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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON

Année 2007 - Thèse n° ……

LES EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS EN OPHTALMOLOGIE CHEZ LES CARNIVORES DOMESTIQUES

THESE

Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie)

et soutenue publiquement le 7 septembre 2007 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire

par

FREQUELIN Maud Née le 5 mai 1984

A Dijon (Côte d’Or)

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A Monsieur le Professeur JeanA Monsieur le Professeur JeanA Monsieur le Professeur JeanA Monsieur le Professeur Jean----Daniel GRANGE,Daniel GRANGE,Daniel GRANGE,Daniel GRANGE, Professeur de la Faculté de Médecine de Lyon, Qui m’a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse. Hommage respectueux. A Monsieur le Professeur JeanA Monsieur le Professeur JeanA Monsieur le Professeur JeanA Monsieur le Professeur Jean----Jacques THIEBAULT,Jacques THIEBAULT,Jacques THIEBAULT,Jacques THIEBAULT, Professeur à l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Pour toute l’attention qu’il a accordée à mon travail. Toute ma reconnaissance. A Monsieur le Professeur Philippe BERNY,A Monsieur le Professeur Philippe BERNY,A Monsieur le Professeur Philippe BERNY,A Monsieur le Professeur Philippe BERNY, Professeur à l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Qui m’a fait l’honneur d’accepter de faire partie de mon jury de thèse. Sincères remerciements. A Monsieur le Docteur Olivier JONGH,A Monsieur le Docteur Olivier JONGH,A Monsieur le Docteur Olivier JONGH,A Monsieur le Docteur Olivier JONGH, Qui fut l’instigateur de ce travail. Pour sa gentillesse, sa disponibilité et ses précieux conseils. Toute ma gratitude et mon profond respect. AAAA MMMMonsieuronsieuronsieuronsieur le D le D le D le Docteur Xavier PINEAU,octeur Xavier PINEAU,octeur Xavier PINEAU,octeur Xavier PINEAU, Du Centre de Pharmacovigilance Vétérinaire de Lyon, , , ,

Pour son aide et ses conseils judicieux. Sincères remerciements.

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A ma petite Maman,A ma petite Maman,A ma petite Maman,A ma petite Maman, Pour avoir toujours cru en moi, pour tous ses sacrifices, Pour m’avoir comprise et réconfortée dans les moments de doutes, Pour notre grande complicité …

A mon Papa,A mon Papa,A mon Papa,A mon Papa, Le premier à avoir suivi mes conseils vétérinaires. Pour avoir toujours voulu nous combler et nous rendre heureux. Pour son soutien de toujours…

A Pierre,A Pierre,A Pierre,A Pierre, La métro-chic attitude ! Nos chamailleries d’enfants ont laissé place à une véritable entente fraternelle.

A Victor,A Victor,A Victor,A Victor, Petit nounou qui me ressemble tant! Pour son amour des chats et de « Bibi wouf ».

A mes grands parents maternels,A mes grands parents maternels,A mes grands parents maternels,A mes grands parents maternels, Qui m’ont accompagnée financièrement, mentalement et surtout passionnément. Pour toutes les sorties en bateau, pour tous les farnientes que vous nous offrez à Frontignan, Pour toutes les pastèques sur la terrasse, Et pour vos inégalables couscous et paellas !

A mes grands parents paternels,A mes grands parents paternels,A mes grands parents paternels,A mes grands parents paternels, Qui ont pris si bien soin de moi quand j’étais enfant. Qui m’ont appris des choses simples et utiles. Prenez soin de vous !

A MarieA MarieA MarieA Marie----Laure, Didier, Geoffroy et Maxime,Laure, Didier, Geoffroy et Maxime,Laure, Didier, Geoffroy et Maxime,Laure, Didier, Geoffroy et Maxime, Pour m’avoir soutenue pendant cette dure année, si je suis ici c’est grâce à vous ! Et pour tout ce que vous faites encore pour moi aujourd’hui, Je ne vous serais jamais assez reconnaissante…

A GrandA GrandA GrandA Grand----Mémé, Tata Suzy et Georges, Mémé, Tata Suzy et Georges, Mémé, Tata Suzy et Georges, Mémé, Tata Suzy et Georges, Pour m’avoir accueillie les bras ouverts quand j’étais orpheline à Lyon, Pour avoir toujours été présents quand j’étais dans le besoin.

A mes oncles et tantes,A mes oncles et tantes,A mes oncles et tantes,A mes oncles et tantes, Qui n’ont jamais doutés de moi, Pour tout ce que vous m’avez apporté et tous les moments passés avec vous.

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A Florian,A Florian,A Florian,A Florian, Pour sa patience et son soutien dans les moments de doute, Pour sa grande capacité à rester calme quand je monte en pression et quand je deviens irascible, Pour être à la fois mon ami et mon amour, Pour tout ce qu’il nous reste à vivre ensemble…. Je t’aime.

A Amélie,A Amélie,A Amélie,A Amélie, Pour toutes les fois où, quelque soit le jour et l’heure, tu m’as réconfortée, Pour sa grande maturité, Pour toutes ces années d’amitié et toutes celles encore à partager !

A BrunA BrunA BrunA Bruno,o,o,o, Mac Gyver altruiste et pédagogue ! J’ai tellement appris et mûri grâce à ton amitié et ton discernement.

A Chloé,A Chloé,A Chloé,A Chloé, la fée Cloutchette, Pour son amitié si précieuse et son incroyable bonté.

A David,A David,A David,A David, mon Dronounet, Pour son flegme légendaire, son amour du vélo, des montagnes et des blagues graveleuses.

A Nanoue,A Nanoue,A Nanoue,A Nanoue, Pour sa joie de vivre, sa simplicité et son amitié sincère, Et pour toutes ces soirées qui, sans toi, n’auraient vraiment pas été les mêmes !

A Caro,A Caro,A Caro,A Caro, Qui réussirait presque à nous faire apprécier le monde de l’équine ! Pour être passionnée sans être butée et pour son enthousiasme à tout épreuve !

A Tingounette,A Tingounette,A Tingounette,A Tingounette, Pour son souci de perfectionnisme et sa motivation sans faille. Je t’admire d’avoir le courage de faire tout ça !

A Laurie, ma fille deA Laurie, ma fille deA Laurie, ma fille deA Laurie, ma fille de clinique, clinique, clinique, clinique, Pour notre amour commun pour les grandes oreilles, et pour toutes ces matinées en clinique.

A tous les membres de la clinique de LabergementA tous les membres de la clinique de LabergementA tous les membres de la clinique de LabergementA tous les membres de la clinique de Labergement----SteSteSteSte----Marie,Marie,Marie,Marie, Pour m’avoir accordé leur confiance et m’avoir tant appris. Pour leur qualités humaines et professionnelles.

A tous les membres de la clinique des Grands Crus,A tous les membres de la clinique des Grands Crus,A tous les membres de la clinique des Grands Crus,A tous les membres de la clinique des Grands Crus, Pour m’avoir toujours accueillie en conciliant bonne humeur et pédagogie.

A Zabou et Thierry,A Zabou et Thierry,A Zabou et Thierry,A Zabou et Thierry, Pour leur aide certaine!

A la famille Sailley,A la famille Sailley,A la famille Sailley,A la famille Sailley, Pour m’avoir chaleureusement accueillie.

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A Arold, A Arold, A Arold, A Arold, A A A A Geisha,Geisha,Geisha,Geisha, A Pretty, Vaudou, Ashley, Léa,A Pretty, Vaudou, Ashley, Léa,A Pretty, Vaudou, Ashley, Léa,A Pretty, Vaudou, Ashley, Léa, Petite meute toujours joyeuse !

A Kenzo, Grosse Minette, Gougouï A Kenzo, Grosse Minette, Gougouï A Kenzo, Grosse Minette, Gougouï A Kenzo, Grosse Minette, Gougouï (alias Zouï, le plus beau des chatons), GrisouGrisouGrisouGrisou (alias Jean III Makoune),

A Tinet, Gitane, Tempo, Bambou, Kaïd,A Tinet, Gitane, Tempo, Bambou, Kaïd,A Tinet, Gitane, Tempo, Bambou, Kaïd,A Tinet, Gitane, Tempo, Bambou, Kaïd, Pour tous ces souvenirs de petite fille que je garderai toujours,

A Aldo,A Aldo,A Aldo,A Aldo,

A Tagan,A Tagan,A Tagan,A Tagan,

A Alzan, Angy, Taz, Teddy, VickyA Alzan, Angy, Taz, Teddy, VickyA Alzan, Angy, Taz, Teddy, VickyA Alzan, Angy, Taz, Teddy, Vicky…. Pour toutes ses matinées au chenil !

A tous ceux que j’ai oubliés ou que je n’ai pas cités, et qui ont compté pour moi.

A tous les animaux que j’ai côtoyé et qui ne sont certainement pas étrangers au métier que j’exerce aujourd’hui.

