Examen de la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments génériques

Jake J. Thiessen, Ph.D.

Directeur fondateur, École de pharmacie,

Université de Waterloo

Professeur émérite, faculté de pharmacie Leslie Dan, Université de Toronto

Mandat du gouvernement canadien(Santé Canada)

S’assurer que les Canadiens ont accès à des médicaments qui sont (sur le plan thérapeutique) sécuritaires, efficaces et de haute qualité.

S’assurer que les fabricants fournissent des preuves scientifiques et cliniques pertinentes – Ce qui implique, évidemment, de fournir des preuves de leur

innocuité et de leur efficacité chez l’humain… …preuves qui seront ultimement établies dans le cadre

d’essais cliniques validés… Il n’est pas du ressort du gouvernement canadien

d’établir si un médicament est supérieur à des équivalents thérapeutiques, ni de déterminer si le nouveau médicament est rentable pour les listes des médicaments financés par des fonds publics.

Thème central de la présentation

« Identiques » en ce qui concerne :la qualitél’innocuitél’efficacité

Mais qu’entend-on exactement par « identiques » ? Quel degré de variation peut-on tolérer quand on

parle de produits « identiques » ? Y a-t-il des exceptions aux critères actuels du

gouvernement canadien ?

Les médicaments génériques approuvés par le gouvernement canadien sont-ils « identiques » aux médicaments d’origine ?

Qu’est-ce qui est différent ou « identique » ?

Toutes ces pièces ont un pouvoir d’achat « identique ».

Qu’est-ce qui est différent ou « identique » ?

Variation du contenu permise

*USP 34 NF 29 Suppl 1 (2011)

Médicaments Limites*

Azithromycine 90-110

Carbamazépine LP 90-110

Doxorubicine en injection 90-115

Doxycycline 90-120

Lévétiracétam 90-110

Méthylphénidate LP 90-110

Métoprolol LP 90-110

Nifédipine LP 90-110

Nifédipine 90-110

Acide valproïque 90-110

Vérapamil LP 90-110

Variation du contenu des médicaments à dose critique

*USP 34 NF 29 Suppl 1 (2011)

Médicaments (DPT) Limites*

Cyclosporine 90-110

Digoxine 90-105

Flécaïnide 90-110

Lithium 95-105

Phénytoïne 95-105

Sirolimus S.O.

Tacrolimus S.O.

Théophylline 90-110

Warfarine 95-105

Rapport sur la variation du contenu

A Yacobi et coll. Clin Pharmacol Ther, 1999;65:389-94Données sur la carbamazépine : 200 mg Taro Carbamazépine vs Tégrétol

Variation du contenu au sein d’un produit et entre les produits

Il est impossible que tous les comprimés/capsules d’une ordonnance soient identiques et qu’ils contiennent la dose exacte indiquée sur l’étiquette.

Il est impossible que tous les lots provenant d’un même fabricant soient identiques.

Un produit de qualité (produit d’origine ou mis en marché par la suite, p. ex. générique) respecte les exigences réglementaires quand la variation de son contenu se situe à un niveau acceptable (10 % de ce qui est indiqué sur l’étiquette, en général).

La variation permise est en réalité une « probabilité » ou un « intervalle de confiance », à savoir que l’échantillon analysé répond aux critères de qualité et que tous les comprimés de ce lot répondent aussi à ces critères.

La variation : un enjeu déterminant

0,8 1 1,25

Variation au sein d’un produit et entre des produits

L’organisme…

…est-il comme ces constantes ?

Planck’s

L’organisme …

…est-il véritablement variable ?

