Estimation du débit de filtration glomérulaire et adaptation

posologique des médicaments

F. Glowacki, Service de NéphrologieCHRU de Lille

APHNEP, 12 Mars 2015

Le problème de l’adaptation des posologies en insuffisance rénaleinsuffisance rénale

A partir d’un cas clinique

• Femme, 78 ans, 51 kg• Antécédent s:

– HTA, diabète insulino traité depuis 7 ans, rétinopathie photocoaguléeans, rétinopathie photocoagulée

– Cardiopathie ischémique stable

Il y a 1 mois…

• Créatinine : 18 mg/l• Urée : 0,4 g/l

• Traitements préexistants– Triatec : 5 mg/j– Lasilix LP 60 mg/j • Urée : 0,4 g/l

• Na : 138 mg/l• Protéines : 68 g/l• LDL cholestérol: 0,92 g/l• HbA1C : 6,6%

– Lasilix LP 60 mg/j– Kardégic : 160 mg/j– Tahor 20 mg/j– Insuline

Il y a 1 semaine …

Zelitrex : 1 grX 3/j

Aujourd’hui…

• Syndrome confusionnel, sans signe de focalisation

• Scanner cérébral, ponction lombaire : normaux.normaux.

Toxicité neurologique du valaciclovir.

Cette patiente avait elle une insuffisance rénale sévère?

Lors de l’introduction du traitement : – 78 ans– 51 Kg– Créatinine : 18 mg

• Femme caucasienne de 78 ans• Créatinine : 18 mg/l• Poids 51 kg

Cockcroft : 20 ml/min

Concrètement

MDRD : 28 ml/min/1.73m2

CKD-EPI : 28 ml/min/1.73m2

• Femme caucasienne de 78 ans• Créatinine : 18 mg/l• Poids 51 kg

Concrètement

Cockcroft : 20 ml/min

MDRD : 28 ml/min/1.73m2

CKD-EPI : 28 ml/min/1.73m2

Quelle valeur choisir?

Comment adapter les doses chez l’IRC.

• Le produit est à élimination hépatique : « faux ami »« faux ami »

Modification pharmacocinétique en insuffisance rénale

• Modification de l’absorption (variation de pH gastrique)

• Modification de la

• Modification de l’activité de certains cytochromes.

• Modification de la liaison à l’albumine : modification du vol. de distribution

Comment adapter les doses chez l’IRC.

• Le produit est à élimination hépatique : « faux ami »

• Le produit est à élimination rénale : « facile !»: adaptation des doses en fonction

du DFG…Vidal, GPR…

Problème de l’estimation du DFG

• Comment estimer le DFG ?• Que faire de cette estimation?, quelle

vision critique?

Répartition des Incidents selon l'âge

250

L’IRC gériatrique: un tsunami annoncé?

Patients IRCT incident débutant la dialyse : Nephronor 2011.

3 7 16 2041

98

148

201

158

100

50

100

150

200

250

<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 >90

tranche d'âge

nom

bre

de p

atie

nts

Age médian : 71 ans

Enquête transversale

Clairance urinaire de l ’Inuline chez 70 hommes par tranche d’âge

1950

Patients hospitalisés (hors Mal rénale diagnostiquée comme telle en 1950) et membre du personnel

Davies and Shock, J Clin Invest 29:496

Quand parler d’IRC…perspective historique.

NKF-KDOQI (2002) CKD DEFINITION AND CLASSIFICATION SYSTEM

• Define chronic kidney disease (CKD) and to classify its stages, irrespective of underlying disease

• Evaluate laboratory measurements for the assessment of kidney disease

• Associate the level of kidney function with complications of CKD

• Stratify the risk of loss of kidney function (ESRD) and development of cardiovascular disease (CVD) and other complications of CKD

Classification system was to be applied to bothpopulation analysis and to individual patient management

Clinical Actions for Progressive Stages of CKD

CKDStage Description

GFR (mL/min/1.73 m 2) Action *

Risk At increased risk ≥90 with CKD risk factors

Evaluate for CKD Reduce/control CKD risk factors

1Kidney damage with normal ≥90

Diagnose and treat comorbid conditions Address progression factors

*Actions for each progressive stage of CKD also include all the actions for prior stages.NKF. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 suppl 1):S1-S266.

