Est-il important de traiter les dyslipidémies en 2014?

Chérif Abdelkhirane, MD, PhDCasablanca

AMCAR29 Mai 2014Casablanca

Declaration of Interest

VResearch contracts:AbioMed (USA)

Employment in industry

Owner of a Healthcare Company

Stockholder of a Healthcare Company

Consulting & Speaking : Alvimedica,

Astra-ZenecaBiotronikBoston ScMedrad-Possis,Merck SerenoNovartisPfizerRadi-SJM Sanofi-AventisServierSorin Group Tabuk Pharmaceutical MC (MENA)

V

I have the following things to declare:

No Conflict of Interest

Les chercheurs ont-ils tous menti, ou sont-ils tous des imcompétents voire corrompus ou mieux encore, sommes nous,

les médecins, tous nuls à ce point?

• C’est quoi la cohorte de Framingham, un rêve, un cauchemar ou une supercherie?

Alors…..faut-il traiter par statines tous les patients à risque vasculaire ?

Afin de démentir Mr P. Evin et pas uniquement : OUI!

Merci…

Conclusion

Où en est-on…?

Au fait..

Les acquis…

C=control; T=treatment; A=aggressive; M=moderate.Yusuf S, Anand S. Circulation. 1996;93:1774-1776.

5

10

15

20

25

Post-treatment TC (mg/dL)

5-yr CVevents (%)

CARE-T

Post-CABG-A 4S-T

CARE-C

Post-CABG-M 4S-C

155 174 193 212 232 251 271

Risk of CHD Events and Level of Cholesterol

PI=placebo; Rx=treatment

Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.4S Study Group. Lancet. 1995;345:1274-1275.Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009.Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.Tonkin A. Presented at AHA Scientific Sessions, 1997.

Mean LDL-C level at follow-up (mg/dL)

Relation Between CHD Events and LDL-C in Recent Statin Trials

0

5

10

15

20

25

30

90 110 130 150 170 190 210

% withCHD event CARE-Rx

LIPID-Rx

4S-Rx

CARE-PILIPID-PI

4S-PI

2° Prevention

1° Prevention

WOSCOPS-PI

WOSCOPS-RxAFCAPS/TexCAPS-Rx

AFCAPS/TexCAPS-PI

CHD Event Rates in Secondary Prevention and ACS Trials

Updated from - O’Keefe, J. et al., J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6.

y = 0.1629x · 4.6776R² = 0.9029p < 0.0001

LDL Cholesterol (mg/dl)

CHD

Even

ts (%

)

PROVE-IT-PR

PROVE-IT-AT CARE-S

LIPID-S

HPS-S4S-S

HPS-P

CARE-P

LIPID-P

4S-P

0

5

10

15

20

25

30

30 50 70 90 110 130 150 170 190 210

TNT 80TNT 10A2Z 80

A2Z 20

IDEAL S20/40IDEAL A80

Cholesterol Trialist Collaboration Meta-Analysis of Dyslipidemia Trials

50%

40%

30%

20%

10%

0%

-10%

Adapted from CTT Collaborators. Lancet. 2005; 366:1267-78

0.5 1.0 1.5 2.0

Reduction in LDL Cholesterol (mmol/L)

Major Vascular EventsPr

opor

tiona

l Red

uctio

n in

Eve

nt R

ate

(SE)

TNT

IDEAL

The Statin DecadeFor LDL: “Lower is Better”

R² = 0.9029p < 0.0001

LDL Cholesterol (mg/dl)

CHD

Even

ts (%

)

Adapted and Updated from O’Keefe, J. et al., J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6.

30 50 70 90 110 130 150 170 190 210

4S

CARELIPID

HPS

PROVE IT –TIMI 22

6652

TNT

IMPROVE IT

Odds ratio

0.5 1 3.0

Study (n)

Treatment Achieved LDL (mg/dl)

Odds ratio (95% CI)

0.74 (0.58,0.94) TNT (10,001) Atorvastatin 8077

0.72 (0.52,0.98) A to Z (4497) Simvastatin 8063

0.54 (0.34,0.85) PROVE-IT (4162) Atorvastatin 8062

0.80 (0.61,1.05) IDEAL (8888) Atorvastatin 8081

0.73 (0.63,0.84), p<0.001 Overall (95% CI)

Intensive statintherapy better

Moderate statintherapy better

Atorvastatin 10101

Simvastatin 2077

Pravastatin 4095

Simvastatin 20104

Intensive Moderate

Scirica BM, et al. AHA 2005

Meta-Analysis of Intensive Statin Therapy CHF

Recent Coronary IVUS Progression Trials

-1.2

-0.6

0

0.6

1.2

1.8

50 60 70 80 90 100 110 120

MedianChange

In PercentAtheroma

Volume(%)

