Exemple des prédispositions héréditaires aux tumeurs

digestives

• le syndrome de Lynch (HNPCC)

• la polypose adénomateuse familiale

•Autres : estomac, pancréas, …

Dr Sophie Lejeune-Dumoulin,

Service de Génétique Clinique « Guy Fontaine » CHRU LILLE

Quelques généralités

Savoir repérer:

- Une histoire familiale de cancer

- Des associations tumorales particulières

- Une présentation clinique atypique (âge de survenue, type histologique, …)

Environ 5% des cancers sont génétiquement déterminés

Le syndrome de Lynch

Quelles questions pour le clinicien ?

Comment définit-on le syndrome de Lynch ?

Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une

fois le diagnostic établi ?

Définition clinique

o Description initiale par Henry Lynch en 1966

o Henry Lynch avait proposé 2 entités :

le syndrome de Lynch I (agrégation familiale de cancers colorectaux) et le syndrome de Lynch II (CCR et localisations extra-coliques)

o en 1984: proposition du terme HNPCC = Hereditary Non Poplyposis Colorectal Cancer (par opposition à la polypose adénomateuse familiale)

Définition clinique

o fréquence : 1 / 500

o syndrome de prédisposition héréditaire tumoral génétique, autosomique dominant

Les critères d’Amsterdam I (1993)

- 3 cancers colorectaux- Liés au 1er degré- L’un étant survenu avant l’âge de 50 ans

- Trop restrictifs

- Ne tiennent pas compte du spectre tumoral

Quels sont les risques tumoraux?

Plusieurs études ont tenté de préciser les risques tumoraux

Biais de recensement (familles avec nombreux individus atteints)

Ref :

Watson, Lynch. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer, 1993,71:677-685

Vasen et al . Cancer risk in families of patients with hereditary non polyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology, 1996; 110:1020-7

Aarnio et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999; 81: 214-218

Dunlop et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet 1997; 6 : 105-110

http://www.john-libbey-eurotext.fr/fr/revues/medecine/bdc/e-docs/00/04/05/25/article.md?type=text.html

Les risques tumoraux retenus par l’expertise française 2004

Risque cumulé

Risque relatif

ColonHommefemme

~ 70%~ 40 %

Endomètre 40%

Voies excrétrices urinaires

10% > 20

Intestin grêle 4% > 20

Ovaire 10% 5 - 8

Estomac 15% 5 - 8

Voies biliaires 2% 5 - 8

Les critères d’Amsterdam II (1999)

- 3 apparentés atteints d’une tumeur du spectre (Colon, endomètre, intestin grêle,

bassinet et uretère)- Liés au 1er degré

- 2 générations- L’un des cancers avant l’âge de 50 ans

- tiennent compte du spectre tumoral

- Mais encore trop restrictifs

Faux négatifs des critères d’Amsterdam

Non paternité Adoption Défaut de pénétrance Déni d’une histoire familiale de

cancer Petite famille

Critères d’Amsterdam II élargis

• 2 cancers (colon-rectum et/ou endomètre et/ou spectre)

liés au 1er degré ou chez la même personne

L’un étant survenu avant l’âge de 50 ans

• 1 seul cancer de survenue « trop » précoce : cancer colorectal ou endométrial ou

du spectre avant 40 ans

Indication d’une consultation d’oncogénétique

EN PRATIQUE : Les critères actuels

exemples

Cancer colique 32 ans

Endomètre 45

Colon 53

Endomètre 55

Colon 57

exemples

Cancer colique 32 ans

?

Décédé AVP 42 ans

La définition génétique du syndrome de Lynch

Un cancer lié à la perte de fonction constitutionnelle d’un gène

du système MMR (Mismatch Repair Genes)

Physiopathologie

3 gènes responsables : MLH1, MSH2, MSH6 Protéine : rôle dans la réparation des erreurs

de réplication de l’ADN

MSH2 MSH6

MLH1

Si mutation constitutionnelle : déficience du système de réparation de l’ADN > accumulation d’erreurs > apparition de mutations dans certains gènes de régulation cellulaire > cancérogénèse

Quelles questions pour le clinicien ?

Comment définit-on le syndrome de Lynch ?

Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une

fois le diagnostic porté ?

Démarche diagnostique

Le diagnostic indirect (phénotype RER et IHC)

Le diagnostic direct : l’étude génétique

Diagnostic indirect : l’étude de la tumeur apporte des éléments de suspicion

L’ImmunohistochimieLe phénotype RER (REplication Error) = MSI (Instabilité des séquences

microsatellites) :

- Pas fait pour toutes les tumeurs du colon ou de

l’endomètre

-Critères spécifiques (Bethesda)

Définition du statut MMR

- 92% des tumeurs coliques / Lynch sont RER+- Analyse de biologie moléculaire-1 laboratoire : Dr Buisine, CHRU, LILLE

Le phénotype RER (REplication Error) MSI (Instabilité des séquences microsatellites) :

L’Immunohistochimie

expression des protéines MLH1, MSH2 ou MSH6 dans la tumeur

oriente l’étude génétique

Laboratoires d’anatomopathologie

MLH1

MSH2

MSH6

PMS2

Quelles tumeurs étudier? Sélection nécessaire car recherche fastidieuse et

coûteuse Critères de Bethesda revus en 2004 (critères

internationaux) Critères recommandés par l’expertise française

2004 Tout cancer du spectre tumoral survenu avant l’âge

de 60 ans Quand 2 cancers du spectre dans une famille, quel

que soit l’âge

Diagnostic direct : étude des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 :

But : identifier l’anomalie génétique (mutation) responsable des cancers observés dans la famille

Analyse de biologie moléculaire (1 laboratoire dans la région, Dr MP Buisine, CHRU Lille)

à partir d’ADN constitutionnel (prélèvement sanguin) Durée de l’étude : ~ 6 mois Étude longue et fastidieuse Gratuite pour le patient Identification d’une mutation dans environ 50%

des cas

Quelles questions pour le clinicien ?