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Table des Matières

Liste des figures............................................................................. 17

Liste des tableaux.......................................................................... 18

Liste des encadrés......................................................................... 18

Liste des annexes.......................................................................... 19

Liste des abréviations .................................................................... 21

INTRODUCTION ........................................................................... 23

I. La surveillance des effets indésirables des médicaments : la Pharmacovigilance ........................................................................ 25

I.1. Présentation de la pharmacovigilance vétérinaire ........................25

I.2. Nécessité d’une pharmacovigilance vétérinaire............................29

I.3. Importance des effets indésirables des médicaments ..................34 I.3.1. Importance des effets indésirables des médic aments en médecine humaine française......................... ........................................ 34 I.3.2. Importance des effets indésirables des médic aments en médecine vétérinaire ............................... ............................................... 36

I.4. Imputation ou analyse d’imputabilité ............................................38 I.4.1. Principes de base communs aux différentes mé thodes d’imputabilité..................................... ...................................................... 38 I.4.2. Différences entre les méthodes d’imputabilit é ........................... 40

I.4.2.1. Critères .............................................................................................. 40 I.4.2.1.a. Chronologie d’apparition (ou challenge) .................................................40 I.4.2.1.b. Evolution des troubles à l’arrêt du traitement (ou déchallenge) ..............40 I.4.2.1.c. Evolution en cas de réintroduction de la thérapeutique (ou rechallenge) 41 I.4.2.1.d. Existence ou non d’une autre explication aux troubles constatés ...........41 I.4.2.1.e. La bibliographie se rapportant à l’effet indésirable constaté. ..................41 I.4.2.1.f. Les critères mineurs................................................................................42

I.4.2.2. Motivations......................................................................................... 45 I.4.2.3. Mode de combinaison des vraisemblances élémentaires.................. 46

II. Effets indésirables oculaires résultant de traitement locaux ...... 47

II.1. Altération cornéennes et conjonctivales ......................................48 II.1.1. Irritation locale et allergie de contact ... ...................................... 48

II.1.1.1. Comparaison entre l’irritation locale et l’allergie de contact .............. 48 II.1.1.2. Irritation locale.................................................................................. 53

II.1.1.2.a. Généralités............................................................................................53 II.1.1.2.b. Stabilisants, Conservateur et autres adjuvants......................................55

II.1.1.2.b.1. Stabilisants ................................................................................................... 55 II.1.1.2.b.2. Conservateurs .............................................................................................. 55

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II.1.1.2.b.3. Autres adjuvants ........................................................................................... 57 II.1.1.2.c. Pilocarpine ............................................................................................57 II.1.1.2.d. Carbachol..............................................................................................58 II.1.1.2.e. Antiviraux ..............................................................................................58 II.1.1.2.f. Phényléphrine ........................................................................................58 II.1.1.2.g. Agents osmotiques................................................................................58 II.1.1.2.h. Antifongiques ........................................................................................59 II.1.1.2.i. Rose Bengale.........................................................................................59 II.1.1.2.j. Substituts de larmes...............................................................................60 II.1.1.2.k. Ciclosporine...........................................................................................60 II.1.1.2.l. Antibiotiques...........................................................................................61 II.1.1.2.m. Bêtabloquants ......................................................................................62 II.1.1.2.n. Anesthésiques locaux ...........................................................................62 II.1.1.2.o. Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens .....................................................63 II.1.1.2.p. Nystatine, Polymyxine B et AINS...........................................................63 II.1.1.2.q. Povidone iodée 10% .............................................................................63

II.1.1.3. Allergie de contact ............................................................................ 66 II.1.1.3.a. Généralités............................................................................................66 II.1.1.3.b. Atropine, Anesthésiques locaux et Sulfamides ......................................69 II.1.1.3.c. Antibiotiques..........................................................................................71 II.1.1.3.d. Antiviraux ..............................................................................................72 II.1.1.3.e. Conservateurs.......................................................................................72 II.1.1.3.f. Bêtabloquants en instillation prolongée ..................................................73

II.1.2. Retard à la cicatrisation .................. ............................................. 75 II.1.2.1. Anesthésiques locaux ....................................................................... 75 II.1.2.2 Corticoïdes......................................................................................... 76 II.1.2.3. Bêtabloquants ................................................................................... 79 II.1.2.4. Gentamicine...................................................................................... 79 II.1.2.5.Antiviraux ........................................................................................... 79 II.1.2.6. AINS ................................................................................................. 80

II.1.3. Modification de la flore conjonctivale, con tamination et effet pro-infectieux ..................................... ..................................................... 80

II.1.3.1. Contamination directe ....................................................................... 81 II.1.3.2. Effet pro-infectieux ............................................................................ 82

II.1.3.2.a. Antibiotiques et antiviraux......................................................................82 II.1.3.2.b. Ciclosporine ..........................................................................................82 II.1.3.2.c. Corticoïdes ............................................................................................83 II.1.3.2.d. Collyres cicatrisants aux nucléosides ....................................................84

II.1.4. Granulomes sous-conjonctivaux .............. .................................. 84 II.1.5. Dépôts ..................................... ....................................................... 85

II.2. Altération lacrymal.......................................................................86 II.2.1. Hyposécrétion .............................. ................................................. 86

II.2.1.1. Anticholinergiques............................................................................. 88 II.2.1.2.Collyres bêtabloquants ...................................................................... 89 II.2.1.3. Anesthésiques topiques.................................................................... 90

II.2.2. Obstruction des voies lacrymales........... .................................... 90 II.2.3. Hypersécrétion............................. ................................................. 90

II.3. Gênes visuelles...........................................................................91

II.4. Augmentation de la pression intraoculaire...................................91 II.4.1. Mydriatiques............................... ................................................... 91

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II.4.2. AINS ............................................................................................... 92 II.4.3. Corticostéroïdes ........................... ................................................ 94

II.5. Cataracte ....................................................................................96

III. Effets indésirables systémiques des médicaments administrés localement ..................................................................................... 99

III.1. Généralités.................................................................................99 III.1.1. Voies d’entrée des principes actifs admini strés localement dans la circulation générale....................... ............................................ 99

III.1.1.1. Topiques (Collyres et pommades) ................................................... 99 III.1.1.2. Injections........................................................................................ 103

III.1.1.2.a. Injections sous-conjonctivales ............................................................103 III.1.1.2.b. Injections rétrobulbaire et latérobulbaire.............................................104 III.1.1.2.c Injections intra-oculaires......................................................................105

III.1.2. Comment réduire les effets indésirables sy stémiques des médicaments administrés localement ?............... .............................. 105

III.2. Ptyalisme .................................................................................105

III.3. Comportement .........................................................................106

III.4. Troubles digestifs et urinaires...................................................107

III.5. Effets cardiovasculaires et respiratoires ...................................107 III.5.1. Anticholinergiques ........................ ............................................ 107 III.5.2. Bêtabloquants ............................. ............................................... 108 III.5.3. Sympathomimétiques........................ ........................................ 108

III.5.3.1. Adrénaline...................................................................................... 108 III.5.3.2. Phényléphrine ................................................................................ 109 III.5.3.3. Apraclonidine ................................................................................. 109

III.6. Effets sur la cortico-surrénale...................................................110

III.7. Troubles hématologiques .........................................................113 III.7.1. Chloramphénicol........................... ............................................. 113 III.7.2. Méthotrexate.............................. ................................................. 114

III.8. Retard de croissance ...............................................................114

IV Effets indésirables oculaires des médicaments administrés par voie générale ............................................................................... 117

IV.1 Hypolacrymies iatrogènes.........................................................117 IV.1.1. Parasympathicolytiques ..................... ...................................... 117

IV.1.1.1. Atropine ......................................................................................... 117 IV.1.1.2. Glycopyrrolate ............................................................................... 118 IV.1.1.3. Autres parasympathicolytiques...................................................... 121

IV.1.2. Les médicaments possédants des effets secon daires parasympathicolytiques............................. .......................................... 121

IV.1.2.1. Psychotropes................................................................................. 121 IV.1.2.2. Anti-histaminiques ......................................................................... 122

16

IV.1.3. Bêtabloquants.............................. .............................................. 122 IV.1.4. Sulfamides ................................. ................................................ 123 IV.1.5. Chlorhydrate de phénazopyridine ............ ............................... 126 IV.1.6. AINS ............................................................................................ 127 IV.1.7. Anti-épileptiques .......................... ............................................. 128 IV.1.8. Anesthésiques .............................. ............................................. 129

IV.1.8.1. Action synergique de la xylazine et du butorphanol...................... 129 IV.1.8.2. Médétomidine ................................................................................ 131

IV.2. Hypertonies oculaires ..............................................................132 IV.2.1.Kétamine .................................... ................................................. 132 IV.2.2. Corticoïdes................................ ................................................. 133 IV.2.3. Atropine et glycopyrrolate................. ....................................... 133

IV.3. Rétinopathies...........................................................................134 IV.3.1. Op’DDD..................................... .................................................. 134 IV.3.2. Sulfamides ................................. ................................................ 134 IV.3.3. Fluoroquinolones ........................... ........................................... 135

IV.4. Cataracte .................................................................................137 IV.4.1.Corticoïdes................................. ................................................. 137 IV.4.2. Kétoconazole ............................... .............................................. 137 IV.4.3. Sulfamides ................................. ................................................ 138 IV.4.4. Aminosides ................................. ............................................... 138

IV.5. Dépôts cornéens......................................................................138

IV.6. Cécité ......................................................................................140

V Effets indésirables systémiques des thérapeutiques oculaires par voie générale ............................................................................... 143

V.1. Agents osmotiques ...................................................................143 V.1.1.Mannitol ..................................... ................................................... 144

V.1.1.2. Troubles gastro-intestinaux ............................................................ 145 V.1.1.3. Troubles cardio-vasculaires............................................................ 145 V.1.1.4. Insuffisance rénale iatrogénique..................................................... 145

V.1.2. Glycérol .................................... ................................................... 147

V.2 Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique........................................147

V.3 Fluorescéine ..............................................................................150

V.4 Pilocarpine.................................................................................151

CONCLUSION............................................................................. 153

Bibliographie ................................................................................ 163

17

Liste des figures

Figure 1: Origine des déclarations spontanées………………………………………....……..26

Figure 2: Schéma récapitulatif du système national de pharmacovigilance vétérinaire…………………………………………………………………………………....……..28

Figure 3: Répartition des déclarations d’effets indésirables par espèce en 2003…………………………………………………………………………………………..……..36

Figure 4: Lien de causalité entre l’effet indésirable et le médicament administré…..……..37

Figure 5: Voies d’administration oculaires des médicaments…………………….......……..46

Figure 6: Formules chimiques de la procaïne, de l’oxybuprocaïne et de la tétracaïne…………………………………………………………………………………….……..70

