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Revue du rhumatisme 80 (2013) 262–266

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

rticle original

ffet de la vitamine D3 sur la densité osseuse chez les patients porteurs d’uneeurofibromatose 1 : une étude clinique rétrospective�

laudia Schnabela,1, Kimberly Jett c,∗,1, Jan M. Friedmanc,1, Isolde Frielingd,1,ans-Peter Krused,1, Victor Mautnerb,1

Institut de chimie clinique, médecine, hôpital universitaire de Hambourg-Eppendorf, Hambourg, AllemagneService de neurologie, hôpital universitaire de Hambourg-Eppendorf, Hambourg, AllemagneService de génétique médicale, université de Colombie Britannique et institut de recherche sur l’enfant et la famille, 950 W 28th, avenue Rm-2070, Vancouver, BC V5Z 2H6, CanadaCentre pour l’ostéoporose, Hambourg-Neuer Wall, Hambourg, Allemagne

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 18 juillet 2012isponible sur Internet le 6 mai 2013

ots clés :eurofibromatose 1holécalciférolensité minérale osseusebsorptiométrie bi photoniquearence en vitamine D3

r é s u m é

Objectifs. – Nous avons déjà démontré une diminution de la densité osseuse et une augmentation del’incidence de la carence en 25-hydroxy vitamine D3 (25-OH D3) chez les adultes ayant une neurofi-bromatose 1 (NF1) comparés aux sujets témoins. La vitamine D3 est un complément bon marché, sûr etefficace dans la population générale mais son importance chez les NF1 n’a pas été démontrée. Cette étudeétudie les effets thérapeutiques potentiels de la vitamine D3 sur la densité minérale osseuse (DMO) chezdes patients ayant une NF1 avec carence en vitamine D3.Méthodes. – Nous avons mesuré la 25-OH D3, l’hormone parathyroïdienne, la calcémie, la phosphatasealcaline osseuse, la concentration urinaire de déoxypyridinoline et la DMO chez 35 adultes ayant uneNF1. Dix-neuf patients recurent une supplémentation en vitamine D3 pendant deux ans, six patients unesupplémentation pendant un an et dix patients ne recurent pas de supplémentation. La supplémentationfut administrée à la dose permettant de maintenir le taux de 25-OH D3 au-dessus de 30 �g/L. La DMO futmesurée à un an et deux ans et l’évolution biochimique du métabolisme osseux fut mesurée au moinstous les six mois durant le traitement.Résultats. – Les sujets traités avaient, de facon significative, une réduction de leur perte de DMO mesuréepar T score à la hanche (p = 0,011) et au rachis lombaire (p = 0,022). L’effet sur la DMO à la hanche fut appa-

rent à un an, comparativement à l’inclusion (p = 0,002) et fut plus important à deux ans, comparativementà un an (p = 0,002).Conclusions. – La supplémentation en vitamine D améliore la DMO chez les patients ayant une NF1. Desétudes ultérieures sont nécessaires pour élucider le mécanisme responsable de la réduction de la DMOchez les patients porteurs d’une NF1.

© 2013 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Française de Rhumatologie.

. Introduction

La neurofibromatose 1 (NF1) est une affection génétique [1]ffectant une personne sur 3000. Elle est caractérisée par des

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2012.07.010.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresses e-mail : cschnabel@uke.uni-hamburg.de (C. Schnabel),jett@interchange.ubc.ca (K. Jett), jan.friedman@ubc.ca (J.M. Friedman),rieling@osteoporosezentrum-hamburg.de (I. Frieling),.kruse@uke.uni-hamburg.de (H.-P. Kruse),.mautner@uke.uni-hamburg.de (V. Mautner).