Illustration des variables humaines

13

men women overall

oral 35.7–37.7 °C 33.2–38.1 °C 33.2–38.2 °C

rectal 36.7–37.5 °C 36.8–37.1 °C 34.4–37.8 °C

typanic (ear canal) 35.5–37.5 °C 35.7–37.5 °C 35.4–37.8 °C

axillary (armpit)

35.5–37.0 °C

Température normale du corps

Résultats de laboratoire normaux

Paramètre « Fourchette normale »

Sérum total T3 75-220 ng/dL

SGOT 11-47 IU/L

Acide urique 3-8 mg/dL

Sérum albumine 3,6-5 g/dL

Numération plaquettaire 150-450 x109 /L

DHEA 130-1200 ng/dL

Taux sérique d’acide urique (hommes) 4,0-8,5 mg/dL

Sources de variation internes et externes chez l’humain

Source: Goodman et Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11e éd. Figure 4-1; originellement par E. S. Vesell

Comprendre les mécanismes physiologiques après l’administration d’un médicament

Sources de variation

Absorption

Effet de premier passage

Foie –

Métabolisme

Bile

Distribution

Excrétion

Âge, sexe, taille, caractéristiques génétiques, état de santé, alimentation, etc.

Réponse du patient à un médicament

Barrière cellulaire

Biophase

Sang/fluides

Méd. Méd.

Récepteur

Homéostase

Réponse

Variation de l’effet thérapeutique (DPT) Médicaments à doses critiques

Médicament IC (USP) Fenêtre thérapeutique**

Cyclosporine 90-110 50 - 300 ng/mL

Digoxine 90-105 0,8 - 2,0 ng/mL

Flécaïnide 90-110 0,2 - 1,0 mcg/mL

Lithium 95-105 0,8 - 1,2 mmol/L

Phénytoïne 95-105 10 - 20 mcg/mL

Sirolimus S.O.* 5 - 15 ng/mL

Tacrolimus S.O.* 5 - 20 ng/mL

Théophylline 90-110 10 - 20 mcg/mL

Warfarine 95-105 2,2 + 0,4 mcg/mL

* Non disponible dans la Pharmacopée des États-Unis (USP)** Santé Canada ou autres

Évaluation des médicaments L’effet ou la réponse dans l’organisme est

relativement imperceptible avec la plupart des médicaments : On est souvent incapable de sentir une différence

si la dose est doublée. Même si la concentration sanguine change de 50 %,

comme cela se produit habituellement entre les doses, on ne peut pas dire s’il y a eu une différence d’effet.

Les concentrations sanguines sont une façon beaucoup plus sensible d’évaluer l’entrée ou la présence de médicaments dans l’organisme.

La variation est un aspect fondamental

0,8 1 1,25

Variation au sein d’un produit et entre des produits

Réponse imperceptible

L’art de comparer deux produits

B

A

AUCA

AUC B

Oral Concentration Versus Time Curve

0.000.200.400.600.801.001.201.401.601.802.002.20

0 6 12 18 24

Time (hr)

Cmax

Tmax

AUC

AUC Area under the

concentration- time curve

Cmax

Maximum concentration

Tmax

Time to maximum concentration

Propafénone 300 mg IR ; étude à jeun

H. H. Blume et coll. Application of single dose vs. multiple-dose studies. Biointernational, 2002

Test de bioéquivalence : la variation complique tout

Famotidine-Formulation B

0

50

100

150

200

250

0 5 10 15 20

Time (Hours)

Conc (mcg/ml)

Famotidine-Formulation A

0

50

100

150

200

250

0 5 10 15 20

Time (Hr)

Conc (mcg/ml)

Variation avec une dose

Variation intra et interindividuelle !

Variation avec un même produit

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Time (hours)

Plasma Level (ng/mL)

Sub1A

Sub1B

Sub2A

Sub2B

Sub3A

Sub3B

Les gens et les produits ne sont pas constants !

Nifedipine - Adalat

M. Spino, « Non-Linear Drugs: A Pragmatic Perspective »; Atelier TPD, 2002

Variation au sein d’un produit (Lanoxine 0,25 mg)

A Yacobi et coll. J Clin Pharmacol Ther,1981; 21:301-31Lanoxin vs Generic Digoxin : n=12 Étude croisée à quatre bras

Les gens et les produits ne sont pas constants !