Figure 7: Formule chimique de l’acyclovir……………………………...……...………..……..72

Figure 8: Le test de Schirmer I……………………………………………………….......……..87

Figure 9: « Cascade » de l’acide arachidonique et l’action des AINS et des corticoïdes…………………………………………………………………………………...……..93

Figure 10: Transfert d’une molécule ionisable à travers la cornée…………………...……101

Figure 11: Schéma des structures oculaires et des voies principales par lesquelles les principes actifs gagnent la circulation générale chez l’Homme………….………...……….106

Figure 12: Comparaison de l’évolution des moyennes des mesures de sécrétion lacrymale (exprimés en mm/min) obtenues avec le protocole 1 (avec glycopyrrolate) et le protocole 2 (sans glycopyrrolate) au cours du temps (de T0 à T5)….............. …… …………………..119

Figure 13: Structures chimiques de la sulfadiazine, de la phenazopyridine et de la sulfasalazine………………………………………………………………………………..……125

Figure 14: Structure chimique de l’etodolac……………………………………..….....…….127

Figure 15: Comparaison de l’évolution des moyennes des mesures de sécrétion lacrymale après l’injection de différents anesthésiques……………………………....…………………130

18

Liste des tableaux

Tableau 1 : Facteurs de choix d’une méthode de surveillance après la mise sur le marché vétérinaire………………………………………………………………………….………………32

Tableau 2 : Niveaux d’imputabilité selon l’Organisation Mondiale de la Santé (O.M.S.) et le Committee For Veterinary Medicinal Products (C.V.M.P.)……………. …………………….44

Tableau 3 : Comparaison entre les réactions allergiques et pseudo allergique…….……..52

Tableau 4 : Caractéristiques idéales d’un médicament topique oculaire………………......54

Tableau 5 : Les médicaments administrés localement responsables d’irritation locale…………………………………………………………………………………………….....65

Tableau 6 : Classification de Gell et Coombs des réactions Immuno-allergiques...................................................................................................……...67

Tableau 7 : Médicaments administrés localement responsables d’allergie……………......74

Liste des encadrés

Encadré 1 : Qu’est-ce qu’un effet indésirable ? ……………………………………….……30

Encadré 2 : Critères caractérisant une réaction allergique médicamenteuse……………50

Encadré 3 : Les différentes voies de diffusion d’un traitement local et les paramètres favorisant ou non celle-ci………………………………………………………………….……103

19

Liste des annexes

Annexe 1 : Fiche de déclaration d’effet indésirable chez l’animal suscepible d’être dû à un médicament vétérinaire……………………………………………………………..…………..155

Annexe 2 : Fiche de déclaration d’effet indésirable chez l’Homme susceptible d’être dû à un médicament vétérinaire………………………………………………………………………....159

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Liste des abréviations

ACTH : Adrénocorticotrophic Hormone

ADN : Acide désoxyribonucléique

AFSSA : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments

AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

AINS : Anti-Inflammatoire Stéroïdien

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANMV : Agence Nationale du Médicament Vétérinaire

Cf. : Confer

CSP : Code de la Santé Publique

C.V.M.P: Committee For Veterinary Medicinal Products

EDTA : Acide éthylène-diamine-tétra-acétique

EMEA : Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments

GH : Hormone de croissance

HS : Hypersensibilité

Ig : Immunoglobuline

IV : Intraveineux

KCS : Kératoconjonctivite sèche

mmHg : millimètre de mercure

mmol : millimoles

mOsm : milliosmoles

N.A.C : Nouveaux Animaux de Compagnie

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

pH : potentiel hydrogène

UVA : Ultraviolet A

23

INTRODUCTION

Le recensement et l’étude des effets secondaires ont donné naissance à une

discipline jeune et en plein essor : la pharmacovigilance. Elle a été définie par

l’Organisation Mondiale de la Santé comme étant «toute activité tendant à obtenir

des indications systématiques sur les liens de causalité probable entre les

médicaments et les réactions adverses dans une population». La pharmacovigilance

est devenue une réalité réglementaire depuis la parution du décret du 2 Juillet 1999.

Ainsi tout vétérinaire doit immédiatement déclarer aux centres de pharmacovigilance

de Lyon ou de Nantes, les effets secondaires graves ou inattendus susceptibles

d’être imputés au médicament vétérinaire qu’il a, ou non, prescrit.

Parmi ces effets secondaires des médicaments, on peut distinguer: les effets

latéraux, les effets toxiques, et enfin les effets indésirables qui vont nous intéresser

plus particulièrement. Les effets latéraux des médicaments ne sont pas les effets

thérapeutiques recherchés mais des effets inévitables qui surviennent aux doses

normales chez tous les sujets. Les effets toxiques des médicaments sont également

inévitables mais ne surviennent que lors de surdosage. Enfin, un effet indésirable

est, selon l’article R. 5141-92 du Code de la Santé Publique, «une réaction nocive et

non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’animal pour

la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou d’une modification

d’une fonction physiologique ».

Parmi ces effets indésirables, certains sont prévisibles: l’effet nocif est

fréquent et découle de l’effet pharmacodynamique utilisé en thérapeutique ou d’un

effet accessoire de la molécule. D’autres effets indésirables sont imprévisibles et peu

fréquents. Ces effets inattendus ne sont pas mentionnés dans les caractéristiques du

produit; ils font intervenir des phénomènes d’hypersensibilité, de prédisposition

24

acquise ou constitutionnelle. On les qualifie parfois d’effets idiosyncrasiques ou

d’intolérance. Si les effets indésirables prévisibles impliquent des « précautions

d’emploi », la prévention des effets imprévisibles, de part ce caractère même,

demeure impossible.

Les effets indésirables relèvent de différents mécanismes : toxicité directe

d’organes, réactions d’hypersensibilité (pricipalement locales), perturbations

microbiologiques. Les mécanismes faisant appel à une sensibilité individuelle

particulière (idiosyncrasie) sont parmi les moins bien éclaircis.

Avec l'encéphale, le foie, le rein et le testicule, l'oeil est un organe pour lequel

l'innocuité d'un médicament doit être prouvée sous peine d'en interdire l'emploi. De

nombreux médicament sont utilisés en ophtalmologie vétérinaire, que ce soit pour le

diagnostic ou la thérapeutique; ils possèdent diverses voies d’administration: locale

ou systémique. Ces médicaments peuvent être à l’origine d’effets indésirables.

Après avoir exposer l’organisation de la pharmacovigilance vétérinaire, sa

nécessité en médecine vétérinaire et ses méthodes d’imputabilité, l’objectif de ce

travail bibliographique sera de présenter les effets indésirables des thérapeutiques

oculaires selon une étude analytique. Ainsi, la deuxième et la troisième partie

traiteront respectivement des effets indésirables oculaires puis systémiques des

médicaments administrés localement. La quatrième et la cinquième partie aborderont

les effets indésirables oculaires puis systémiques des médicaments administrés par

voie générale.

25

I. La surveillance des effets indésirables des

médicaments : la Pharmacovigilance

La pharmacovigilance est une discipline qui a pour objet la détection,

l’évaluation et la prévention des effets indésirables des médicaments après leur

commercialisation. En quelques années, la nécessité d’une pharmacovigilance

vétérinaire effective s’est imposée à l’instar de ce qui existait déjà chez l’homme.

La surveillance des effets indésirables des médicaments vétérinaires sur les

animaux et les humains (Article R.5141-49 du Code de la Santé Publique C.S.P.) est

un domaine d’activité en pleine évolution ; elle nécessite le développement de

concepts et d‘outils spécifiques et adaptés, tant pour le recueil des informations que

pour leur traitement et leur application, en vue d’améliorer les conditions d’utilisation

des médicaments (doses, contre-indications, associations médicamenteuses…)

I.1. Présentation de la pharmacovigilance

vétérinaire

La pharmacovigilance vétérinaire est fortement inspirée du système de

surveillance humain, elle a été mise en place par le décret n° 99-553 du 2 juillet 1999

puis renforcée par le décret n°2003-760 du 1 er août 2003.

En France, le système de pharmacovigilance vétérinaire, qui est pleinement

opérationnel depuis janvier 2001, s’intègre dans le système européen mis en place

par la directive 81/851/CE. Elle constitue une composante essentielle du suivi d’un

médicament après sa mise sur le marché en assurant sa sécurité d’emploi.

Au sein de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments (AFSSA),

l’Agence Nationale du Médicament Vétérinaire (ANMV) est chargée d’organiser la

pharmacovigilance. Elle s’appuie sur le relais de centres de pharmacovigilance

situés dans les Écoles Nationales Vétérinaires.

26

Tous les effets indésirables sont enregistrés dans une base de données. Il

s’agit du Sentinel-Vet. Cette banque de données comporte une aide à l’imputation

avec la mise en place du système ABON (Cf. tableau 2) associé à un algorithme

interne, qui est inspiré du système utilisé en pharmacovigilance humaine.

En France, le système de pharmacovigilance répond à un concept interactif :

les deux Centres de Pharmacovigilance , localisés à l’Ecole Vétérinaire de Nantes

et de Lyon, sont accessibles à tous les praticiens qui veulent déclarer une réaction

indésirable suspectée. Les données issues de ces centres sont transmises à l’ANMV

et à l’AFSSA. Sur proposition de l’ANMV ou demande des ministères, la Commission

Nationale de pharmacovigilance évalue les effets indésirables et propose des

mesures pour diminuer les risques. (Cf. figure 1)

Le vétérinaire praticien est un maillon essentiel d e la pharmacovigilance ,

cette dernière ne pouvant progresser qu’avec des données conformes à la réalité de

la prescription sur le terrain. Notons que la majeure partie des déclarations émanent

des vétérinaires. (Cf.figure 1)

Figure 1 : Origine des déclarations spontanées. (Agence Nationale du Médicament Vétérinaire, Page consultée le 23 avril 2007)

27

Le clinicien qui soupçonne un effet adverse, peut réaliser une déclaration par

l’envoi de fiches (Cf. annexes 1 et 2) aux centres de pharmacovigilance de Lyon et

de Nantes, ou directement par contact téléphonique auprès de ces même centres.

