Effets thérapeutiques des cures thermales. Approche méta-analytique Patrice NONY, Michel CUCHERAT,...

Effets thérapeutiques des cures thermales.

Approche méta-analytique

Patrice NONY, Michel CUCHERAT,Jean-Pierre BOISSEL

Service de Pharmacologie Clinique, EA 3736Hôpital Cardiologique, Lyon, FRANCE

Patrice NONYPharmacologie CliniqueEA 3736

Hôpital CardiologiqueLyon, FRANCE

Plan

•Objectif

•Méthodes

•Résultats

•Commentaires

•Perspectives



Objectif

•Donner une estimation quantitative de l’efficacité des interventions non pharmacologiques se rapportant au thermalisme

•Ces estimations sont obtenues à partir d’une collecte la plus exhaustive possible des « données actuelles de la science » (DAS) disponibles concernant l’efficacité de ces interventions et de leurs synthèses



Méthodes

•Recherche documentaire

•Présélection des articles

•Sélection des essais cliniques

•Réalisation des méta-analyses

•Interprétation des résultats des méta-analyses



Recherche documentaire

•bases de données informatisées :

« Medline », « Embase », « Amed » et « Sciences Direct », sans limitation de date et de langue.

•mots clés :

– « balneology », « balneotherapy », « thalassotherapy », « hydrotherapy », « spa therapy »,

– et « randomized controlled trial », « controled clinical trial », « randomised », « randomized », « clinical trial » et « random ».

Base de données

Equation de recherche Nombre de réf.

PubMed # 1 = randomized controlled trial [PT] or controlled clinical trial [PT] or randomised [TIAB] or randomized [TIAB] or clinical trial [PT] or random* [TIAB]

650507

PubMed Balneology or balneotherap* or thalassotherap* or hydrotherap* or spa therapy 12322

PubMed (balneology or balneotherap* or thalassotherap* or hydrotherap* or spa therapy) AND (#1) 649

Embase #2= randomized AND controlled AND trial OR controlled AND clinical AND trial OR randomised OR randomized OR clinical AND trial OR random* AND ([controlled clinical trial]/lim OR [randomized controlled trial]/lim)

399125

Embase1 Balneology or balneotherap* or hydrotherap* or (spa therapy) 12237

Embase (Balneology or balneotherapy or hydrotherap* or (spa therapy)) AND #2 567

Sciences Direct

#3 = (randomised or randomized or (randomize AND controlled AND trial) or (randomised AND clinical AND trial) or random*)

<10 000

Sciences Direct

(balneology or balneotherapy or hydrotherapy or (spa therapy)) 139

Sciences Direct

(balneology or balneotherapy or hydrotherapy or (spa therapy)) AND #3 14

Amed #4 = ((randomized controlled trial) or random allocation) 292

Amed Balneology or balneotherapy or hydrotherapy 505

Amed (Balneology or balneotherapy or hydrotherapy)) AND #4 7



Recherche documentaire (suite)

– Consultation d’un catalogue spécifique

« Catalogue raisonné de la documentation médicale thermale depuis 1985 » Graber-Duvernay B et Françon A. ; 2003

– Consultation de journaux spécialisés (recherche manuelle)

•La Presse Thermale et Climatique, Société Française d’Hydrologie et de Climatologie Médicales – Paris

(années 2005, 2004, 2003 et 2002).•Journal of American Physical Therapy Association

(années 2006, 2005, 2004, 2003 et 2002).



Présélection des articles

• Seuls les articles susceptibles de correspondre à des

essais contrôlés randomisés ont été présélectionnés :

– d’abord sur lecture des titres des articles– puis sur la lecture des abstracts des articles.

•Après lecture des 983 abstracts, 162 références ont initialement été retenues et incluses dans une base de données (logiciel Reference Manager®).



Recherche des méta-analyses

•Mots clés : « balneology », « balneotherapy », « hydrotherapy », « spa therapy », « health

resort », « mineral water therapy », et « systematic review », « meta-analysis », « overview » et « meta analysis ».

•Bases de données : « Pubmed », « Embase », « Amed » et « Sciences Direct », « Cochrane » (The Cochrane Library, Issue 2, 2006.Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd).

•119 références obtenues, 28 méta-analyses retenues.

•Ces références ont été utilisées pour vérifier et compléter le cas échéant notre recherche des essais randomisés.