1 Les auteurs ont contribué de facon égale à ce travail.

169-8330/$ – see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Frttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.09.011

taches café au lait, des neurofibromes, des taches de rousseuraxillaires, des nodules de Lisch, des difficultés d’apprentissage etdes anomalies osseuses [2]. Les anomalies osseuses peuvent êtrefocales ou généralisées. Les lésions focales incluent une dysplasiede l’aile du sphénoïde, une scoliose, une dysplasie tibiale tan-dis que les lésions généralisées incluent une petite stature, unedensité minérale osseuse basse (DMO), une ostéomalacie et uneostéoporose [3–5]. Nous avons déjà rapporté un taux d’hydroxyvitamine D3 (25-OH D3) plus bas que prévu de facon significa-tive chez les patients ayant une NF1 en automne et en hiver, encomparaison avec les sujets témoins sains [6]. On a suggéré que

la diminution de la déminéralisation osseuse [7,8] puisse conduireà une incidence accrue de fractures pathologiques chez les indi-vidus ayant une NF1 [9] comme cela arrive dans la populationtout venant [10,11]. Dans la population tout venant, la carence en

ançaise de Rhumatologie.

rhum

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C. Schnabel et al. / Revue du

5-OH D3 pourrait contribuer au rachitisme chez l’enfant [12,13] et’ostéomalacie ou l’ostéoporose chez l’adulte [12,14]. La carence en5-OH D3 a aussi été associée à une augmentation de l’incidenceu cancer du côlon [13,15], de la prostate [16,17] et du sein18]. Des études récentes montrent qu’un taux de 25-OH D3 de

oins de 30 �g/L (75 nmol/L) est nécessaire pour atteindre leaximum de résorption intestinale du calcium, pour éviter une

lévation de l’hormone parathyroïdienne (PTH) [19] et pour garan-ir une production extrarénale maximum de 1-25-OH D3 dans unerande variété de tissus (par exemple côlon, prostate, sein) [11].l est rapporté que la supplémentation en calcium et cholécal-iférol (vitamine D3) exerce des effets positifs sur la DMO desersonnes âgées et des adolescentes [20,21]. Les recommanda-ions allemandes préconisent que les personnes de 19 à 50 ansient un apport journalier de 1000 mg de calcium et que les sujetsgés de 50 ans aient un apport journalier de 2500 mg de calcium22]. Dans notre centre de soins externes pour neurofibromatose,es adultes ayant une NF1 sont systématiquement supplémentésvec 600 mg de calcium par jour pour garantir un apport suffi-ant. De plus, les patients avec un taux bas de 25-OH vitamine3 sont traités par du cholécalciférol de facon à atteindre un

aux de 25-OH D3 sérique au-dessus de 30 �g/L. En plus de laarence en 25-OH D3, la DMO dans la NF1 pourrait être influen-ée négativement par d’autres facteurs incluant l’augmentatione la prolifération des ostéoblastes et la réduction de la différen-iation des ostéoblastes anormaux [23,24]. Les biopsies de crêteliaque confirment que les individus ayant une NF1 ont une aug-

entation du nombre d’ostéoblastes, une augmentation du nombre’ostéoclastes, une augmentation du volume ostéoïde et une dis-ribution minérale hétérogène avec diminution du contenu enalcium [8]. Chez quatre des patients étudiés par Seitz et al. [8],a supplémentation avec 1000 U.I de vitamine D améliora la DMO.

notre connaissance, cette courte série est la seule décrivantes résultats du traitement par la vitamine D chez les adoles-ents et les adultes atteints de NF1. Nous décrivons ici une étudeétrospective sur les effets de la supplémentation par cholécal-iférol et calcium sur la densité osseuse de la hanche et duachis.

. Méthodes

.1. Protocole d’étude

Dans cette étude rétrospective, nous analysons les données de5 patients, 12 hommes et 23 femmes âgés de 32 à 63 ans chez quine NF1 fut diagnostiquée selon les critères NIH [25] et chez qui