Mean Low-Density Lipoprotein Cholesterol (mg/dL)

REVERSALpravastatin

REVERSALatorvastatin

CAMELOTplacebo

A-Plusplacebo

ACTIVATEplacebo

Relationship between LDL-C and Progression Rate

ASTEROIDrosuvastatin

r2= 0.95p<0.001

Nissen S. JAMA 2006

LDL-lowering lowers the risk ofMAJOR CARDIOVASCULAR EVENTS

and more lowering provides more benefit

0 1 2 3 4 50

5

10

15

20

LDL cholesterol, mmol/L

Five

yea

r ris

k of

a m

ajor

vasc

ular

eve

nt, %

Control

Combined evidence:33% relative risk reductionper 1.5 mmol/L(since 0.79 x 0.84 = 0.67)

21% relative riskreduction in CVD per mmol/LStatin

16% relative riskreduction in CVD per 0.5 mmol/L

More statin

Lancet 2010

Conflits d’avis

• Recommandations ESC : 2011 (traiter pour une cible LDL )

• Avis de Philippe Evin en France en 2013 (dénigrement des statines)

• Recommandations ACC/AHA : fin 2013 (abandon de la notion cible du LDL)

SCORE Scale

• A particular problem relates to young people with high levels of risk factors.

• Although the absolute SCORE risk can be low in young patients, if several risk factors are present, the relative risk will be high. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.

SCORE Scale

• The preference for the SCORE system over other risk scales is based on the fact that it was designed and evaluated using representative European cohorts.

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.

SCORE Scale

• The SCORE scale allows for estimating the 10-year risk of the first fatal atherosclerotic complication based on the following risk factors: – Age– Gender– Smoking– Systolic blood pressure– Total cholesterol

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.

Score Européen selon régions

Région risque bas :Belgium, Germany, Finland, France, Greece, Italy, Spain, Denmark, The Netherlands, United Kingdom, Sweden, Norway, Iceland, Ireland, Austria, Malta, Portugal, Slovenia, Monaco, San Marino.

Région risque haut:Bulgaria, Macedonia, Russia, Moldova, Ukraine, Belarus, Latvia.

SCORE Scale

• SCORE database has shown that HDL-C modifies risk at all levels of risk as estimated from the SCORE cholesterol charts.

• Risk will be higher than indicated in the charts in individuals with low HDL-C.

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.

Stratégies d’intervention

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.

Risk Category

CHD and CHD riskequivalents

Multiple (2+) risk factors

Zero to one risk factor

LDL Goal (mg/dL)

<100

<130

<160

Three Categories of Risk that Modify LDL-C GOALS

ATP-3 update, Circulation, 2004

New 2013 ACC/AHA guidelines on treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in Adults

• 1-Le traitement doit être considéré dans un contexte de prévention vasculaire intégrée : usage d’un Score du risque CV Absolu

• 2-Le niveau d’action est déclenché par le taux de LDL-C: des patients à très haut, à haut et à risque intermédiaire

• 3-Les statines sont LE choix dans le traitement, mais avec une nouvelle façon : intensité du traitement

• 4-Les objectifs du traitement doivent être détaillés pour chaque situation clinique

• 5-Modifications du style de vie

Stone Nj, Robinson J, Lichtenstein Ah, Bairey Merz Cn, Lioyd-jones Dm, Blum Cb, Mcbride P, eckel Rh, Schwartz Js, Goldberg Ac, Shero St, Gordon D, Smith Sc Jr, Levy D, Watson K, Wilson Pw. 2013 ACC/AHA Guideline On The Treatment Of Blood Cholesterol To Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk In Adults: A Report Of The American College Of Cardiology/American Heart Association Task Force On Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. Pii: S0735-1097

4 catégories de profils* (1)

• Premièrement, les sujets de plus de 21 ans, porteur d'une maladie athéroscléreuse diagnostiquée. Jusqu'à 75 ans, ces sujets doivent recevoir un traitement intensif par statine, à une dose quotidienne permettant de réduire le LDL de 50%. Au-delà de 75 ans, ces sujets doivent recevoir un traitement d'intensité modéré par statine, faisant baisser le cholestérol de 30 à 50%

*: catégories de patients qui doivent bénéficier de statines

4 catégories de profils (2)

• Deuxièmement, les sujets présentant un LDL cholestérol supérieur à 190 mg/dL - c'est-à-dire notamment les cas d'hypercholestérolémie familiale. Le traitement intensif par statine est recommandé.

4 catégories de profils (3)

• Troisièmement, les diabétiques de type 1 ou 2, de 40 à 75 ans. Ces sujets devraient recevoir une statine à dose modérée (réduction du LDL comprise entre 30 et 50%), estiment les recommandations. En cas de risque d'évènement CV dépassant 7,5% à 10 ans, le traitement par statine devra même être intensif (baisse d'au moins 50%).