Recherche des essais en cours

– Action Medical Research– Medical Research Council (UK)– NHS Trusts Clinical Trials Register– National Health Service Research and Development Health Technology Assessment Programme (HTA)– British Heart Foundation– National Health Service Research and Development Programme 'Time-Limited' National Programmes– CTSU - trials being randomised by the Clinical Trial Service Unit, Oxford– National Health Service Research and Development Regional Programmes– National Institutes of Health (NIH) - records held on NIH ClinicalTrials.gov website.– Cardiosource– National Research Register (UK)– GlaxoSmithKline– Schering Health Care Limited– Hong Kong Health Services Research Fund– Sir Jules Thorn Charitable Trust– South Australian Network for Research on Ageing– The Health Foundation – US Department of Veterans Affairs Co-operative Studies Program



Critères de sélection des essais

•Allocation aléatoire des traitements (masquée ou non) ;•Critère de jugement clinique ;•Suivi des patients réalisé en double aveugle, en simple aveugle ou en ouvert ; •Durées de suivi et de traitement des patients pertinentes ;

•Le taux de perdus de vue n’a pas constitué un critère de sélection a priori.



Critères de jugement

•Les critères de jugement sont de nature exclusivement clinique.

• Tout critère intermédiaire non directement perceptible par le patient a été volontairement exclu.

•Compte tenu de la disparité des essais réalisés, et ce même au sein de chaque discipline, il a été le plus souvent impossible de trouver un critère commun pouvant être considéré pour une méta-analyse donnée. En pratique, notamment pour le critère « douleur », un critère « de synthèse » a été construit a posteriori et reconstitué empiriquement à partir des données disponibles dans chaque essai.



Résultats présentés pour chaque méta-analyse

•Logiciel EasyMA.net

•Calcul d’un effet commun et test d’association

•Test d’homogénéité




1.00.80.60.4 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8Rel. Risk

mortalité totaleRelative risk, fixed model

Bilateral CI, 95% for trials, 0% for MA

RR [ bi ; bs ]

Cochran Q het. p=0.69

Total 0.791 [ 0.682; 0.918]

I 0.762 [ 0.645; 0.900]

D 0.862 [ 0.583; 1.275]

B 0.900 [ 0.376; 2.152]

A 1.211 [ 0.528; 2.774]




1.00.80.60.4 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8Rel. Risk

mortalité totaleRelative risk, fixed model

Bilateral CI, 95% for trials, 0% for MA

RR [ bi ; bs ]

Cochran Q het. p=0.045

Total 0.835 [ 0.712; 0.979]

H 0.658 [ 0.511; 0.848]

K 0.855 [ 0.666; 1.097]

C 1.429 [ 0.914; 2.233]

B 0.900 [ 0.376; 2.152]

A 1.211 [ 0.528; 2.774]



Effet standardisé ou « effect size »

Par définition, l’effet standardisé est la différence des moyennes standardisées sur l’écart-type commun aux deux groupes :

01



Effet standardisé ou « effect size »

Différence qui existe entre la distribution des valeurs du critère de jugement dans le groupe contrôle et celle des valeurs dans le groupe expérimental.

Exemple (ES=1) : le patient moyen sous traitement occupe un rang où seulement 16% des sujets ont spontanément, avant traitement, une valeur du critère de jugement supérieure.



Résultats présentés pour chaque essaiLa grille d’évaluation dérivée de celle de Boutron et al (Boutron I, Moher D, Tugwell P, Giraudeau B, Poiraudeau S, Nizard R, Ravaud P. A checklist to evaluate a report of a nonpharmacological trial (CLEAR NPT) was developed using consensus. J Clin Epidemiol. 2005 Dec;58(12):1233-40.).

•pour les aspects positifs : – la détermination de l’effet traitement par comparaison à un groupe contrôle – l’allocation aléatoire des traitements– l’utilisation du traitement testé de manière appropriée – l’utilisation du traitement comparateur de façon optimale (dose, régime, etc.) – la durée suffisante de traitement/suivi pour l’évaluation de l’efficacité du

traitement – l’utilisation d’outils de mesure validés et performants– la durée suffisante de traitement/suivi pour l’évaluation de la sécurité du

traitement



Résultats présentés pour chaque essai

•pour les aspects négatifs :

– l’insuffisance de la description des méthodes de randomisation pour juger de l'absence de biais de sélection

– le risque de biais par absence d’aveugle des évaluateurs du critère de jugement– le risque de biais par absence d’aveugle des cliniciens – le risque de biais par absence d’aveugle des patients – l’absence de description des traitements concomitants – le risque de biais en raison d'un nombre élevé de perdus de vue