Variation au sein d’un produit (Coumadin 5 mg )

A Yacobi et col. J Clin Pharmacol Ther, 2000; 40: 1-10Coumadin vs Taro-warfarin : n=26 (23 terminés) Étude croisée à quatre brasVC intra-sujet ~ 20 %

Les gens et les produits ne sont pas constants !

Quantifier les résultats d’études comparatives

B

A

AUCA

AUC B

ASC

ASC

A

B

Cmax

Cmax

A

B

Tmax

Tmax

A

B

La variation en tant qu’aspect fondamental

0,8 1 1,25

Variation au sein d’un produit et entre des produits

Variation intra-sujet

Variation inter-sujets

Réponse imperceptible Response

La variation en tant qu’aspect fondamental

0,8 1 1,25

Variation au sein d’un produit et entre des produits

Variation intra-sujet

Variation inter-sujets

Réponse imperceptible

Limites de bioéquivalence

Alors, quand on dit qu’un produit satisfait au critère de 80-125 %,

qu’est ce que cela signifie ?

« Intervalle de confiance » : de quoi s’agit-il ?

Bioéquivalence et intervalles de confiance C’est une mesure raisonnée de comparaison de produits. C’est une limite quantitative de la performance in vivo

d’un produit d’essai par rapport à un produit de référence (c.-à-d. dans un essai clinique contrôlé).

L’estimation est une probabilité [p. ex., 90 %] : Basée sur les résultats d’une étude terminée. S’applique principalement à l’aire sous la courbe (ASC), qui

définit la fraction comparative de la dose absorbée. Une prévision ou une projection de ce que serait la moyenne

(p. ex., ASCtest/ASCréf) si des millions de gens/ patients étaient recrutés dans une étude de bioéquivalence similaire.

Pour la plupart des produits, cette plage est de 80 % à 125 %.

Bioéquivalence : ratios moyens et intervalles de confiance (IC)

.

125

100

80

% r

atio

moy

en

Ce cas « échoue » : le ratio moyen est acceptable , mais ne se situe pas entre 80 % et 125%

Ce cas « passe » : le ratio et l’IC sont entre 80 % et 125% [bioéquivalent]

Ce cas « échoue » : IC à 90 % inacceptable

Critères de Santé Canada : S’appliquent aux compagnies de génériques et innovatrices. S’appliquent à tous les produits avec quelques exceptions –

L’ASC doit satisfaire à la limite des l’IC à 90 % de 80 % à 125%. Le Cmax moyen doit se situer entre 80 % et 125%.

Exceptions : Médicaments à dose critique (cyclosporine, digoxine,

flécaïnide, lithium, phénytoïne, sirolimus, tacrolimus, théophylline, warfarine) :

L’ASC doit satisfaire à la limite d’IC à 90 % de 90 % à 112%. Le Cmax doit satisfaire à la limite d’IC à 90 % de 80 % à

125%. Études à jeun et après prise d’aliments.

Médicaments à action rapide : Exigences courantes; plus : L’ASCRéftmax relative moyenne de l’étude visant à référencer

la formulation devrait se situer entre 80 % et 125 %.

Conclusions Les exigences de bioéquivalence sont une solide norme

internationale pour désigner les produits comme étant « identiques ». Elles sont à la base des décisions relatives à l’interchangeabilité.

Les exigences s’appliquent aussi bien aux compagnies innovatrices qu’aux fabricants de médicaments génériques. Compagnies innovatrices qui changent de formulation,

d’emplacement d’usine, etc. Compagnies de génériques qui cherchent à créer des produits

concurrents. « Interchangeabilité » signifie que les produits peuvent être

remplacés l’un par l’autre sans qu’il y ait de changement dans la réponse thérapeutique.

Le public est bien servi par les exigences de bioéquivalence.