es taux de vitamine D3 sériques furent au-dessous de 20 �g/L. Lesatients furent initialement vus à notre centre en 2005. Avant laupplémentation par calcium et cholécalciférol, la densité osseusee la hanche et du rachis fut déterminée par absorptiométrie bihotonique (DXA). Les taux de 25-OH D3, de PTH et de phosphataselcaline osseuse furent mesurés dans le sang et le taux de deoxy-yridoline dans les urines. Tous les patients furent supplémentésar 600 mg de calcium. Des doses individuelles de cholécalcifé-ol (1000–3400 U.I par jour) furent sélectionnées pour atteindree taux de 30 �g/L de 25-OH D3. Il y eut 19 individus traités pen-ant deux ans, six individus traités pendant un an et dix individusui ne furent pas traitées. Le traitement fut proposé pour deux ansais certains patients choisirent de ne pas prendre le traitement

groupe non traités). Certains choisirent d’arrêter le traitementu bout d’un an (groupe traité un an) et les autres furent trai-és pendant la période entière (groupe traité deux ans). Les dix

ndividus qui ne furent pas traités refusèrent la supplémentation.hez tous les sujets supplémentés, la 25-OH D3 sérique, le PTH,

e calcium et la déoxypyridinoline furent déterminés tous les sixois.

atisme 80 (2013) 262–266 263

2.2. Mesure de la densité osseuse

La mesure de la DMO fut effectuée en utilisant un appareil Holo-gic QDR-1000 (Bedfort, États-Unis). Le rachis lombaire (vertèbresde L1 à L4) et la hanche totale gauche (col, triangle de Ward et tro-chanter) furent balayés en utilisant le protocole du fabricant. Lesmesures à l’inclusion et celle du suivi après un an et deux ans, oules deux, furent effectuées chez tous les patients. Pour l’analysestatistique nous avons utilisé la valeur de la DMO du T score.

2.3. Analyses biochimiques

La 25-OH D3 sérique fut déterminée par radioimmunoassay(DiaSorin, Stillwater, MN, États-Unis) avec un coefficient de varia-tion (CV) inter échantillons entre 8,2 et 11 %. La sensibilité de laméthode est de 1,5 �g/L. Le PTH intacte fut mesurée par che-miluminescence (DiaSorin, Stillwater, MN, États-Unis) avec unCV inter échantillons entre 3,7 à 6,3 %, le calcium en utilisant leRoche/Hitachi Modular System P (Roche Diagnostic, Mannheim,Allemagne) avec un CV inter échantillons de 1,1 et 1,6 % et laphosphatase alcaline osseuse par radioimmunoassay (Beckmann,Coulter, Brea, CA, États-Unis). Les mesures furent effectuées suivantles instructions du fabricant.

2.4. Analyses statistiques

Les modifications de la DM0 du T score furent calculées parannée pour ajuster les différences en fonction de la longueur dutraitement. Chez les patients traités pendant deux ans, les modifi-cations de la DMO du T score sont calculées comme la différencede valeur entre la valeur avant traitement et la valeur après deuxans traitement divisé par deux ou comme la moyenne de la diffé-rence de la DMO du T score pour chaque année. Chez les patientstraités pendant un an, les modifications de la densité osseuse sontcalculées comme la différence de valeur entre la valeur avanttraitement et la valeur après un an de traitement et comme lamoyenne de la différence de valeur pour chaque année. Les mar-queurs biochimiques furent analysés par méthode paramétrique sileur distribution était normale tandis que les modifications de laDMO du T score à la hanche et au rachis furent analysés en utilisantdes méthodes non paramétriques parce que les mesures de densitéosseuse n’ont pas une distribution normale.

3. Résultats

Il y eut un total de 36 sujets dans l’étude incluant 13 hommeset 23 femmes. Ils avaient entre 32 et 63 ans. La DMO du T score àl’inclusion montra que 18 sur 35 individus (51 %) avaient une ostéo-pénie tandis que deux sur 35 (6 %) avaient une ostéoporose suivantla définition de l’OMS. Il y’avait huit sur 23 (35 %) femmes méno-pausées. Les sujets n’avaient pas d’autres risques d’ostéoporose.