•pour les aspects négatifs (suite) :

– le risque important d’erreur statistique en raison d’une inflation du risque alpha liée à l’absence de critère de jugement principal

– l’absence de calcul de l'effectif a priori– l’insuffisance des données pour la méta-analyse – le rapport ne suivant pas les recommandations CONSORT – l’absence de documentation de l’observance – l’insuffisance de la description des caractéristiques démographiques – l’absence de définition claire des critères de sélection (inclusion/exclusion) – la description insuffisante des événements indésirables




•Le score de Jadad (Moher D, Jadad AR, Tugwell P. Assessing the quality of randomized controlled trials. Current issues and future directions. Int J Technol Assess Health Care. 1996 Spring;12(2):195-208.).

– randomisation : score à 1 si la méthode de randomisation est appropriée, sinon à 0

– double insu : score à 1 si la méthode utilisée pour le double insu est appropriée, sinon à 0

– perdus de vue ou patients exclus de l’analyse : score à 1 si le nombre correspondant et les raisons d’exclusion de l’analyse sont explicités, sinon à 0

Un ou deux points supplémentaires peuvent être attribués ou enlevés selon que les items 1 et 2 ont été renseignés et jugés appropriés.



Interprétation des résultats d’une méta-analyse

•la méta-analyse est-elle fiable ? En d'autres termes, répond-elle aux règles de la méthode expérimentale (hypothèse formulée avant l'expérience) et les principaux biais potentiels ont-ils pu, pour la plupart, être minimisés, voire éliminés ?

•la méta-analyse conduit-elle à un effet traitement significatif sans hétérogénéité de l’effet du traitement (en d'autres termes le « p » du test d'association est-il inférieur à 0.05 et le « p » du test d’homogénéité est-il supérieur à 0.1) ?

•existe-t-il au moins un essai « concluant » par lui-même dans la méta-analyse (on entend ici par essai concluant, un essai de bonne qualité méthodologique ayant conduit à un résultat significatif) ?



Interprétation des résultats d’une méta-analyse

•le critère de jugement utilisé est-il un critère clinique, directement perceptible par le patient ?

•le bénéfice apporté par le traitement (en d'autres termes l'intensité de l'effet du traitement) est-il intéressant en pratique ?

•le résultat apparaît-il robuste et cohérent avec ce que l'on connaît par ailleurs ?

•la population cible est-elle suffisamment bien définie ?

•le patient auquel le traitement doit être appliqué est-il comparable à la population étudiée dans la méta-analyse et si tel n'était pas le cas, l'absence d'interaction entre l'effet du traitement et les caractéristiques des patients a-t-elle été démontrée ou est-elle fort probable ?



Liste des pathologies considérées•Dermatologie

– - Psoriasis – - Eczéma – - Ulcère de pression – - Cicatrisation – - Ulcère du décubitus

•Maladie du système nerveux : Maladie de Parkinson

•Gynécologie : salpingites

•Maladies cardio-vasculaires – - Artériopathie – - Accident vasculaire cérébral – - HTA– - Cardiopathies ischémiques– - Insuffisance cardiaque – - Insuffisance veineuse chronique– - Varices – - Maladie de Raynaud



Liste des pathologies considérées

•Maladies des voies respiratoires– - BPCO– - Maladies inflammatoires des voies aériennes supérieures

•Douleur

•Rhumatologie – - Polyarthrite Rhumatoïde – - Fibromyalgie – - Arthrose – - Spondylarthrite Ankylosante – - Lombalgie – - Périarthrite – - Arthrite psoriasique – - Ostéoporose – - Ostéophytose vertébrale– - Arthrite Juvénile – - Cervicalgie

•Vieillissement : Qualité de vie



Exemple : lombalgies

• Essais inclus




• Critères inclusion/exclusion




• Caractéristiques des patients inclus

•Caractéristiques méthodologiques des essais(plan expérimental, insu, durée suivi, hypothèse testée, N, PDV, arrêts prématurés de traitement, score de Jadad, critère principal)

•Description qualitative du résultat de chaque essai : concluant ou non

•Essais exclus



Résultats globaux : validité interne (48 essais inclus)

