Exercice de la responsabilité pharmaceutique en France dans un

contexte de globalisation

ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE 1ER AVRIL 2015PATRICK TURLIER

Pharmacien Responsable Glaxo Wellcome Production -Responsable Technique et Réglementaire

Quelques définitions:

La GLOBALISATION fait disparaitre les frontières physiques, transformant la planète en ‘’village mondial’’, mais sans pour autant abolir les réglementations et législations applicables (nationales et/ou européennes).

La RESPONSABILITÉ est le devoir de répondre de ses actes, toutes circonstances et conséquences comprises. Il devient donc incontournable de comprendre le contexte des choses construites et de leurs effets pour en assumer les conséquences (réparation / sanction) lorsque ceux-ci ne sont pas obtenus.

Le projet (BPF) de l’annexe 16 reprend par ailleurs le point suivant pour le QP ‘’ It is recognised that the QP will need to rely on a quality

management system. The QP should have on-going assurance that this reliance iswell founded’’

A savoir « Il est admis que le QP aura besoin de s’appuyer sur un système de management de la qualité. Le QP devra avoir une assurance permanente que cette dépendance est bien fondée »

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Le Droit applicable

1. Le Droit Communautaire par la Directive 2001/83/CE requiert que le détenteur de l’autorisation de fabrication dispose de la présencepermanente et continuement à sa disposition des services d’aumoins une personne qualifée (QP)

2. En France le Code de la Santé Publique décrit les différents types d’activités couvertes par le statut pharmaceutique et nécessitant la présence d’un Pharmacien Responsable dont les fonctions sontdécrites à l’article R5124-36 du Code.

‘’Il organise et surveille l’ensemble des opérations pharmaceutiquesde l’entreprise ou de l’organisme, et notamment la fabrication, ….”

3. Les BPF décrivent le champ couvert par le terme ‘’fabrication’’, lequelcouvre les matières premières, les achats, la réception, le contrôle, la production des médicaments, l’analyse, la libération, la distribution etc…

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A quoi peut ressembler une chaine globalisée ?

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• Médicaments fabriqués en plusieurs phases, à l’intérieur ouhors des frontières européennes.

• Conditionnement sur un site, voire un 2ème site en back-up

• Analyse hors EU et intra EU / Echantillothèque

• Etudes de stabilité conduites dans un Hub d’un pays européen.

• Libération pharmaceutique : délégation ou non

• Implication de sous-traitance(s) sur une ou plusieurs de cesétapes audits

A quoi peut ressembler une chaine globalisée ?

Principes actifs fabriqués en pays tiers sans MRA* et/ou sans reconnaissance du système d’inspection équivalent à l’Europe

Excipients: matières non pharmaceutiques au départ maisutilisées dans la production de médicaments

Excipients origine ‘’Fukushima’’ pour illustrer comment unesituation devient un problème.

Produits d’origine animale et la certification BSE/TSE

* Mutual recognition agreement

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Production globale multisites intra-europe

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Production globale intercontinentale multisites

Chaîne d’approvisionnement

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Réglementations et systèmes à connaitre voire maîtriser !

• Guidelines Qualité QWP / Guidelines ICH

• BPF Européennes avec leurs annexes et leur transposition

• La législation européenne Dir 2001/83/CE et la FMD (Directive médicaments falsifiés) au minimum.

• Les Bonnes Pratiques de Distribution - BPD

• Les Questions &Réponses publiées par l’EMA, la FDA, etc…

• Les systèmes d’audit en général

• Les systèmes associés aux suivis des changements, CAPAs, rapports annuels produits, réclamations, stabilités, validation de procédés, etc…

• US 21CFR

• Mais aussi des réglementations plus récentes: Chine, Indes

• Etc…

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La fonction du QP intégrée dans celle du Pharmacien Responsable

• Comment se décrit le rôle d’une “Qualified Person” au sensEuropéen dont les activités vont se fondre dans la fonction du Pharmacien Responsible en France ?

• Comment l’Europe voit elle cette responsabilité dans la proposition faite dans l’Annexe 16 (projet) ?

• Quel est l’apport d’ICHQ10 – Management de la Qualité ?