Dans le deuxième cas, la fiche de notification figurant en annexe est alors remplie

par le pharmacovigilant ; elle sert de guide pour l’échange entre le notificateur et le

pharmacovigilant. Notons que cette fiche est facilement imprimable à partir site

internet de l’ANMV (www.anmv.afssa.fr). Les coordonnées des deux centres sont les

suivantes :

- Centre de Pharmacovigilance de l’Ouest (CPVO) :

Atlanpole-la-Chantrerie BP 40706 44307 Nantes Cedex 03 Tél: 02 40 68 77 40 Fax: 03 40 68 77 42

- Centre de Pharmacovigilance de Lyon (CPVL) :

Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon 1 avenue Bourgelat BP 83 69280 Marcy l’Etoile Tél: 04 78 87 10 40 Fax: 04 78 87 80 12

28

AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

AFSSA : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments

ANMV : Agence Nationale du Médicament Vétérinaire

EMEA : Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments

Figure 2 : Schéma récapitulatif du système national de pharma covigilance vétérinaire. (Agence Nationale du Médicament Vétérinaire, Page c onsultée le 23 avril 2007)

29

I.2. Nécessité d’une pharmacovigilance

vétérinaire

Le développement de la pharmacovigilance vétérinaire est essentiel à

plusieurs titres. Lorsque l’Autorisation de Mise sur le Marché (A.M.M.) est accordée à

une nouvelle spécialité, cela signifie que les effets indésirables reconnus pendant les

essais cliniques peuvent être considérés comme acceptables, compte tenu du

bénéfice thérapeutique apporté. Le jugement porté alors sur le médicament, est

incomplet et temporaire. En effet, les essais cliniques, qui ont pour but d’évaluer

l’efficacité et l’innocuité du médicament, ne portent que sur un nombre limité

d’animaux, et sans commune mesure avec le nombre d’animaux traités par ce

médicament après son lancement. Ainsi, un effet secondaire peu fréquent peut

passer inaperçu lors des essais cliniques conduits en vue de l’obtention de

l’A.M.M., alors qu’il peut poser un problème, parfois grave, dès lors que l’effectif de la

population exposée augmente.

Dans d’autres cas, certains effets apparus seulement expérimentalement à

très fortes doses ou sur des durées prolongées n’apparaissent jamais au cours de la

phase des essais cliniques.

Alors que l’utilisation au long cours de certains médicaments est souvent de

rigueur dans le traitement des affections chroniques oculaires, se pose alors le

problème des effets indésirables qui n’apparaissent qu’à long terme.

L’expérience montre que les effets indésirables qui risquent d’amener le retrait

du produit du marché sont graves (Cf. encadré 1), mais dont l’incidence est si faible

qu’ils étaient indétectables, donc indétectés avant la mise sur le marché.

Au cours des essais précliniques et cliniques, on peut espérer déceler les

effets indésirables d’une fréquence supérieure ou égale à 1% environ, peu retardés

par rapport à l’administration et de détection simple (par l’examen clinique et les tests

biologiques courants).

Une fois accordée par les autorités, l’Autorisation de Mise sur le Marché ne

signifie donc pas que le médicament est une sécurité absolue ; elle indique

simplement que jusqu’à présent, aucun accident « inacceptable » (par fréquence ou

sa gravité) n’a pu être détecté. En d’autres termes, elle exprime que le produit

apparaît « raisonnablement sûr ».

30

Cependant, le profil de tolérance d’un médicament ne pourra être déterminé

avec plus de précision qu’après sa commercialisation, c’est-à-dire lorsque le

médicament aura été prescrit dans des conditions usuelles, dans la population

générale, chez un grand nombre de sujets, au bout de plusieurs années.

Effet indésirable : réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies

normalement utilisées chez l’animal pour la prophylaxie, le diagnostic ou le

traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique, ou résultant

d’une utilisation non-conforme au résumé des caractéristiques du produit.

Effet indésirable grave : effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en

danger, entraînant des lésions ou des troubles fonctionnels majeurs chez l’animal

traité.

Effet indésirable inattendu : effet indésirable qu n’est pas mentionné dans le

résumé des caractéristiques du produit.

Effet indésirable survenant chez une personne qui a dministre un médicament

vétérinaire à un animal ou qui est en contact avec l’animal traité : toute

manifestation immédiate ou différée qui peut porter atteinte à la santé de la personne

qui administre un médicament vétérinaire ou qui est en contact avec l’animal traité.

Encadré 1 : Qu’est-ce qu’un effet indésirable ? (Articles R-51 41-46-2 a 4 du décret 99-553 du 2 juillet 1999, Journal Officiel du 4/7/1999 )

La sécurité d’emploi d’un médicament dépend de nombreux paramètres

impossibles à prévoir : les pratiques thérapeutiques, l’état de santé des animaux

traités, les facteurs environnementaux… Autant de paramètres qui révèlent combien

les conditions des essais cliniques peuvent être éloignées de la pratique courante.

Les circonstances des essais cliniques réalisés par les laboratoires sont plus

rigoureuses et mieux contrôlées que celles rencontrées sur le terrain, et l’utilisation

31

des médicaments dans des conditions imprévues peut révéler des problèmes

indépendants de l’effet thérapeutique.

Il reste donc, après la commercialisation de toute nouvelle spécialité

pharmaceutique, à préciser les effets indésirables reconnus pendant les essais

cliniques, et à découvrir des effets indésirables, relativement rares ou très rares,

parfois graves, des effets qui apparaissent à long terme, ou encore certaines

interactions médicamenteuses encore non explorées.

Ainsi, la pharmacovigilance est chargée de maintenir une c ontinuité de

surveillance après la mise sur le marché d’un médic ament.

Sa définition est large : elle couvre aussi bien les animaux traités que les

personnes en contact, ainsi que les utilisations dans le cadre ou hors cadre de

l’A.M.M. (Cf. encadré 1). L’utilisation hors A.M.M. comprend les surdosages,

l’administration par une voie non indiquée, ou encore l’administration à une espèce

ne figurant pas dans les indications.

En pratique, les méthodes de surveillance d’un médicament après sa mise sur

le marché sont de trois types :

- le signalement spontané (par les vétérinaires)

- la surveillance systématique de cohorte, qui peut être extrêmement utile pour

détecter tôt et de façon efficiente des événements indésirables suspectés, connus

ou redoutés.

- les études spécifiques orientées, à réaliser lorsqu’une toxicité ou un effet nocif

particulier pour un organe ou une fonction est soupçonné. (Rappelons que l'oeil est

un organe pour lequel l'innocuité d'un médicament doit être prouvée sous peine d'en

interdire l'emploi.)

Un médicament doit être surveillé de près pendant toute son existence, et en

particulier au début de sa commercialisation. Plusieurs facteurs incitent à faire une

surveillance intensive ou à se contenter du signalement spontané traditionnel.

(Cf. tableau 1)

32

Facteurs En faveur d’une

surveillance intensive

En faveur du simple

signalement spontané

Nouvelle molécule chimique

Classe chimique connue, de

faible toxicité et de bonne

tolérance

Relatifs à tout nouveau

médicament

Effets indésirables sérieux*

pendant les essais cliniques

Absence d’effets

indésirables sérieux*

pendant les essais cliniques

Médicaments visant une

large diffusion

Médicament de diffusion a

priori limitée

Relatifs aux traitements

alternatifs

Plusieurs autres traitements

disponibles, efficaces bien

tolérés, peu toxiques

Absence ou rareté des

traitements alternatifs,

efficaces et bien tolérés

Affection bénigne

Affection sévère,

potentiellement létale, ou

symptômes difficilement

tolérables

Relatifs à l’affection traitée Affection fréquente Affection rare

Traitement à long terme ou

répété Traitement court non répété

*Est considéré comme « sérieux » tout effet indésirable dont l’investigateur a jugé qu’il justifiait l’arrêt du traitement.

Tableau 1 : Facteurs de choix d’une méthode de surveillance ap rès la mise sur le marché vétérinaire. (Auriche M. 1988)

33

En France, la pharmacovigilance vétérinaire s’inspire largement, sur le plan

technique et réglementaire, de l’organisation de la pharmacovigilance humaine

française, modèle de référence au niveau mondial depuis près de vingt ans.

Afin d’assurer le dépistage des effets indésirables, la pharmacovigilance

vétérinaire repose, comme nous l’avons déjà mis en évidence, principalement sur la

notification de la part des vétérinaires praticiens à un centre de référence.

L’utilité finale de la gestion des effets indésirables est d’abord de savoir utiliser

un médicament au mieux de ses qualités et de ses inconvénients, tant dans ses

indications précises que dans ses doses efficaces, de même sur sa durée

d’administration à ne pas dépasser sans examen complémentaire ou suivi, et

éventuellement ses associations thérapeutiques utiles, inutiles et surtout celles qui

pourraient se révéler dangereuses.

En outre, elle permet l’identification des groupes de sujets à risques chez qui

l’emploi du médicament sera limité, déconseillé, voire interdit. Des modifications

progressives du résumé des caractéristiques des produits apparaissent au fil de

l’expérience acquise.

D’une manière plus large, la gestion des effets indésirables sert à

l’appréciation permanente du bilan bénéfice-risque du médicament : la nature, la

gravité et la fréquence des effets indésirables doivent être évaluées, tout en prenant

en compte la sévérité et la prévalence de l’affection traitée, ainsi que l’importance du

bénéfice thérapeutique attendu.

