1 Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques...

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Bioéquivalence et médicaments génériques :

bases scientifiques et problématiques

Bioéquivalence et médicaments génériques :

bases scientifiques et problématiques

Mars 2014

Bioéquivalence : les hypothèses

Plan de la présentation

Bioéquivalence : des problèmes ?

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Bioéquivalence : le marché des génériques

Change in phenytoin excipients results in epidemic toxicity

[PH

EN

YTO

IN

µg

/mL

WEEKS

* Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

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Lignes directrices européennes

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Le site de L’EMA Nouvelle ligne directrice adoptée en août 2010

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Bioequivalence: FDA

Guidance for IndustryStatistical Approaches to

Establishing Bioequivalence

U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)January 2001

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Ligne directrice européenne pour la médecine vétérinaire

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Les génériques

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Définition légale du générique (Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b))

Une définition légale a été introduite dans le Code de la Santé Publique depuis 1996 (article L.5121-1 CSP) :

On entend par spécialité générique d'une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.

Possibilité de différences dans la composition excipiendaire

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Médicaments génériques Historique :

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Médicaments génériques Historique :

Accès aux soins dans les pays émergents

Réguler les coûts des médicaments dans le budget des comptes sociaux des pays développés (2008 : 1.3 milliards d’euros économisés par la Sécurité Sociale)

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Médicaments génériques

Générique : dossier d’AMM allégé Partie administrative Partie qualité Partie bioéquivalence

In vitro In vivo

RCP : identique au produit de référence Pas d’étude de toxicité ni

d’efficacité

Origine : USA « Hatch-Waxman Act » Soumission à la FDA d’un dossier

allégé sans essais cliniques Réglementation similaire pour l’UE puis

pour les médicaments vétérinaires

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Prix des médicaments génériques en médecine humaine

Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter

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Médicaments génériques Définition : définition légale (article L.5121.CSP, 1996)

Un médicament générique est une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité

Deux produits sont bioéquivalents si leurs biodisponibilités après administration à la même dose sont suffisamment similaires pour que leurs effets et leur sécurité soient considérés comme étant essentiellement similaires

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“… similarity in terms of efficacy and safety “

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Le concept de bioéquivalence

Exposition

Profils de concentration similaires Effets similaires

Con

cen

trati

on

s

Eff

ets

Temps pionnier générique

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Le concept de bioéquivalence

Profils de concentration similaires Effets similaires

Con

cen

trati

on

s

Time

pionnier générique

Time

Cmax

(Tmax)

AUC

Paramètres PKsimilaires : AUC, Cmax

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“… bioavailaibities (rate and extent) … lie within acceptable predifened limits. “

± 20 %

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Quelles sont les limites acceptables ?

Exposition∆ = 20%

Eff

et

Marge de sécuritéélevée

Thérapeutique Indésirable

22

Exposition∆ = 20%

Eff

etQuelles sont les limites acceptables ?

Marge de sécuritéétroite


23

Quelles sont les limites acceptables ?

Exposition∆ = 20%

Eff

et


Eff

et

Marge de sécuritéétroite

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Average Average Test

Time

Con

cent

rati

onReference

La bioéquivalence est « en moyenne »

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Les 3 types de bioéquivalence

Bioéquivalence moyenne

Bioéquivalence de population

Bioéquivalence individuelle

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Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps

AUC pour la copie ligne d’identité

Population mean

Intervalled’équivalence

Population mean

Les deux formulationssont bioéquivalentes “en moyenne”

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Bioéquivalence moyenneAUC pour le le princeps

AUC pour la copie

Population mean

Intervalled’équivalence

Population mean

Les deux formulationsNE SONT PAS bioéquivalentes “en moyenne”

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2.5%

2.5%

2.5% 2.5%AUC pour le le princeps

AUC pour la copie

Intervallesd’équivalence

Bioéquivalence de population

Un enjeux pour les traitements collectifs en médecine vétérinaire

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2.5%

2.5%

2.5% 2.5%


AUC pour le le princeps

AUC pour la copie


Il y a bioéquivalence “individuelle"

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2.5%

2.5%

2.5% 2.5%


AUC pour le le princeps

AUC pour la copie


Il N’Y A PAS bioéquivalence “individuelle"31

Les 3 types de bioéquivalence

Bioéquivalence moyenne La seule exigée pour les génériques de

médicaments humains ou vétérinaires

Bioéquivalence de population Un enjeu pour les traitements collectifs chez les

animaux Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons ?

Bioéquivalence individuelle Enjeu des substitutions en médecine

humaine Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons

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Bioéquivalence et problématique des génériques

1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine

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La substitution n’est pas traitée scientifiquement dans les guidelinesC’est une mesure de gestion au niveau national

Le droit de substitution: un droit au quiproquo ?