FIABILITE

groupe contrôle

détermination de l'effet traitement par comparaison à un groupe contrôle 40 (83%)

randomisation

allocation aléatoire des traitements 48 (100%)

randomisation imprévisible 10 (21%)

aveugle

double aveugle satisfaisant (patients, soignant, évaluateur) 8 (17%)

aveugle des patients 2 (4%)

aveugle des évaluateurs 29 (60%)

aveugle des soignants 3 (6%)




attrition

population d'ITT satisfaisante 0 (0%)

analyse en intention de traiter 8 (17%)

pas de perdus de vue 6 (13%)

remplacement des données manquantes 0 (0%)

nombre de perdus de vue sans conséquence 0 (0%)




RÉALITÉ STATISTIQUE

critère de jugement principal

définition a priori d'un critère de jugement principal 10 (21%)

prise en compte satisfaisante de la multiplicité des critères de jugement principaux

0 (0%)

Analyses intermédiaires

analyses intermédiaires réalisées avec une méthode statistique satisfaisante 0 (0%)

DÉMARCHE HYPOTHÉTICO DÉDUCTIVE

calcul a priori de l'effectif 8 (17%)

INFORMATIVITÉ

rapport conforme aux recommandations CONSORT 1 (2%)




PERTINENCE CLINIQUE

Traitement testé

le traitement testé est utilisé de manière appropriée 33 (69%)

Comparateur

le traitement comparateur est approprié 16 (33%)

l'observance a été bonne 2 (4%)

le traitement comparateur est utilisé de façon optimale (dose, régime, etc.) 13 (27%)

Patients

description détaillée des caractéristiques démographiques 40 (83%)

les patients ont été sélectionnés à l'aide de critère habituel pour définir la pathologie visée

30 (63%)

les critères de sélection (inclusion/exclusions) sont bien définis 37 (77%)




Critère de jugement

outils de mesure validé et performant 33 (69%)

durée de traitement/suivi suffisante pour évaluer l'efficacité du traitement 25 (52%)

standardisation par un comité centralisé d'adjudication des événements 0 (0%)

standardisation des mesures par un laboratoire centralisé 0 (0%)

le critère de jugement principal est cliniquement pertinent 10 (21%)

Balance bénéfice risque

durée de traitement/suivi suffisante pour évaluer la sécurité du traitement 42 (88%)

événements indésirables correctement rapportés 30 (63%)



Résultats globaux : niveau de preuve HAS



Résultats globaux : commentaires• Les essais sont non concluants par eux-mêmes parce que :

– de petite taille, – avec des patients inclus hyper-sélectionnés – et/ou non représentatifs des populations de patients standard.

•La randomisation est soit non décrite, soit effectuée de façon archaïque et trop souvent prématurément, avant le consentement même des patients pour participer à l’essai, ce qui conduit après exclusion d’un nombre élevé de patients, à des groupes dont la comparabilité est sujette à caution.

•En outre, la description des traitements concomitants est trop souvent succincte, voire inexistante.



Résultats globaux : commentaires

• Les critères de jugement sont toujours multiples, sans que soient clairement définis :

– un critère principal – et plusieurs critères secondaires.

Aucune technique n’est ensuite utilisée pour contrôler la surconsommation du risque alpha qui en résulte.

•Utilisation d’un double-insu difficile : – les évaluateurs du ou des critères de jugement ne sont pas toujours « en

aveugle ». – les cliniciens assurant les soins aux patients inclus dans les essais sont la

plupart du temps « en ouvert », d’où de possibles phénomènes d’hétérosuggestion source de biais, et ce d’autant plus que les critères de jugement utilisés sont majoritairement de nature subjective.




• Les essais sont de petits essais, souvent monocentriques et sans comité d’organisation ni comité de coordination spécifiques.

•Le suivi est généralement court mais incluant plusieurs temps de mesure des critères de jugement (et ce sans justification précise).

•Les événements indésirables sont loin d’être systématiquement rapportés dans les comptes-rendus.




•Au plan statistique, signalons :

– l’absence quasi constante de calcul a priori du nombre de sujets nécessaires à inclure, donc une démarche hypothético-déductive non satisfaisante, et une possible absence/insuffisance de puissance.

– Les analyses sont rarement décrites comme étant en « intention de traiter »,

– et il existe une multiplicité exagérée des tests statistiques réalisés sans qu’il soit tenu compte d’une surconsommation du risque alpha.

– On note parfois dans certains essais une unité statistique inappropriée avec alors le problème non résolu de la non indépendance des unités statistiques entre elles.

– L’analyse n’est le plus souvent pas effectuée de façon adéquate, c’est-à-dire en comparant entre elles les différences avant/après obtenues dans chaque groupe et comparées entre les groupes.