1 with normal or ↑ GFR

≥90 Address progression factorsReduce/control CVD risk factors

2 Kidney damage with mild ↓ GFR 60-89 Estimate progression

*All actions for prior stages

3 Moderate ↓ GFR 30-59 Evaluate and treat complications*All actions for prior stages

4 Severe ↓ GFR 15-29 Prepare for kidney replacementEvaluate and treat complications

5 Kidney failure <15 or dialysis Kidney replacement if uremia present

Définition de la MRC : les pré-requis

Avant…ANAES 2002

Stade DFG (ml/min/1,73m²)

1 : ≥ 90 Maladie rénale chronique* avec DFG normal ou augmenté 2 : entre 60 et 89 Maladie rénale chronique* avec DFG légèrement diminué 3 : entre 30 et 59 Insuffisance rénale chronique

Maintenant…

3 : entre 30 et 59 Insuffisance rénale chronique modérée 4 : entre 15 et 29 Insuffisance rénale chronique sévère 5 : < 15 Insuffisance rénale chronique terminale

* Avec marqueurs d ’atteinte rénale : protéinurie clinique, hématurie, leucocyturie, ou anomalies morphologiques ou histol ogiques, ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plu s de 3 mois.

Société de Néphrologie – 24 janvier 2009

http://www.soc-nephrologie.org/PDF/epart/rein/ABM-MRC.pdf

Comment estimer le DFG ?

Marc Froissard 2009….

Les formules basées sur la créatinineCockcroft MDRD

Population Canada 1976 USA 1999

N 249 1628

GFR moyenne 73 40

Référence Clairance créatinine iothalamate

Assay Jaffé Jaffé cinétique

% femme 4 40

% black 0 (?) 12

Age moyen 18-92 51

Poids moyen 72 79.6

Correction par SC non oui

Formule de Cockroft.

• Prédit la clairance de la Créat et non pas le DFGC (ml/min) = [140 - âge (années)] x poids (en kg) / 72 x créatininémie (mg/100ml)auteurs estimaient que la production de créatinine chez la femme était de 15 % inférieure à celle de l’homme à âge et à poids égal.15 % inférieure à celle de l’homme à âge et à poids égal.

K = 1 pour les hommes et 0,85 pour les femmes.

Résultat non standardisé à la surf corporelle

Cockroft, Nephron 1977

Validité de la formule de Cockroft.Comparaison à l'inuline : 2 études seulement

ANAES 2002

Cockroft sous estime le DFG/inuline dans une population avec un DFG plutôt élevé.

Validité de la formule de Cockroft.Comparaison aux méthodes isotopiques

ANAES 2002

CG surestime pour des valeurs basses de DFG.Cockroft : abandonné dans les recommandations 2009.

Quid de la formule de Cockroft.

• Performance de prédiction de la formule de Cockcroft et Gault varie selon le niveau de DFG. – sous-estime le DFG lorsque le DFG est supérieur à 90-100

ml/min– surestime le DFG lorsque celui-ci est inférieur à 50 ml/min.

• National Kidney Foundation : biais (écart systématique par rapport à la méthode de référence) variable selon les études de –14 à +25 %mais performance de l’équation jugée suffisante, puisque la majorité des mesures (75 %) se situait dans les 30 % de la valeur du DFG mesurée par la méthode de référence.

1628 patients

Créat : 23+12 mg/l

Mal Ral de toute cause

GFR mesuré par 125I-iothalamate.

« Création » de nouvelles formules de prédiction du GFR.

Formule MDRD

Formule MDRD simplifiée

186 X (Créat (mg/gl)) -1.154 X (Age) -0.203 x (0.742 fem) x (1.212 Black)

MDRD fait

Froissard M

fait mieux que le

Cockroft

Pour les patients avec IR :

Froissard M

avec IR : pas de

différence.

850 pts bilan cardio-vasc

Creat< 15 mg/l

18 à 93 ans

BMI : 15 à 58

Clairance 99Tc-DTPA

Enzym.