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EU GMP - annexe 16 (Projet)

• Responsabilités opérationnelles qui doivent être

accomplies personnellement par le QP préalablement

à la certification d’un lot en vue de sa libération

• 3.5.1 - La certification est autorisée selon le MIA*

• 3.5.2 - Toutes obligations supplémentaires ou exigences

nationales sont remplies.

• 3.5.3 - La certification est enregistrée dans un registre ou

un document équivalent

Ainsi que les points suivants :

* MIA marketing importation authorisation

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Annexe 16 – PROJET Projet Le QP a en plus les responsabilités

suivantes qui peuvent être déléguées à

du personnel formé ou à des tiers.

Systèmes impliqués

(liste largement non

exhaustive)

3.5.4 Toutes les activités (production et analyse) sont

conduites en accord avec les EU BPF.

BPF et Guidelines associés

3.5.5 La TOTALITE de la SUPPLY CHAIN est documentée

et à disposition du QP.

Traçabilité établie, analyse et

management des risques

3.5.6 Tous les sites impliqués sont compliants avec les

termes de la MA pour le territoire considéré.

Audits et certifications associées.

Formation des auditeurs

3.5.7 Toutes les activités de production et analyse sont

alignées avec les détails de la MA.

Compliance, Réglementaire

3.5.8 Source et spec. des startings materials et packagings

compliants à la MA et un agrément est en place avec le

fournisseur s’assurant de la qualité livrée.

Robustesse des spécifications

BPF Chapitre 5

Sous-traitance (BPF Chap.7)

3.5.9 Les substances actives sont BPF et BPD . Audit et rapport + QP déclaration.

3.5.10 Les excipients sont de la qualité requise. Audit et rapport

3.5.11 Le statut TSE de tous les composants utilisés est

conforme.

Tracabilité et déclaration

RESPONSABILITE

3.5.12 Tous les enregistrements sont complets et signés, les

IPC et leur vérification aussi.

Compliance opérationnelle, audit

ANNEXE 16 - PROJET

Projet Le QP a en plus les responsabilités

suivantes qui peuvent être déléguées

à du personnel formé ou à des tiers.

Systèmes impliqués

(liste largement non

exhaustive)

3.5.13 Tous les procédés et méthodes d’analyse restent

dans un état validé et le personnel formé et qualifé.

Annexe 15 et Guideline Europe

3.5.14 Les données de controle qualité sont dans les

spécifications approuvées ou sont décrites dans le

programme de Real Time Release Testing.

Réglementaire

Guideline validation procédé

3.5.15 Les engagements post marketing sont réalisés et les

données de stabilité commerciales continuent de

supporter la certification des produits.

Revues périodiques, CAPA

3.5.16 L’impact de tous les changements est évalué, tests

additionnels réalisés et analyses terminées.

Contrôles des changements

3.5.17 Toutes les investigations sont clôturées à un degré

suffisant, inclus les OOS et hors tendance.

Investigation , Analyse de risque et

QP discretion.

3.5.18 Les réclamations en cours, investigations ou rappels

n’impactent pas la certification du lot en cours.

EU Chapitre 8, CSP R 5124-55

3.5.19 Les agréments techniques sont en place EU Chapitre 7 , audit

3.5.20 Le programme d’auto-inspection est actif et à jour. EU Chapitre 9

3.5.21 Les conditions appropriées pour la distribution et

l’envoi sont en place.

Bonnes pratiques de Distribution

3.5.22 La présence des dispositifs d’inviolabilité a été

vérifiée.

Falsified Medicine Directive

La ‘’Qualité’’ va s’évaluer au travers des systèmes de mesure del’ensemble de ces points. Ils permettent l’usage d’outilscommuns.

Mais cette diversité des activités va poser (1) la question ausens large de la « formation du personnel ou des tiers » car unedizaine de structures / personnes différentes vont intervenirdans la réalisation de ces travaux ainsi que (2) l’acceptation dela responsabilité d’autrui dans le champ de la responsabilitépersonnelle du Pharmacien Responsable pour lequel latraduction pratique de cette globalisation de la chaîne dumédicament passe par la compréhension et la maitrise despoints suivants:

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1. La répartition des Responsabilités entre tous les acteurs, avecles processus qualité et outils actuels à leur disposition.