• Les limites nosologiques du thermalisme restent relativement floues, et nous avons considéré dans ce travail que des bains ou des exercices physiques en piscine standard n’appartenaient pas à ce domaine.

•En général, des soins réalisés au domicile des patients ne peuvent pas non plus y être rattachés, à l’exception peut-être de l’utilisation de produits spécifiques (e.g. eau thermale, boue commercialisée, sels de la mer Morte) et dans des conditions protocolisées.

•Il est également difficile de trouver une définition précise d’un traitement ou de soins standard, comte tenu de leur forte variabilité d’un essai à l’autre, d’où une grande disparité des groupes contrôle dans une même méta-analyse.




• D’un essai à l’autre, les méthodes/échelles de mesure d’un même critère varient, rendant quasi impossible toute méta-analyse même sur un seul critère. Ceci a ainsi justifié notre choix de « reconstruire » de façon artificielle un critère commun (le plus souvent : la douleur) à partir des données disparates disponibles au sein d’une même méta-analyse.

•Les résultats sont rarement présentés de façon complète (valeurs des écarts-types ou de la variance des différences avant/après souvent absentes), d’où la difficulté de disposer des données nécessaires à la réalisation des calculs de méta-analyse.



Perspectives

•enregistrement préalable du protocole de l’essai avant sa réalisation•approbation par les autorités de santé et par les spécialistes du domaine•choix a priori d’un seul objectif principal•choix de l’hypothèse testée (e.g. supériorité)•choix d’un plan expérimental avec comparaison incluant un groupe contrôle (e.g. essai en groupes parallèles)•choix a priori d’un seul critère de jugement cliniquement pertinent (c’est-à-dire directement perceptible par le patient)•choix d’une durée de traitement / suivi suffisante



Perspectives

•choix d’une technique de mesure du critère de jugement reconnue et validée (le cas échéant par comité centralisé d'adjudication des événements)

•critères d’inclusion et d’exclusion habituellement reconnus et utilisés pour le diagnostic de la pathologie considérée

•utilisation d’une technique de randomisation centralisée

•utilisation du double-aveugle concernant les patients, les médecins assurant le suivi médical, les médecins effectuant la mesure du critère de jugement, les statisticiens analysant les résultats de l’essai

•description suffisamment précise du traitement testé pour pouvoir être reproduit dans d’autres centres



Perspectives

•évaluation dans le groupe actif du traitement testé (thermalisme) « on top », les autres traitements utilisés dans les deux groupes étant communément admis, et les deux groupes ne différant finalement que par le traitement testé

•calcul a priori du nombre de patients nécessaires

•recueil a priori des effets indésirables selon des modalités prédéfinies

•recueil a priori des données concernant l’observance



Perspectives

•présentation des résultats selon les recommandations CONSORT : mise à disposition d’un flow-chart précisant les patients exclus de l’analyse, présentation des caractéristiques des patients dans chaque groupe, analyse des résultats en intention de traiter et selon une méthodologie statistique appropriée et fixée a priori, présentation du nombre de patients de perdus de vue, modalités du remplacement des données manquantes s’il y a lieu

•discussion objective des résultats (incluant leur pertinence clinique), présentation de résultats dans des sous-groupes uniquement à des fins exploratoires, discussion des validités interne et externe des résultats

•conclusion en accord avec les résultats effectivement observés



Conclusion

•Au total, le développement d’une véritable stratégie d’évaluation de l’efficacité thérapeutique du thermalisme est donc nécessaire.

• Celle-ci peut s’effectuer :

– par la réalisation d’essais cliniques de bonne qualité (cf. supra) dans plusieurs thèmes jugés pertinents pour le domaine du thermalisme,

– par la réalisation d’une véritable méta-analyse prospective et/ ou d’un méga-essai (avec stratification le cas échéant) afin de valider l’efficacité du thermalisme dans son ensemble, en tant que stratégie thérapeutique à part entière.



Conclusion

•Le choix d’un programme d’évaluation doit de plus nécessairement bénéficier d’une validation préalable par une équipe pluridisciplinaire associant méthodologistes, spécialistes du thermalisme et spécialistes de la ou des pathologies considérées.

•De même devront être associées à l’entièreté de ce processus, les différentes sociétés savantes impliquées dans les domaines investigués, et plus généralement les autorités de Santé compétentes en matière d’évaluation thérapeutique.

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