Clairance 99Tc-DTPA

MDRD et Cockroft

Jaffe (historique) et enzymatique

MDRD> Cockroft

Obésité : CK surestime, MDRD sous estime : rien ne marche…

26 patients

53+13 ans

BMI : 26+4.3

Cockroft : surestimation par rapport a l’inuline : 34%

MDRD : meilleur en IRCT que le Cockroft.

Créat : 74+18

Comparaison : Inuline, MDRD, Cockroft.

En synthèse.

• Mdrd globalement plus performant que le Cockroft.

• Limité pour des valeur normales (basses) de créatininémie : peu de valeur de créatininémie : peu de valeur diagnostique au delà de 60 ml/min/1.73 m2

En 2009, la Société de Néphrologie a recommandé d’abandonner la formule de Cockcroft-Gault et d’utiliser

l’équation MDRD.

Calibration pourquoi :IDMS

• sensibilité extrême de la formule pour les valeur très basses.

• CV important dans les valeurs bassesvaleurs basses

• Nécessaire d’utiliser une standardisation IDMS.

En pratique

• Après la phase Cockroft: passage au MDRD.

• Pas plus compliqué (pas de poids)• Interprétation > 60, pas forcément de • Interprétation > 60, pas forcément de

valeur

Formule CKD-EPI

Bénéfice « clinique » de la formule?

Pose pb de faisabilité labo : peu de labo utilise une technique enzymatique, cout>Jaffe….

Patients >65 ans

F Vrtovsnik

mGFR : Cr51-EDTA

Pour les patients âgés de plus de 75 ans : validation des 2 formules MDRD et CKD-EPI.

Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire pour ouvrir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouvrez à nouveau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, vous devrez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer.

Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire pour ouvrir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouvrez à nouveau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, vous devrez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer.

394 pts; >74 ans

Performances CKD-EPI>MDRD : marginally better Lamb E« In our hands, in the elderly, both equations appearto work reasonably and broadly equivalently ».

•455 patients d’un centre de cancérologie : comparaison de différentes formules d’estimation à une détermination instrumentale du DFG (DTPA-Tc).

•Comparaison des concordances de doses de chimiothérapies calculées avec ces formules.

IBW : ideal body w

Problème des cas particuliers:Qui est (ou sera…) le plus malade ?

82 ans, 60 kg, Creat =12 mg/l.

Cockroft = 48 ml/mn.MDRD : 59 ml/min/1.73m2CKD-EPI : 64 ml/min/1.73m2

38 ans, 100kg, Creat: 13.5 mg/l

Cockroft = 107 ml/mnMDRD : 59 ml/min/1.73m2CKD-EPI : 64 ml/min/1.73m2

Avantages et inconvénients des différentes

méthodes directes de détermination

Inuline • Élimination rénale par filtration• glomérulaire exclusive• Absence de métabolisme extra rénal• Clairance plasmatique et• urinaire

51Cr-EDTA125I-iothalamate

• Épreuve longue• Nécessité d’une perfusion continue• Techniques de dosage délicates• Limites d’utilisation chez le diabétique

125I-iothalamate99mTc-DTPA• Injection unique d’une faible• dose suivie de prélèvements• sanguins• Clairance plasmatique et• urinaire• Précision de la mesure

Iohexol• Injection unique d’une faible• dose suivie de prélèvements• sanguins• Précision de la mesure

• Substances irradiantes• Injection uniquement dans les laboratoires

agréés• Contrôle de la qualité du marquage

nécessaire et• période physique courte pour le 99mTc-

DTPA• Sécrétion tubulaire pour le 125I-iothalamate

• Praticabilité réduite du fait de l’HPLC• CI allergie PdC iodés

Dernière limite : la cohérence des méthodes….

Méthodes estimation du

DFG????

Estimation DFG et adaptation des doses : un slogan!

Estimation du DFG : réalité plus complexe.

• Connaître les limites des formules.• Etre systématiquement méfiant chez sujet agé, dénutri.• Peu d’avantage au CK, beaucoup de risque.• Pas de bénéfice évident au CKD-EPI : la formule MDRD • Pas de bénéfice évident au CKD-EPI : la formule MDRD

reste un bon compromis.• Cas particulier : mesure directe du DFG.