Le but ultime de la pharmacovigilance est l’amélioration du rapport

bénéfice-risque des médicaments commercialisés , que ce soit à l’échelon

individuel, pour choisir le traitement le mieux adapté à un malade donné, ou

populationnel pour maintenir ou non un médicament sur le marché, et informer les

prescripteurs de ses risques potentiels.

34

I.3. Importance des effets indésirables des

médicaments

La nécessité d’une pharmacovigilance vétérinaire apparaît essentielle lorsque

l’on considère l’importance des effets indésirables des médicaments. L'estimation du

taux d'incidence et de prévalence des effets indésirables des médicaments, est une

étape indispensable pour évaluer l'impact de ces effets dans une population et

mettre en place des stratégies de prévention. L’importance des effets indésirables

des médicaments, est mal évaluée en France et souvent sous estimée, et ceci

encore bien davantage en ce qui concerne la pratique vétérinaire. C’est pourquoi

nous nous attacherons d’une part à l’importance des effets indésirables des

médicaments en médecine humaine, pour laquelle plus de données sont disponibles,

puis nous évaluerons celle-ci en médecine vétérinaire.

I.3.1. Importance des effets indésirables des

médicaments en médecine humaine française

Comme nous l’avons déjà signalé, l’importance réelle des effets indésirables

des médicaments en médecine humaine est mal évaluée en France et

vraisemblablement sous-estimée. Pour essayer de remédier à cette lacune le

système national de pharmacovigilance de l'Agence du Médicament a mené

successivement deux études sur la iatrogénie médicamenteuse, à l'aide de ses 31

centres régionaux et sous la coordination des centres de Strasbourg (sous la

direction du Pr. J.L. Imbs) et de Bordeaux (sous la direction du Pr. B. Bégaud).

La première étude de faisabilité, menée en France en 1997 par le Réseau des

Centres Régionaux de pharmacovigilance, fut conduite sur un échantillon

représentatif de malades hospitalisés un jour donné, dans des services hospitaliers

de France métropolitaine (médecine, chirurgie et long séjour). Elle a montré une

prévalence des effets indésirables des médicaments dans la population

étudiée de 10,3 % : ainsi 221 personnes sur les 2 132 étudiées, présentaient, le jour

de l'enquête, un effet indésirable d'un médicament. Parmi ces 221 cas, 33 %

correspondaient à des effets indésirables graves , et 10,9 % avaient été

35

hospitalisés pour l'effet indésirable. Ainsi, les hospitalisations dues à ces effets

sont évaluées à 128 000 chaque année en France. (Haramburu F., Pouyanne P. et

al. 2000)

La deuxième étude a été menée de façon prospective pendant quatorze jours

en 1998 sur un échantillon représentatif des services de spécialités médicales des

hôpitaux publics français. Elle avait pour objectif d'estimer :

- l'incidence des hospitalisations motivées par la survenue d'un effet indésirable ;

- la proportion de ceux associés à des pratiques d'utilisation non conformes aux

indications et recommandations du résumé des caractéristiques du produit de

l'autorisation de mise sur le marché et pouvant de ce fait être éventuellement évités;

- les coûts induits par ces hospitalisations.

L'étude a été réalisée entre le 2 mars et le 20 avril 1998 et a porté sur 62

services de médecine ou de spécialités médicales tirés au sort et répartis dans 33

hôpitaux (11 centres hospitaliers universitaires et 22 centres hospitaliers généraux).

Parmi 3 137 malades hospitalisés pendant cette période de quatorze jours, 100

d'entre eux l'ont été pour effet indésirable, ce qui représente un taux d'incidence de

3,19 %.

Un indicateur majeur de la iatrogénie médicamenteuse est donc mesuré pour

la première fois dans une étude nationale en France : les effets indésirables des

médicaments constituent le motif d'admission de 3,1 9 % des hospitalisations

dans les services de spécialités médicales des hôpitaux publics français. (Haramburu

F., Pouyanne P. et al. 2000)

Ces chiffres démontrent, si besoin était, l'importance des effets indésirables en

matière de morbidité et de mortalité au sein de la population française.

36

I.3.2. Importance des effets indésirables des

médicaments en médecine vétérinaire

En ce qui concerne la pratique vétérinaire, l’impact des effets indésirables est

sûrement comparable à celui mesuré en médecine humaine. Il semble évident que le

manque de données représentatives et surtout le manque de déclarations

d’effets indésirables ne permettent à l’heure actuelle que de faire des extrapolations.

Notons cependant que le nombre de déclarations spontanées d’effets indésirables

enregistrées susceptibles d’être dûs à un médicament vétérinaire est d’environ 3000

et est en croissante augmentation au fil des années. (En 2001, 2075 déclarations; en

2002, 2365 déclarations ; en 2003, 2207 déclarations ; en 2004, 3101 déclarations ;

et en 2005, 3765 déclarations enregistrées.) (Agence Nationale du Médicament

Vétérinaire, Page consultée le 23 avril 2007)

Comme le représente graphiquement la figure 3 ci-dessous, environ 80% des

déclarations concernent les carnivores domestiques. (Agence Nationale du

Médicament Vétérinaire, Page consultée le 23 avril 2007)

42%

35%

9%

5%3%

3% Chats

Chiens

Bovins

Homme

Equins

Lapins

Ovins/Caprins

N.A.C.

Porcins

Figure 3: Répartition des déclarations d’effets indésirables par espèce en 2005

(Agence Nationale du Médicament Vétérinaire, Page c onsultée le 23 avril 2007)

37

Pour près de la moitié des spécialités administrées, il a été possible d’établir

un lien entre l’effet indésirable et le médicament administré. (Cf. figure 4)

23%

26%35%

4%

3%

9%

A (probable)

B (possible)

O (nonclassifiable)

N(improbable)

En cours detraitement

Pas d'effet

Figure 4: Lien de causalité entre l’effet indésirable et le médicament administré en 2005 (Agence Nationale du Médicament Vétérinaire, Page consultée le 23 avril 2007)

Mais voyons maintenant comment ce lien de causalité entre l’effet indésirable

et le médicament administré peut êter établi.

38

I.4. Imputation ou analyse d’imputabilité

Après la mise en évidence et l’identification d’un événement indésirable, vient

l’étape de l’analyse d’imputabilité. Elle consiste à apprécier, au cas par cas, la

probabilité de relation de cause à effet entre la p rise d’un certain médicament

et la survenue d’un événement indésirable au cours d'un traitement

médicamenteux. (Bégaud B., Evreux J.C. et al. 1985) En effet, ce n’est pas parce

qu’un événement indésirable s’est produit sous traitement que ce dernier en est

responsable.

En pharmacovigilance, la difficulté principale reste donc l’établissement de

cette relation de causalité entre l’apparition de certains effets et l’administration d’un

médicament. En l’absence de critères pathognomoniques permettant de faire la

preuve de la responsabilité d’un médicament dans la survenue d’un événement

nocif, les méthodes d’imputabilité constituent la seule démarche garantissant un

minimum de fiabilité et de reproductibilité dans l’estimation d’un cas.

Une dizaine de méthodes d’imputabilité sont actuellement connues, mais le

sujet est difficile et les problèmes loin d’être entièrement résolus. Elles reposent soit

sur des approches de type algorithmique (méthodes d’imputabilité classiques)

(Lagier G., Vincens M. et al. 1983) (Leroy O., Bégaud B. et al. 1981), soit sur la

théorie des probabilités conditionnelles comme les approches dérivées du théorème

de Bayes (méthodes Bayésiennes) (Auriche M. 1985). Les approches de type

algorithmiques sont les plus utilisées en surveillance de routine.

I.4.1. Principes de base communs aux différentes

méthodes d’imputabilité

Différentes méthodes ont été publiées ou proposées pour standardiser la

démarche d’imputation et réduire ainsi la variabilité inter et intra-observateur(s).

39

Elles reposent toutes sur des principes de base similaires.

- Concernant la prise en compte successive de divers critères . Il s’agit

essentiellement de l’évaluation d'arguments chronologiques pour ou contre le rôle du

médicament dans la genèse des effets indésirables, sur l'évolution à l'arrêt du

traitement (déchallenge) ou lors d'une éventuelle réadministration (rechallenge), ainsi

que sur l'élimination des autres causes non médicamenteuses de la réaction

observée. (Dangoumeau J. and Bégaud B. 1982)

Les critères choisis visent à diminuer la part de subjectivité et à réduire les

divergences entre observateurs dans l’appréciation de la responsabilité du

médicament dans la survenue d’un effet indésirable.

- Pour chaque critère, l’appréciation de la vraisemblance de chacune des

hypothèses alternatives :

- Hypothèse H : le médicament M est la cause du phénomène indésirable

- Hypothèse H’ : autre chose que M est la cause du phénomène indésirable.

Afin d'assurer une certaine objectivité et une reproductibilité dans l'évaluation

de la relation de cause à effet, l'appréciation se fait, généralement, au moyen

d'algorithmes. Par exemple, les centres de Pharmacovigilance français utilisent

l'algorithme de BEGAUD et al., et l'échelle de NARANJO et al. est fréquemment

employée aux Etats Unis. (Bégaud B., Evreux J.C. et al. 1985) (Naranjo C.A., Busto

U. et al. 1981)

- La combinaison des vraisemblances des hypothèses H relatives à chaque

critère (vraisemblances élémentaires) en un score global d’imputabilité à plusieurs

degrés.

40

I.4.2. Différences entre les méthodes

d’imputabilité

Plusieurs aspects différencient les unes des autres les méthodes

standardisées actuellement disponibles.

I.4.2.1. Critères

D’une méthode à l’autre, les critères diffèrent dans leur nombre et dans leur

détail. Toutefois, on peut constater qu’il existe un fond commun de critères plus ou

moins universellement acceptés, et, notamment, un noyau de critères majeurs

susceptibles de mener à l’intime conviction d’une relation de cause à effet entre

médicament et phénomène indésirable.