Dix sujets n’eurent pas de traitement, six recurent un traitementde un an et 19 recurent un traitement de deux ans. L’observancedes sujets traités fut confirmée par les données cliniques qui furentrépertoriées tous les six mois et avant les mesures de DMO. Nousavons aussi relevé les données cliniques pour confirmer que lespatients qui refusaient le traitement ne recevaient pas une substi-tution par cholécalciférol pendant les deux ans précédant la mesurede la DMO. Un patient avait un traitement inconnu ; ce patient futexclu de l’analyse. L’âge moyen, la DMO moyenne initiale et lesparamètres biochimiques moyens initiaux ne furent pas significa-

tivement différents entre les individus avec NF1 traités et les sujetsnon traités (Tableau 1).

Chez les patients NF1 non traités, le T score moyen de la hanchediminua de 0,14 unités (déviation standard 0,1 unité) par an et le T

264 C. Schnabel et al. / Revue du rhumatisme 80 (2013) 262–266

Tableau 1Statistiques descriptives concernant les individus neurofibromatose 1 (NF) traités et non traités.

Non traités Traités pendant 1 an Traités pendant 2 ans Ensemble des traités

Âge 47,5 ± 9,2 (n = 10) 45,0 ± 6,5 (n = 6) 43,6 ± 7,4 (n = 19) 44,0 ± 7,0 (n = 25)

Sexe# Hommes 2 3 7 10# Femmes 8 3 12 15

# Individus traités1 an 0 6 0 252 ans 0 0 19 19

DMO initiale T scoreHanche −1,0 ± 0,8 (n = 9) −1,4 ± 0,9 (n = 6) −1,0 ± 0,9 (n = 19) −1,1 ± 0,9 (n = 25)Rachis −0,9 ± 0,9 (n = 10) −2,3 ± 1,3 (n = 6) −1,2 ± 1,3 (n = 17) −1,5 ± 1,4 (n = 23)

PTH initiale 73,1 ± 15,8 (n = 4) 74,9 ± 22,6 (n = 3) 62,6 ± 38,2 (n = 9) 65,7 ± 34,4 (n = 11)

Vitamine sérique initiale (25-hydroxyvitamine D3) 10,0 ± 6,8 (n = 7) 12,1 ± 5,4 (n = 5) 9,4 ± 4,9 (n = 17) 10,0 ± 5,0 (n = 22)

Calcémie initiale 2,3 ± 0,1 (n = 7) 2,3 ± 0,1 (n = 5) 2,3 ± 0,9 (n = 16) 2,3 ± 0,1 (n = 21)

Phosphatase alcaline osseuse initiale 9,0 ± 3,2 (n = 5) 11,5 ± 3,6 (n = 5) 7,6 ± 4,4 (n = 8) 9,1 ± 4,4 (n = 13)

Déoxypyridinoline urinaire initiale 6,3 ± 1,9 (n = 6) 6,8 ± 2,7 (n = 5) 6,6 ± 1,2 (n = 11) 6,7 ± 1,7 (n = 16)

Calciurie initiale 4,2 ± 1,1 (n = 6) 5

PTH : hormone parathyroïdienne ; DMO : densité minérale osseuse. # : les valeurs sont de

Tableau 2Modification de la densité minérale osseuse (DMO) au rachis et à la hanche dans legroupe traités et non traités.

Non traitésn = 10

Traitésn = 25

Valeur de pa

�T score hanche −0,14 ± 0,1 −0,02 ± 0,1 0,01�T score rachis −0,30 ± 0,2 −0,05 ± 0,5 0,05

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: différence (calculée par année). Les valeurs sont des moyennes ± DS.a Test de Mann-Whitney.

core moyen au niveau lombaire diminua de 0,30 (déviation stan-ard 0,2) par an durant la période d’observation. En comparaisonvec les patients non traités, les patients traités ont significative-ent moins de perte de DMO mesurée par le T score à la hanche

p = 0,014) et au rachis lombaire (p = 0,05) (Tableau 2). Les effetsur la DMO à la hanche étaient apparents à un an, en comparaisonvec les valeurs de l’inclusion (p = 0,02) et étaient plus importantsdeux ans, en comparaison avec les valeurs de un an (p = 0,02). Cesifférences n’étaient pas significatives pour les modifications de laMO du T score au rachis lombaire (Tableau 3). La modification desaramètres chimiques entre patients traités non traités n’étaientas significatives.