2. L’établissement de la Traçabilité de la chained’approvisionnement

3. La connaissance et la maitrise de la complexité réglementaireintra et extra Communautaire

Ces 3 points dont l’évaluation et la synthèse vont alimenterl’analyse puis le management des risques Qualité tout engardant à l’esprit les limites de cette analyse. (exemples suivants)

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• Décès aux USA de patients en traitement de dialyse et soustraitement Héparine. Certains cas sont signalés où les patientsdécèdent pendant l’injection !

• Contrefaçon de l’héparine par certains vendeurs chinois quiintègrent de l’OSCS (Over sulfate of chondroïtine sulfate),substance qui imite le comportement analytique de l’héparinelivrée.

• A partir d’une certaine dose de contaminant, déclenchement deréactions allergiques importantes, voire mortelles.

• Or l’Héparine sert également de matière première de base dansla production des héparines de bas poids moléculaire (HBPM).

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Les Héparines en 2008, un cas international célèbre !

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• Or l’ensemble des Agences (sauf l’Afssaps) demandent le retestde la totalité des échantillons d’héparine ayant servi à laproduction des HBPM en dépit d’une analyse de risquecertifiant:

- l’absence de source chinoise,

- l’emploi d’une technique analytique en identification quidétecte ce type de contamination, et

- un procédé de transformation incompatible en présence dece contaminant.

- Certes l’analyse de risque a permis de gérer la continuité del’approvisionnement des marchés par l’Agence, mais elle a aussimontré ses limites avec les autres pays, asphyxiant litéralementles capacités analytiques pour faire de l’analyse rétrospective aumoment où la demande se renforcait.

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ETAIT-CE PRÉVISIBLE ?

• Sur ce qui s’est publié à cette époque, la réponse estclairement oui car:

- pas d’identification faite à réception aux USA et prise desrésultats directement sur le certificat d’analyse .

- insuffisance de la description de la ‘’supply chain’’ et pasd’analyse des risques associés.

- quid du scope des audits faits à l’époque?

- monographies de contrôle pharmacopée incomplètes.

BPF Europe Partie III (analyse de risque)

Les deux grands principes de la gestion du risque qualité sont :

- L’évaluation du risque qualité doit reposer sur la connaissancescientifique et, au final, est étroitement liée à la protectiondes patients,

et

- Le degré d’effort, de formalisation et de documentation duprocessus de gestion du risque qualité doit être proportionnéau niveau de risque considéré.

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Malgré cette Globalisation, l’objectif Qualité reste de répondreau(x) besoin(s) d’approvisionnement du/des marché(s) pouréviter les ruptures dont la conséquence serait la mise en jeu dupronostic vital du patient (et)/ou une perte de chance de celui-ci.

Prendre la Responsabilité pour un médicament de Qualitéd’origine Globalisée, c’est orchestrer une partition qui combinera:

la délégation de responsabilité (audits, analyses,production, systèmes qualité, etc…),

la traçabilité de la chaine d’approvisionnementle maximum de connaissance réglementairela gestion des risques, et leur acceptation.

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Néanmoins il faut faire une confiance raisonnée dans lessystèmes, sans les idéaliser, et se rappeler que « LA CHANCEET LE HASARD » n’ont pas été recrutés dans les systèmesQualité.En bref, savoir détecter les limites de ces systèmes dans lessituations complexes, car ils sont opérés par des humains.

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Conclusions

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• Sur la base d’une maîtrise raisonable des éléments cités, laresponsabilité pharmaceutique en France peut continuer des’exercer dans un contexte de Globalisation, mais il me paraitincontournable, avant tout, de rester pragmatique dans l’usagedes sytèmes développés tout en s’appuyant sur notreformation SCIENTIFIQUE et notre EXPÉRIENCE.

• Il ne faut pas céder à la tentation de la rapidité, il faut prendreson temps dans ce monde interconnecté. Les systèmes Qualiténe doivent pas se substituer à la RESPONSABILITE !

Conclusions

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• La délégation de Responsabilité est incontournable, mais elledoit passer par une phase de contrôle.

• Il faut également que la réglementation se stabilise, cesse deréinventer les choses et supporte les responsables dans leursmissions.