I.4.2.1.a. Chronologie d’apparition (ou challenge)

Ce critère évalue l’intervalle entre le début du traitement par le médicament

suspecté et l’apparition des premières manifestations de l’évènement indésirable.

Selon les méthodes, la question posée peut être :

- Le délai d’apparition est-il compatible ou non avec la survenue d’un effet

indésirable ? Cela revient à exclure tous les cas où la manifestation a débuté avant

les premières prises de médicament.

- Le délai d’apparition est-il évocateur (ou suggestif ) ou non d’un accident

médicamenteux ? Cette approche, plus fine peut-être, est cependant beaucoup plus

sujette à la subjectivité.

I.4.2.1.b. Evolution des troubles à l’arrêt du

traitement (ou déchallenge)

La question est en fait double : le traitement par le médicament suspecté a-t-il

été arrêté ? Si oui, les troubles constatés ont-ils régressé ?

Ces deux questions sont en réalité moins simples qu’il ne pourrait le paraître

de prime abord. Il faut, en effet, tenir compte de certains cas particuliers : simple

réduction des doses et non arrêt du traitement, lésions irréversibles, auto-

entretenues, manifestation transitoire, patient perdu de vue….

41

I.4.2.1.c. Evolution en cas de réintroduction de la

thérapeutique (ou rechallenge)

Quand elle est éthiquement possible, après appréciation bénéfice-risque pour

le patient, le résultat d’une tentative de ré-introduction de la thérapeutique fournit

indiscutablement un des arguments les plus puissants qui soit , en minimisant les

risques de coïncidence chronologique entre la prise du médicament et la survenue

de l’effet. La reprise du traitement doit être réalisée dans des conditions similaires

(dose, durée…)

La réintroduction est dite positive (rechallenge positif) si le traitement entraîne

la réapparition de l’effet indésirable. Elle est dite négative (rechallenge négatif) dans

le cas contraire. Enfin elle est non concluante si les conditions (dose, durée,

traitements associés, évolution de la maladie..) ne sont plus les mêmes que lors du

traitement initial. (Bégaud B. 1998)

I.4.2.1.d. Existence ou non d’une autre explication

aux troubles constatés

En ce qui concerne l’existence ou non d’une autre explication aux troubles

constatés, si quelques méthodes proposent une approche assez détaillée de ce

problème, la plupart d’entre elles s’interrogent de manière laconique, ce qui soulève

une question quelque peu ambiguë .

Dans l’absolu, répondre de manière définitive à cette interrogation, revient à

considérer comme résolu le problème de l’imputabilité qui est, justement, de

déterminer dans quelle mesure la survenue de l’événement peut être rapportée au

traitement médicamenteux.

I.4.2.1.e. La bibliographie se rapportant à l’effet

indésirable constaté.

Le critère bibliographique est un critère majeur dans les méthodes

d’imputabilité publiées. Il correspond à l’appréciation du niveau de notoriété de

l’événement indésirable en tant qu’effet éventuel d u médicament.

Cette appréciation bibliographique est qualifiée d’extrinsèque car elle ne

repose pas sur l’analyse du cas mais sur celles de données extérieures, telles que la

42

publication dans la littérature médicale de cas similaires avec ce médicament ou des

médicaments apparentés.

La méthode d’imputabilité adoptée par la pharmacovigilance française retient

un score d’imputabilité extrinsèque à quatre degrés s’étendant de zéro (aucune

mention antérieure de cet effet indésirable) à trois (effet notoire, largement décrit)

(Bégaud B. 1998)

L’étude comparative de différentes méthodes d’imputabilité montre que les

résultats peuvent être très différents selon l’ouvr age retenu pour apprécier le

critère bibliographique. Il apparaît primordial d’aboutir à une standardisation au

niveau des ouvrages utilisés en pharmacovigilance, le simple choix d’un ouvrage de

référence pouvant faire passer l’imputabilité d’une observation d’effet indésirable de

« exclu » à « probable ». (Bégaud B., Pere J.C. et al. 1981)

En présence d'effet indésirable encore non répertoriés dans les ouvrages de

référence, la décision d'imputabilité est abaissée d’un rang lors de l'existence de cas

isolés publiés avec le médicament incriminé ou un proche analogue, et de deux

rangs lorsque aucun cas n'a encore été publié.

I.4.2.1.f. Les critères mineurs

Les critères dits mineurs ne sont pris en compte que par certaines méthodes

d’imputabilité. L’analyse comparative de LEROY et coll. (Leroy O., Bégaud B. et al.

1981) montre que ces critères ont généralement un poids modeste dans

l’établissement de l’imputabilité globale.

Il s’agit de :

- l’existence d’une sémiologie clinique hautement évo catrice . Ce critère

n’entre en jeu que lorsque les signes cliniques et symptômes cliniques constatés

sont hautement évocateurs voire spécifiques d’une atteinte par un médicament

donné.

- l’existence d’une caractéristique favorisante de te rrain . Un facteur très

favorisant (maladie sous jacente, interaction médicamenteuse très significative) peut

augmenter l’imputabilité du médicament dont l’activité ou la toxicité est fortement

majorée. C’est le seul cas où le médicament peut influencer l’imputabilité.

43

DANGOUMAU et al. (Dangoumeau J., Evreux J.C. et al. 1978) ne retiennent pour ce

critère que les caractéristiques pratiquement indispensables à la survenue de l’effet

indésirable.

- l’existence d’examens complémentaires pertinents et fiables . Il peut

s’agir de la mesure des taux plasmatiques du médicament suspecté ou d’une autre

exploration (immunologique par exemple). Trois réponses sont alors possibles :

-Test positif

-Test négatif : ceci impose que le test soit sensible

-Test non disponible. Le test n’a pu être effectué, ou il n’existe pas pour

le couple de médicament/effet indésirable considéré, ou encore le test est négatif

mais insuffisamment sensible.

L’imputation est appréciée pour chacun de ces critères, puis pour chaque

groupe de critères (critères chronologiques : challenge, déchallenge et rechallenge ;

critères sémiologiques ; critères bibliographiques…).

L’évaluation successive de ces critères, de même qu e la combinaison de

ces résultats pondérés permettent d’obtenir un scor e global d’imputabilité .

De façon similaire à la proposition de l’O.M.S. pour les critères d’imputabilité

(Cf. tableau 2), l’échelle d’imputation de la méthode européenne suggérée par le

Committee For Veterinary Medicinal Products (C.V.M.P.) dans ses directives tend

vers un classement final suivant quatre niveaux :

- Niveau A : Probable à certain. Un lien vraisemblable dans le temps entre le

moment d’administration du médicament et l’effet supposé existe. Les signes

cliniques semblent liés à l’administration du médicament. Ce sont des effets déjà

observés ou possibles étant donnés les effets connus de la substance. Aucune autre

explication n’est plausible.

- Niveau B : Possible mais absence de données permettant de la classer dans

la catégorie A.

- Niveau O : Pas de conclusion (ou Non classable) Ce niveau inclus plus de

50% des cas.

- Niveau N : Exclu. Il y a suffisamment de raisons de conclure que l’effet ne

peut pas être attribué à l’administration du médicament.

Ce système s’appelle le système ABON . (Cf. Tableau 2)

44

Niveau du C.V.M.P.

système ABON

Niveau de l’O.M.S. Définition

A

CERTAIN (> 80%)

Séquence chronologique compatible et « déchallenge » positif* et « rechallenge » positif**

ou test diagnostique spécifique in vitro

ou réponse positive à un antagoniste spécifique in vivo

PROBABLE (60-80%) Séquence chronologique compatible et « déchallenge » positif* et événement non explicable par l'état clinique du patient

B

POSSIBLE (20-60%) Séquence chronologique compatible et événement explicable par l'état clinique du patient

EVENTUEL (< 20%) Dans tous les autres cas

O INDECIDABLE En cas d'informations insuffisantes

N EXCLU Une autre hypothèse a été retenue

* régression de l'effet indésirable à l'arrêt du traitement **réapparition de l'effet indésirable lors de la réadministration du traitement

Tableau 2 : Niveaux d’imputabilité selon l’Organisation Mondia le de la Santé (O.M.S.) et le Committee For Veterinary Medicinal Products ( C.V.M.P.).

Le score obtenu ou « résultat » n’est pas une preuv e, mais une

formalisation méthodique de l’opinion que le pharma covigilant peut se faire

sur le cas et le rôle causal du facteur imputé. L’établissement de l’imputabilité

d’un médicament, ainsi définie, s’apparente donc très clairement à l’établissement

d’un diagnostic clinique médical normalisé. (Bégaud B., Evreux J.C. et al. 1985)

45

L’imputation d’un cas n’est pas figée : l’expérience, l’apport de nouvelles

informations et de nouvelles données bibliographiques peuvent entraîner la

réévaluation d’un cas.

I.4.2.2. Motivations

Les motivations des diverses méthodes diffèrent selon leur origine car les

préoccupations de leurs auteurs et l’usage qu’ils en font ne sont pas exactement

superposables. De ce fait, devant un même cas et avec la même information, les

diverses méthodes peuvent différer dans leurs conclusions.