Sachant que le sexe pouvait avoir un effet sur la réponsendividuelle, nous avons mesuré si la réponse au traitementtait significativement différente entre les hommes et lesemmes en utilisant le test de Mann-Whitney. Il n’en était rienp > 0,05 pour les modifications du T score à la hanche ou au rachisombaire).

Une analyse de corrélation fut effectuée pour déterminer la rela-ion de l’âge, du T score initial, de la durée du traitement et des

arqueurs biochimiques avec la réponse au traitement. Il n’y avaitas d’association entre la réponse au traitement et soit l’âge, soit

ableau 3odifications de la densité minérale osseuse (DMO) du T score au rachis et à la

anche dans différents groupes de traitement.

Non traitésn = 10

Traités 1 ann = 6

Traités 2 ansn = 19

Valeur depa

�T score hanche −0,14 ± 0,1 −0,08 ± 0,1 0,0 ± 0,1 0,02�T score rachis −0,30 ± 0,2 0,18 ± 0,9 −0,13 ± 0,2 0,14

: différence (calculée par année). Les valeurs sont des moyennes ± DS.a Test de Kruskal Wallis.

,5 ± 2,2 (n = 5) 3,9 ± 2,8 (n = 11) 4,4 ± 2,7 (n = 16)

s moyennes.

le T score initial. Cependant, les individus traités avec une vita-mine D sérique initiale plus basse, avaient une modification plusimportante du T score à la hanche (Fig. 1a). Une tendance iden-tique fut observée au rachis (Fig. 1b). Les individus traités et nontraités avec un taux initial bas de phosphatase alcaline osseuseou calciurie basse avaient une modification plus importante du Tscore à la hanche avec une tendance identique observée au niveaudu rachis (Fig. 2 et 3). La phosphatase alcaline osseuse et la cal-ciurie initiales étaient significativement corrélées (coefficient decorrélation de Pearson = 0,60, p = 0,02) mais pendant le traitementcette association ne fut plus apparente (coefficient de corrélationde Pearson = 0,11, p = 0,71).

La 25-OH D3 sérique initiale et le taux de parathormonen’étaient pas significativement associés mais dans les deux annéesde traitement suivant, il y’eut une association négative significa-tive entre la vitamine D sérique et le niveau de PTH (p = 0,006). LePTH sérique initiale et le T score initial à la hanche furent associésnégativement de facon significative (coefficient de corrélation dePearson = −0,66, p = 0,005).

4. Discussion

La supplémentation par cholécalciférol chez les adultes porteursd’une NF1 a réduit significativement la perte de DMO mesurée par Tscore à la hanche et au rachis. La réponse au traitement au niveau dela hanche mais pas au rachis était significativement plus importantechez les individus traités pendant deux ans en comparaison avecceux traités pendant seulement un an. La raison de cette différencede réponse aux deux sites est inconnue.

La réponse au traitement au niveau de la hanche était plusimportante chez les individus ayant un taux initial bas de 25-OHD3 sérique. Cela est en concordance avec des études précédenteseffectuées dans la population générale qui trouvèrent que la sup-plémentation était plus efficace sur l’augmentation de la DMO si letaux de 25-OH D3 était bas [26–29].

Deux études précédentes ont examiné les effets de la supplé-mentation en cholécalciférol sur la DMO des individus ayant uneNF1. La première étude examina huit patients ayant un taux élevé

de de PTH sérique afin de déterminer si 400 U.I de vitamine D étaitefficace pour augmenter la DMO au bout de quatre mois de traite-ment [4]. La seconde étude examina quatre patients avec un T scoreinitial en dessous de −3,0 DS pour déterminer si 1000 U.I étaient

C. Schnabel et al. / Revue du rhumatisme 80 (2013) 262–266 265

Fig. 1. Taux de modification de la densité minérale osseuse (DMO) du T score à la hanche (a) et au rachis (b) en fonction du taux sérique de 25 OH D3.