4 catégories de profils (4)

• Quatrièmement, tous les patients âgés de 40 à 75 ans présentant un risque d'évènement d'au moins 7,5% à 10 ans. Le choix d'un traitement intensif ou modéré est alors laissé au prescripteur.

Donc notion d’estimateur de risque d’événement CV à 10 ans!*

• Age• Race• HDL• CT• PAS• Diabète• Tabagisme

* Estimateur de P. Ridker et M Cook, 2013: http://www.cardiosource.org/science-and-quality/practice-guidelines-and-quality-standards/2013-prevention-guideline-tools.aspx

2013 Prevention Guidelines ASCVD Risk Estimator

Problème du calculateur spécifique…

• Néglige l'histoire familiale de maladie CV prématurée, TG, l'IMC, Tour abdo, les habitudes de vie, l'histoire du tabagisme, même s’il a été élaboré dans quelques-unes des plus grandes cohortes américaines;

• Performances pas correctes dans:– la cohorte MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis) – ou REGARDS (Reasons for Geographic and Racial

Differences in Stroke)

Probablement non applicable en dehors des USA

Que choisir?

• La voie européenne:– Se base sur une cible LDL-C selon le profil– Ignore les divers intensités de traitement– Finalement ciblage populationnel étroit

• La voie nord américaine:– Ignore les cibles du LDL-C selon le profil– Se base sur un score à seuil (7.5%) et semble spécifique aux

cohortes nord-américaines– Finalement, la population à traiter sera énorme (33 millions

aux USA)– D’où possible problème de santé publique

Classement des statines selon l’intensité voulue

NO RECOMMENDATIONS ON STATIN THERAPY FOR PTS WITH NYHA CLASS II-IV OR ESRD ON DIALYSIS (GRADE III RECONMENDATIONS)

ConclusionStone Nj, Robinson J, Lichtenstein Ah, Bairey Merz Cn, Lioyd-jones Dm, Blum Cb, Mcbride P, eckel Rh, Schwartz Js, Goldberg Ac, Shero St, Gordon D, Smith Sc Jr, Levy D, Watson K, Wilson Pw. 2013 ACC/AHA Guideline On The Treatment Of Blood Cholesterol To Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk In Adults: A Report Of The American College Of Cardiology/American Heart Association Task Force On Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. Pii: S0735-1097

John F. Keaney, Jr., M.D., Gregory D. Curfman, M.D., And John A. Jarcho, M.D. A Pragmatic View Of The New Cholesterol Treatment Guidelines. N Engl J Med 2014; 370:275-278

4 groupes devant bénéficier des statines

• CI ou AOMI• LDL >190 mg/dl• Diabétiques âgés 40-75 ans avec LDL 70-

189 mg/dl• Patients âgés de 40-75 ans sans autre

critère, mais à score de risque calculé > 7.5% pour développer un accident CV à 10 ans

Oubliez les stratégies:

• Traiter pour une cible LDL• ‘Lower is better’• Traiter pour un risque à vie

AUCUNE recommandation pour:

• Pas d’indication pour débuter ou arrêter les statines dans les cas suivants:– NYHA II-IV– Patients sous dialyse– Patients HIV– Patients transplantés d’organe solide– Données insuffisantes depuis les RCT

disponibles

Résumé• Fini avec les valeurs cible du LDL • Identifier les patients à risque• Connaître les 4 groupes à risque• User des traitements validés pour réduire le

risque : statines• Encourager un mode de vie sain• Comprendre que des questions et des

préoccupations demeurent

Questions en sus• Adjoindre dans les données pour les groupes

où les RCT sont devenus disponibles?• Traiter l’hypertriglycéridémie?• Utiliser le non-HDL dans la prise de décision?• Si sous traitement, des marqueurs tels que Apo

B, Lp(a), ou particules LDL peuvent-ils être utiles pour guider le traitement?

• Usage de meilleurs évaluateurs non invasifs pour affiner l’estimation du risque?

Réferences

1-Stone Nj, Robinson J, Lichtenstein Ah, Bairey Merz Cn, Lioyd-jones Dm, Blum Cb, Mcbride P, eckel Rh, Schwartz Js, Goldberg Ac, Shero St, Gordon D, Smith Sc Jr, Levy D, Watson K, Wilson Pw. 2013 ACC/AHA Guideline On The Treatment Of Blood Cholesterol To Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk In Adults: A Report Of The American College Of Cardiology/American Heart Association Task Force On Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. Pii: S0735-1097

2-John F. Keaney, Jr., M.D., Gregory D. Curfman, M.D., And John A. Jarcho, M.D. A Pragmatic View Of The New Cholesterol Treatment Guidelines. N Engl J Med 2014; 370:275-278