La logique de la méthode, c’est-à-dire le parti pris vis-à-vis des médicaments

associés et des facteurs favorisants, est adaptable au but poursuivi : sensibilité

maximale, mais spécificité minimale dans le cas de l’imputabilité dite de

« détection », visant à mettre en évidence de nouveaux effets indésirables, quitte à

admettre des erreurs par excès ; sensibilité moindre mais spécificité meilleure dans

le cas de l’imputabilité dite de « présomption », visant à apprécier la responsabilité

véritable du médicament, qui peut bénéficier de la prise en compte d’un terrain

fragile, de la coexistence d’un autre traitement présentant des risques similaires,

etc…

On peut rapprocher de ces dernières l’imputation « d’assertion », sur cas

regroupés, après enquête. Cette imputabilité est essentiellement basée sur

l’imputation de présomption dans laquelle les médicaments associés sont considérés

comme une autre cause possible. Elle est souvent facilitée par des observations

privilégiées, ne comportant que peu ou pas de médicaments associés dont la

responsabilité puisse vraiment se discuter, notamment sur la base des coïncidences

chronologiques. L’imputabilité établie par l’enquête, qualifiée d’imputabilité

d’assertion, est généralement la même que l’imputabilité de présomption la plus forte

dans les observations rassemblées, confirmée après enquête. (Lagier G., Vincens M.

et al. 1983)

46

I.4.2.3. Mode de combinaison des vraisemblances

élémentaires

Le mode de combinaison des vraisemblances élémentaires varie

considérablement selon la méthode d’imputabilité. Il se concrétise habituellement

sous la forme d’un algorithme standard, simple ou complexe, différent dans son

principe d’une méthode à l’autre :

- Dans la méthode « française », deux algorithmes (chronologique et

sémiologique) sont combinés grâce à une table de décision, et complétés par une

appréciation du niveau d’information bibliographique.

- Dans les méthodes de KRAMER et al. (Kramer M.S., Leventhal J.M. et al.

1979), de VENULET et al. (Venulet J., Cuiucci A. et al. 1980), la combinaison est

linéaire, pondérée et additionnelle.

Toutefois, on peut constater qu’il existe un fond commun de critères plus ou

moins universellement acceptés, et, notamment, un noyau de critères majeurs

susceptibles de mener à l’intime conviction d’une relation de cause à effet entre

médicament et phénomène indésirable.

Comme nous venons de l’exposer, il existe différents critères d’imputabilité qui

sont plus ou moins universellement reconnus. Le critère bibliographique, un critère

dit majeur, permet notamment au praticien d’apprécier la notoriété d’un effet

indésirable. Après nous être attachés à décrire le système français de surveillance

des effets indésirables et ses critères d’imputabilité, nous allons maintenant étudier

les effets indésirables, connus et documentés, des médicaments en ophtalmologie

auxquels le vétérinaire praticien pourra se référer pour appuyer sa présomption de

phénomène indésirable imputable à un médicament avant d’en avertir les centres de

pharmacovigilance. Nous étudierons tout d’abord les effets indésirables oculaires

des médicaments administrés de façon locale.

47

II. Effets indésirables oculaires résultant de

traitement locaux

Les traitements oculaires locaux sont administrés par voie topique, sous forme

de collyre ou de pommade (instillation), ou par injections locales utilisant les voies

sous-conjonctivale, rétrobulbaire, péri ou latéro-bulbaire ou encore intra-vitréenne.

(Cf. figure 5) Nous étudierons dans ce paragraphe les effets indésirables de ces

traitements sur la cornée et la conjonctive, sur la sécrétion lacrymale, l’acuité

visuelle, la pression intraoculaire et enfin le cristallin.

Figure 5: Voies d’administration oculaires des médicaments. (Behar-Cohen F. 2004)

48

II.1. Altération cornéennes et conjonctivales

La cornée et les conjonctives sont des structures fines et fragiles au contact

direct avec les médicaments; ainsi leurs altérations sont fréquentes lors d’utilisation

de traitements locaux.

II.1.1. Irritation locale et allergie de contact

L’allergie et l’irritation locale, toutes deux affections dites « de contact », à la

symptomatologie proche, doivent pourtant être distinguées l’une de l’autre.

II.1.1.1. Comparaison entre l’irritation locale et l’allergie

de contact

En médecine humaine, on estime que 70% du millier de molécules utilisées

peuvent être responsables d’allergies. Il en est probablement de même en médecine

vétérinaire, mais les accidents médicamenteux sont largement sous-estimés et sous-

diagnostiqués. Ces réactions peuvent mimer un très grand nombre de syndromes et

ne sont donc pas toujours évidentes à reconnaître. (Joseph-Enriquez B. and Kolf-

Clauw. 1990). En outre, la notion de sous déclaration des effets indésirables des

médicaments est constamment rapportée dans les études et des diagnostics précis

ne sont que très rarement établis; en effet un grand nombre des réactions

médicamenteuses qui sont présumées allergiques ne le sont pas réellement. Les

données épidémiologiques des réactions allergiques médicamenteuses sont alors

peu précises puisqu’elles sont à la fois sous et sur diagnostiquées . Elles sont

globalement incluses dans les effets indésirables des médicaments et rarement

individualisées et démontrées. (Bousquet J., Demoly P. et al. 2000) Il est donc

difficile d’évaluer leur importance réelle chez les carnivores domestiques.

Cependant, il apparaît primordial de distinguer les irritations locales des

conjonctivites allergiques, car elles ne requièrent pas les mêmes mécanismes,

même si les signes cliniques sont très souvent similaires. (Cf. tableau 3) On

distingue l’allergie médicamenteuse de la réaction anaphylactoïde, encore appelée

49

intolérance médicamenteuse. Cette dernière possède une symptomatologie qui

évoque une allergie mais la nature immunologique de la réaction ne peut pas être

prouvée. Cette réaction peut également évoquer un effet pharmacologique du

médicament utilisé. L’allergie médicamenteuse (Cf. encadré 2), se rapporte aux

réactions ayant un mécanisme immunologique , alors que le terme «d’intolérance

médicamenteuse » inclut les réactions pharmacologiques, métaboliques et

toxiques dans lequel le système immunitaire ne joue aucun rôle. La distinction

devient encore plus difficile lorsque les mécanismes d’allergie et d’intolérance sont

associés. (Laroche C. 2000)

50

Plusieurs critères caractérisent une réaction allergique médicamenteuse, Campbell

(Campbell K.L. 1991) définit ainsi les caractéristiques d’une réaction immunitaire à

un médicament :

- La réaction est observée chez un faible pourcentage d’individus .

- Elle est toujours associée à un mécanisme immunologique . Des anticorps

(Immunoglobulines G : IgG, IgM et IgE) et/ou des lymphocytes T activés dirigés

contre le médicament peuvent être mis en évidence. Le dosage de l’histamine est

également possible mais moins pertinent puisque celle-ci peut être libérée par une

dégranulation pharmacologique (non IgE dépendante).

-La réaction allergique médicamenteuse n’évoque pas un effet

pharmacologique du médicament.

- Il existe un délai entre la première exposition au médicament et l’apparition

des symptômes correspondant à l’induction immunologique. Une phase de

sensibilisation allergique est donc nécessaire. La seconde exposition entraîne une

réponse beaucoup plus rapide.

- La réaction allergique médicamenteuse peut être déclenchée pas des doses

faibles de médicaments. Il n’y a pas nécessairement de lien entre la dose utilisée et

les effets observés. La réaction n’est pas due à un surdosage.

- L’arrêt du médicament fait disparaître les symptôme s en quelques jours.

Cependant des rebonds symptomatiques sont possibles.

- L’administration ultérieure du même médicament ou d’un médicament de

structure proche entraînera à nouveau des manifestations analogues (réactions

dites croisées ) et parfois plus sévères.

- Le médicament est contre-indiqué .

Encadré 2 : Critères caractérisant une réaction allergique méd icamenteuse, d’après CAMPBELL K.L. (Campbell K.L. 1991)

51

En pratique, compte tenu de leurs symptomatologies comparables, le

diagnostic différentiel entre la pseudo allergie et la véritable réaction allergique avec

hypersensibilité reste difficile. En effet, nombre de médicaments peuvent provoquer

des réactions qui ressemblent à des réactions allergiques car ils provoquent la

libération de médiateurs cellulaires identiques à ceux qui sont libérés par un

complexe médicament/anticorps. (Bousquet J., Demoly P. et al. 2000)

Cliniquement, on peut reconnaître les réactions de « type allergique » mais

on ne peut les qualifier « d’allergiques » qu’après la démonstration que le

mécanisme ayant induit la réaction était d’origine immunologique. (Laroche C. 2000).

En théorie, on préconise la contre-indication du médicament chez le patient en

cas de réaction immunologique contre simple précaution d’emploi en cas de

dégranulation pharmacologique. Compte tenu des difficultés diagnostiques

rencontrées et des méconnaissances actuelles sur les allergies médicamenteuses, le

principe de précaution est plus en faveur d’une contre-indication du médicament

incriminé dans les deux cas. (Bousquet J., Demoly P. et al. 2000)

52

Intervalle de durée variable avant le début

des symptômes :

Phase de sensibilisation allergique

Apparition des symptômes environ 72h après l’exposition

Tableau 3: Comparaison entre les réactions allergiques et pse udo allergique.

Réaction allergique

médicamenteuse

Intolérance médicamenteuse

(ou réaction anaphylactoïde)

Hypersensibilité Pas d’hypersensibilité démontrée

Immunité spécifique Immunité non spécifique

Réaction immunologique prouvée

Pas de preuve de composante immunologique

Réactions pharmacologiques, métaboliques et toxiques

Libération de médiateurs cellulaires (Histamine) par un complexe

médicament/anticorps

Libération de médiateurs cellulaires (Histamine) par dégranulation

pharmacologique

N’évoque pas un effet pharmacologique du médicament

Peut évoquer un effet pharmacologique du médicament

Contre-indication à l’utilisation du médicament

Simple précaution d’emploi

+/-antihistaminiques

53

II.1.1.2. Irritation locale

Sous le qualificatif imprécis « d’irritation locale», on désigne, par usage, une

réaction peu spécifique résultant du caractère irritant du composé, lié à son degré de

pureté ou à son pH ; cette toxicité est observée après administration topique, orale

ou parentérale de divers composés. Nous nous intéresserons dans ce paragraphe à

l’administration par voie locale. La concentration de la préparation et sa viscosité

sont des facteurs déterminants pour la tolérance locale, outre le volume instillé et la

nature de l’excipient. (Joseph-Enriquez B. and Boulonis H.J. 1990)

II.1.1.2.a. Généralités

Les irritations locales cornéennes et conjonctivales se manifestent par des

picotements et une sensation de brûlure , à l’origine d’un blépharospasme plus

ou moins marqué. La sensibilité moins marquée de la cornée de nos carnivores

domestiques par rapport à celle de l’homme explique certainement la faible incidence

de ce type de manifestation en ophtalmologie vétérinaire. (Jongh O. and Regnier A.