F a hanco

edmdls

ig. 2. Taux de modification de la densité minérale osseuse (DMO) du T score à lsseuse.

fficaces pour augmenter la DMO sur une période de traitemente un an [8]. Il n’y eut pas de modification de la DMO dans la pre-ière étude mais il y eut une augmentation significative de la DMO

ans la seconde étude. Notre étude est la première étude examinant’efficacité de la supplémentation en cholécalciférol sur la DMO etes effets sur les marqueurs biochimiques de la formation et de

Fig. 3. Taux de modification de la densité minérale osseuse (DMO) du T sc

he (a) et au rachis (b) en fonction de l’activité initiale de la phosphatase alcaline

la résorption osseuse chez des adultes non sélectionnés ayant uneNF1.

La carence en vitamine D est connue pour entraîner une

augmentation de la PTH aboutissant à une augmentation de larésorption osseuse [28,30]. Nous avons déjà démontré que lespatients ayant une NF1 ont une accumulation d’os ostéoïde et un

ore à la hanche (a) et au rachis (b) en fonction de la calciurie initiale.

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66 C. Schnabel et al. / Revue du

urn-over osseux élevé comparés à la population générale [8].ucun des marqueurs biochimiques de formation et de résorptionsseuse que nous avons mesurés changèrent significativement à lauite du traitement. Dans l’étude actuelle, nous avons trouvé unessociation négative entre le T score initial et la PTH, compatiblevec une résorption osseuse liée à une déficience en vitamine Dhez les individus ayant une NF1. Chose intéressante, nous avonsbservé une association négative entre les modifications de la DMOu T score à la hanche et la phosphatase alcaline osseuse sérique

nitiale ainsi que la calciurie suggérant que la supplémentation enitamine D pourrait aussi agir dans l’amélioration de la DMO par’intermédiaire d’un effet anabolique dans la NF1. L’activité de lahosphatase alcaline initiale et la concentration urinaire de cal-ium furent positivement corrélées mais pendant le traitementette association disparut, ce qui est dû probablement à l’apportlus important de calcium oral pendant le traitement.

La principale limite de cette étude et la taille réduite de’échantillon. Bien que la cohorte inclue simplement 25 patientsraités et dix non traités, nous avons été capables de détecter uneifférence de DMO en réponse au traitement. Une autre limite estue les patients ne furent pas assignés à un groupe de traitementar tirage au sort et par conséquent notre capacité à détecter uneifférence entre les groupes pourrait résulter d’un facteur composé

napparent. Enfin, nous avons été incapables d’évaluer si la réponseifférait entre les patients ayant une NF1 et ceux de la populationénérale ayant une carence en vitamine D traités de facon simi-aire et nous ne pouvons pas, par conséquent, donner un apercuur le mécanisme de réponse sous-jacent. Les résultats de cettetude démontrent clairement que le traitement par cholécalcifé-ol est efficace pour augmenter la DMO des adultes ayant une NF1.’autres études sont nécessaires pour étudier les effets d’autres

acteurs influencant la densité osseuse chez les patients ayant uneF1 et déterminer, encore mieux, le traitement optimal. Des études

ont aussi nécessaires pour déterminer la valeur et la sécuritée l’utilisation de fortes doses de cholécalciférol pour traiter lesnfants ayant une NF1 [31–36].

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

emerciements

Ce travail a été effectué avec le soutien de Orion Pharma,ealth–Cup, Stiftung Hilfe aus Dank et Organisation Laïque Fédé-

ale Allemande pour la neurofibromatose. Protocole d’étude : SC etM. Conduite de l’étude : SC, IF, HPK et VM. Recueil de données : CSt KJ. Analyse de données : KJ et JMF. Interprétation des données : KJt JMF. Ébauche du manuscrit : SC et KJ. Révision du manuscrit : SC,J, JMF et VM. Approbation de la version finale du manuscrit : JMFt VM. KJ et JMF ont la responsabilité de l’intégralité de l’analysees données.

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