Mot d'origine latine (latin médiéval).Il proviendrait de quid pro quod (latin classique juridique signifiant « qui pour quoi ») signifiant « une chose à la place d'une autre ».L'expression appartenait originellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autre.

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Les apothicaires se permettaient de replacer le “quid” par le “quod” ce qui est à l’origine de l’ordonnance pour éviter les quiproquos

Generic 1

Pioneer

?

yes

yes

Generic 3

yes

Generic 2

?

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La profusion des génériques

Le cas des anti-épileptiques

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Le cas des anti-épileptiques:remise en cause de la substitution(pas du générique)

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Suite à la publication d'un communiqué de la Ligue Française Contre l'Epilepsie le 3 juillet 2007, prenant position contre la substitution entre les générique d’antiépileptiques, l'AFSSAPS a mené une enquête de pharmacovigilance et a interrogé les autres agences de santé européennes.

Au terme de cette enquête, il semble que la substitution princeps/générique soit un facteur qui mérite une attention notamment pour l'acide valproïque , la carbamazepine et la lamotrigine.

Dans le cas de la lamotrigine, on dénombre entre 20 et 40 notifications d'événements graves pour 100 000 patient-années sur la période contre 191,1 pour le générique de Sandoz.

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Les résultats de l'interrogation des agences européennes ont été présentés par l'Unité de pharmacovigilance.

Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l'AFSSAPS en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques.

La Belgique et le Danemark ont décidé de réduire les bornes de l'intervalle d'équivalence.

Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques.

Malgré la demande de l'Unité, les raisons ayant conduit à ces différentes prises de position n'ont pas pu être obtenues. Les impacts des différentes mesures prises ne sont pas connus non plus.

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Rem: le principe de précaution n’a pas été invoqué pour cette question

Le cas des anti-épileptiques :la réponse de l’AFSSAPS

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La communication de l’assurance maladie

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Le médicament générique est la copie exacte du médicament de marque(Site Web de l’assurance maladie)

La communication de l’AM est sans nuance45

Autres signaux faibles: taux de retour à l’original

Le taux de retour au princeps après substitution est plus important avec certains antiépileptiques comme la lamotrigine (12.9%) qu’avec des antidépresseur et des antihyperlipidémiques (1.5 -2.9%)

Etude financée par Glaxo46

Une revue récente faisant le point sur les génériques d’antiépileptiques

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Le cas des antiépileptiques: conclusions

1. Ce qui est contesté c’est la substitution, pas le générique

2. Pas d’évidences fortes de problème biologique 3. Probablement d’origine psychologique

d’appréhension à la substitution4. Cas des vielles substances (phénytoïne,

carbamazépine)• La PHT a une cinétique non-linéaire

5. Respecter le droit du patient de non substitution

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Reiffel JA. Formulation substitution and other pharmacokinetic variability : underappreciated variables affecting antiarrhythmic efficacy and safety in clinical practice. Am. J. Cardiol. 2000

In patients with cardiac arrhythmias, arrhythmia recurrence proarrhythmia and death have been reported in association with antiarrhythmic drug formulation substitution. Despite their reported bioequivalence, the generic agents involved were clearly not therapeutically equivalent. Accordingly, this article was written to…

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Le cas des génériques en cardiologie

Y. Juillières, L. Merle, F. Claudot, P. Lechat. Modérateurs : C. Ziccarelli, N. Danchin.Séance "Point de vue" lors des XIXes Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, 14-17 janvier 2009). "Les génériques en cardiologie, un bienfait pour qui ?

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Le cas des génériques en cardiologie

Neurologie – psychiatrie Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic

efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics, 2003, 25 (6) pas d’équivalence d’efficacité

Haskins LS et coll. Patient and physician reactions to generic antileptic substitution in the treatment of epilpesy. Epilepsy and Behavior, 2005, 7 23% des patients présentent des crises lors de la substitution

Autres exemples

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1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine


Remise en cause de la substitution par les prescripteurs

Réponses réglementairesInterdictions ou restrictions de la substitutionRéduction de l’intervalle d’équivalence

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2. Génériques d’antibiotiques et antibiorésistance, en médecine humaine

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Prix des médicaments génériques en médecine humaine

Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter

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Génériques et consommation d’antibiotiques

Pays à consommation élevée Pays à consommation faible

Nb de spécialités Nb de spécialités

In: Clinical infectious deseases 2005 41 114-11755

Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance

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Nombre despécialités

Generics

Prix

Génériques

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GenericsGenerics

Consommation Prix

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GenericsGenerics

RésistancesConsommation

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Introduction de génériques

Diminution des prix

Augmentation de la consommation

Augmentation des résistances

Utilisation des génériques de fluoroquinolones en médecines humaine et vétérinaire : conclusions

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