patients ont été inclus (âge : 70±10 ans, 65.1% d’hommes, durée du diabète : 13.7±10.3 ans, débit de filtration glomérulaire : 42 ml/mn/1.73 m² ; macroalbuminurie : 45.3%; hémoglobine glyquée : 7.25%, rétinopathie diabétique : 26.0%). Durant le suivi (0.1 à 15.5 ans ; suivi médian: 59 mois), 194 patients ont atteint le stade d’IRCT (183 dialysés; 11 greffés en pré-emptif), correspondant à un risque de 19.2% à 5 ans et 30.8% à 10 ans ; 180 patients sont décédés avant IRCT. L’insuffisance cardiaque initiale (HR: 1.47, p=0.0194) était un FDR d’IRCT en univarié, mais pas en multivarié ; un antécédent d’événement cardiovasculaire majeur (MACE) (fibrillation auriculaire (FA), cardiopathie ischémique et insuffisance cardiaque) était associé au risque d’IRCT en univarié et en multivarié lorsque l’analyse était retreinte aux patients non décédés au cours du suivi pour réduire le risque compétitif (HR : 1.54 [1.16-2.04], p=0.0027). Au cours du suivi, le développement d’une insuffisance cardiaque aiguë (HR : 5.52 p<0.0001) qu’il existe ou non des antécédents d’insuffisance cardiaque, le développement d’une fibrillation auriculaire (FA) (HR : 3.48, p<0.0001) ou d’un syndrome coronarien aigu (HR: 2.33, p=0.0005) étaient des FDR d’IRCT même après ajustements multiples. Le développement d’un AKI (HR : 4.51, p<0.0001) était un FDR significatif d’IRCT après ajustements. En revanche, le développement d’un accident vasculaire cérébral n’était pas un facteur de risque d’IRCT. Lorsque l’analyse ne prenait en compte que les patients non décédés au cours du suivi, les résultats étaient inchangés. Discussion: Le développement d’événements cardiaques majeurs au cours du suivi, mais pas les événements cérébrovasculaires ont une influence délétère majeure sur l’évolution rénale, indépendamment des états rénal et cardiovasculaire initiaux des patients diabétiques. Conclusion: la protection cardiovasculaire devrait être intensifiée chez les patients diabétiques car elle constitue une mesure majeure de néphroprotection. La surveillance des paramètres rénaux devrait être plus fréquente en cas d’événements cardiovasculaires. Mots clés:

-Insuffisance rénale chronique terminale -Evénements cardiovasculaire -Diabète de type 2 -Consultations de néphrologie -Analyse de cohorte -Insuffisance rénale aiguë

Jury : Président du jury : Monsieur le Professeur François Maillot Membres du jury : Monsieur le Professeur Jean Michel Halimi Monsieur le Docteur André Pruna Monsieur le Professeur Matthias Buchler Monsieur le Docteur Guy Rostoker

Date de soutenance : 15 septembre 2016