Comment définit-on le syndrome de Lynch ?

Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une

fois le diagnostic établi ?

Le conseil génétique : lorsqu’une mutation est identifiée

Colon 48

Colon 47 Endomètre 52, RER+,

mutation de MSH2

1. Nécessité d’une surveillance digestive

2. « doit » informer ses proches de la

possibilité d’un test génétique

3. Risque de ½ pour les apparentés

d’avoir hérité de la mutation

Surveillance

Pour un sujet porteur de la mutation

- Surveillance digestive : coloscopie tous les 18 mois à 2 ans, à partir de 25 ans

- Surveillance gynécologique annuelle à partir de 30 ans par échographie pelvienne endovaginale

- Pas de chirurgie prophylactique digestive ou gynécologique

- Pas de surveillance systématique pour les autres risques tumoraux associés

Pour un sujet non porteur de la

mutation

Pas de surveillance spécifique

Risque tumoral = à celui de la population

générale

La surveillance colique

Réduction de mortalité de 65% grâce à une surveillance rapprochée

Coloscopie avec coloration tous les 2 ans à partir de 20-25 ans ou 10 ans avant le cas le plus précoce de CRC

La surveillance ne doit pas être interrompue

»Järvinen et al. Gastroenterology 2000

La surveillance gynécologique

Localisation extra-colique la plus fréquente

Risque maximal entre 40 et 60 ans Dans 80% des cas, carcinome

endométrioïde Moins de 10 % des formes familiales

de cancer de l’endomètre sont dus à un syndrome de Lynch

La surveillance gynécologique

L’efficacité de la surveillance reste à démontrer

Echographie annuelle à partir de 30 ans

Hystérectomie prophylactique ?

»Olschwang et al. Rev Med Int 2005»Ollikainen et al. J Clin Oncol 2005»Schmeler et al . New Enlgl J Med 2005

Le conseil génétique : lorsque aucune mutation n’a pu être identifiée

Colon 48

Colon 47 Endomètre 52, RER+

1. Syndrome de Lynch a priori

2. Pas de possibilité de test génétique pour les proches

3. Surveillance digestive et

gynécologique pour tous les

apparentés au 1er degré

?

En Résumé…

L’étude de la tumeur

Quelles tumeurs ? - cancer du colon ou de l’endomètre

survenu < 60 ans - Cancer du colon ou de l’endomètre +

1 ATCD au 1er degré de cancer colique ou de l’endomètre

Quel prescripteur?Le chirurgien, l’anat-path, le

gynécologue, le généticien

L’étude des gènes dans un but diagnostique

Chez qui?- Cancer colon/endomètre RER+- Cancer colon/endomètre < 40 ans- Critères d’Amsterdam II élargiso Quel prescripteur?Le généticien en général

L’étude des gènes dans un but prédictif

Encadrement législatif « médecine prédictive »

Article 145-15-5 du décret N° 2000-570 du 23 juin 2000Article 145-15-5 du décret N° 2000-570 du 23 juin 2000 Réalisation des analysesRéalisation des analyses par un laboratoire et un par un laboratoire et un

médecin agréés par le ministèremédecin agréés par le ministère Prescription de ces analysesPrescription de ces analyses par un généticien dans une par un généticien dans une

Équipe multidisciplinaire déclarée au ministère Équipe multidisciplinaire déclarée au ministère respectant :respectant : Le droit de choisirLe droit de choisir Le droit au secretLe droit au secret

Prescription Prescription non autorisée chez un mineurnon autorisée chez un mineur sauf si sauf si débouche sur des mesures préventives immédiatesdébouche sur des mesures préventives immédiates

En conclusion…

Les connaissances évoluent ++ depuis 10 ans

Définition de nouvelles formes syndromiques de cancers dans les années à venir

Ex : association pancréas – mélanome, certains cancers de l’estomac, certaines hémopathies malignes, …

Si doute sur une histoire familiale ou personnelle de cancers (patient ou médecin), ne pas hésiter à « faire le point » en consultation d’oncogénétique (surveillance spécifique, enquête génétique, …)

L’équipe d’oncogénétique Au CHRU (Jeanne de Flandre) : toute prédisposition au

cancer- Pr Sylvie Manouvrier (Lille, Valenciennes)- Dr Sophie Lejeune (Lille, Boulogne et Lens

prochainement)Prise de RDV au 03 20 44 49 11 pour tous les sites de

consultationso Au COL : prédisposition aux cancers du sein et de

l’ovaire- Dr Ph Vennin- Dr Cl AdenisPrise de RDV au 03 20 29 59 76