1997) Outre la gêne voire la douleur occasionnée, les formulations irritantes

augmentent la sécrétion lacrymale et par ce fait diminuent la biodisponibilité du

médicament. (Mathis G.A. 1999)

L’effet irritant semble du à une différence de pH ou d’osmolarité avec les

larmes ou encore à l’action du principe actif lui-même, d’un produit de dégradation,

d’un conservateur ou excipient.

Pour réduire cette irritation, les paramètres physicochimiques des solutions

oculaires doivent être le plus proches de ceux des larmes. En d’autres termes, la

formulation idéale doit avoir un pH de 7,2 ± 0,2 , un volume instillé de 0,2µL et une

osmolalité de 300 ± 100 mOsm (ce qui correspond approximativement à 0,9% ± 0,3

% de NaCl) (Mathis G.A. 1999)

.

Différentes valeurs de pH peuvent être tolérées si la solution n’est pas ou est

très peu tamponnée, car dans ce cas, le pouvoir tampon des larmes, même s’il

demeure limité, est capable d’ajuster le pH à des valeurs physiologiques. Ainsi, une

solution non tamponnée avec un pH a minima de 4,0 et a maxima de 8,0 peut être

tout à fait toléré. (Mathis G.A. 1999)

54

Sauf indication particulière, la tonicité d’un collyre doit se rapprocher le plus

possible de celle des larmes. On considère cependant que les surfaces oculaires

peuvent tolérer l’instillation de collyres de tonicité équivalente aux solutés de 0,5 à

2% de chlorure de sodium. En fait, malgré une dilution rapide par les larmes,

l’administration de solutés hypertoniques est douloureuse et transitoirement irritante.

(Gelatt K.N. 1991)

La stabilité du produit est également un facteur important de la tolérance.

Certains produits de dégradation peuvent se montrer non seulement biologiquement

inactifs, mais aussi irritants pour la conjonctive. (Gilliotte C. 1991)

pH 7,2 ± 0,2

Volume instillé 0,2 µL

Osmolalité 300 ± 100 mOsm soit 0,9% ± 0,3 de NaCl

Stabilité Produits de dégradation non irritants

Principe actif, excipient, conservateur Non irritants

Tableau 4: Caractéristiques idéales d’un médicament topique o culaire.

Dans le tableau ci-dessus (Cf. tableau 4), nous avons récapitulé les

caractéristiques qu’un médicament topique oculaire devrait avoir pour être le moins

irritant possible pour les structures oculaires.

Au vue des difficultés techniques et physico-chimiques rencontrées dans

l’élaboration des médicaments, un certain nombre d’entre eux demeurent plus ou

moins irritants pour la sphère oculaire. D’autre part, des adjuvants sont souvent

nécessaire à la pénétration locale du principe actif et à sa stabilité, mais bien souvent

ces composés se révèlent irritant pour la sphère oculaire.

55

II.1.1.2.b. Stabilisants, Conservateur et autres

adjuvants

II.1.1.2.b.1. Stabilisants

La stabilité chimique des composés actifs et inactifs des formulations

aqueuses est un problème majeur. Ainsi des stabilisants comme l’acide éthylène-

diamine-tétra-acétique (EDTA), l’alpha-tocopherol (vitamine E) ou le bisulfate de

sodium doivent être fréquemment adjuvés. Ces composés inactifs peuvent

endommager l’épithélium cornéen, ceci surtout lorsqu’ils sont présents dans des

concentrations élevées. (Mathis G.A. 1999)

II.1.1.2.b.2. Conservateurs

Les préparations aqueuses doivent également être préservées de la pression

microbiologique environnementale. De puissants conservateurs doivent être ajoutés

pour prévenir la croissance bactérienne pendant une période de non utilisation

n’excédant pas quatre semaines. Même à de faibles concentrations, ces agents

conservateurs sont souvent irritants et peuvent causer des altérations des cellules

épithéliales et des irritations de contact. (Mathis G.A. 1999)

Les conservateurs, comme le thimerosal , agent antibactérien et antifongique,

ou l’acide ascorbique , antioxydant, sont expérimentalement reconnus comme

délétères pour les cellules épithéliales ; en effet ils altèrent le métabolisme et la

capacité de prolifération de ces cellules. (Simmons P.A., Clough S.R. et al. 1988)

Les ammoniums quaternaires sont des agents tensioactifs qui ont la

capacité de précipiter ou de dénaturer les protéines et de détruire les

microorganismes. Le caractère irritant de certains conservateurs et tout

particulièrement du chlorure de benzalkonium a été mis en évidence chez le

lapin. Dans cette espèce, le chlorure de benzalkonium à la concentration de 0,01%

(concentration à laquelle le benzalkonium est couramment utilisé dans les

préparations oculaires), employé seul ou en association avec la pilocarpine 2% ou

la gentamicine 0,3%, est à l’origine d’altérations sévères de l’épithélium cornéen.

Ces études, utilisant la microscopie électronique à balayage, ont mis en évidence

diverses anomalies telles que la perte des microvillosités de surface, des

56

rétractions et desquamations cellulaires, des ruptures des jonctions

cellulaires, des altérations des membranes cytoplasmiques, la desquamation

voire la nécrose des cellules épithéliales. (Pfister R.R. and Burnstein N. 1976)

(Stroobants A., Fabre K. et al. 2000)

Une étude in vitro s’est attachée à étudier la toxicité de différents

conservateurs utilisés couramment dans les solutions ophtalmiques sur des

cultures de cellules épithéliales cornéennes humaines. Un mécanisme d’apoptose

a été observé avec tous les ammoniums quaternaires utilisés et ceci même à faible

concentration (0,005 %). Pour des concentrations supérieures d’ammoniums

quaternaires, un processus nécrotique a été noté. L’anion superoxyde O² ¯, dont

la production était très élevée avec les ammoniums quaternaires, semble jouer un

rôle important dans l’altération des tissus des surfaces oculaires induite par les

conservateurs. Les autres conservateurs utilisés, tels que l’EDTA, le chlorobutanol,

le thimesoral n’ont pas altéré l’intégrité membranaire des cellules. (Debbasch C.,

Brignole F. et al. 2001)

L’irritation superficielle induite par les conservateurs disparaît normalement au

bout d’une journée voire moins. Cependant, chez les patients atteints de lésions

cornéennes préexistantes, l’incidence des dommages endothéliaux et d’œdème

cornéen est plus élevée du fait de la meilleure pénétration des composés adjuvés

et de la plus grande vulnérabilité des structures. (Hackenberger F. 1988)

Les conservateurs ayant un rôle délétère pour les structures oculaires, de

nombreux essais de formulations sans conservateurs ont été essayés.

Les présentations unidoses présentent alors un double intérêt : assurer une

stérilité parfaite et délivrer les traitements au long cours sans conservateur.

Le système multidose Abak® peut être une alternative intéressante aux

présentations unidoses. Son nom vient du « A » privatif et de « BAK » (Chlorure de

benzalkonium). C’est un système visant à garantir la stérilité du collyre tout en évitant

l’adjonction de conservateur. Il est conçu pour limiter le risque de contamination par

aspiration : une membrane antibactérienne, placée entre l’embout et le contenu du

flacon, piège les résidus éventuellement aspirés. Ces collyres se conservent pendant

8 semaines après ouverture du flacon Abak®. Le système Abak® est parfois plus

57

complexe. Ainsi dans Naabak®, le collyre contient un conservateur, le chlorure de

benzalkonium, mais une seconde membrane, adsorbante filtre le collyre avant

l’éjection, en l’épurant du chlorure de benzalkonium. (El Jabri A. 2001)

Il existe un autre système garantissant la stérilité des collyres sans l’ajout de

conservateur, c’est le procédé Comod®. Les collyres utilisés sont présentés comme

à risque réduit de contamination. Le procédé Comod® permet l’éjection du collyre

sans retour d’air, car le sachet contenant le collyre (à l’intérieur du flacon) se

recroqueville au fil des utilisations. En outre, les valves et ressorts en contact avec le

collyre sont recouverts d’un film d’argent minéral. Ces collyres peuvent être utilisés

jusqu’à douze semaines après ouverture. (El Jabri A. 2001)

II.1.1.2.b.3. Autres adjuvants

La viscosité des solutions oculaires peut être améliorée en ajoutant des

composés polymériques ou « véhicule gel » comme le carboxy-methyl-cellulose,

le dextran ou le polyvinylpyrrolidone, ainsi, en augmentant le temps de contact de la

formulation avec l’épithélium cornéen, la biodisponibilité oculaire est augmentée.

Néanmoins, le contact prolongé avec les tissus extra-oculaires peut augmenter le

potentiel irritant des formulations. (Mathis G.A. 1999)

II.1.1.2.c. Pilocarpine

En raison du pH acide (4,5-5,5) des solutions ophtalmiques, la pilocarpine

peut causer des irritations locales se manifestant par un blépharospasme, un

prolapsus de la glande nictitante, de l’épiphora et de l’hyperhémie conjonctivale. Ces

effets sont observés dans les quinze premières minutes et peuvent durer jusqu’à 6

heures. L’intensité des symptômes est élevée dans les premières soixante-douze

heures du traitement. (Gelatt K.N., Mackay E.O. et al. 1997)

58

II.1.1.2.d. Carbachol

Le Carbachol n’étant pas liposoluble quelque soit le pH, et ne pénétrant

l’épithélium cornéen que très faiblement, il est combiné à des agents facilitant sa

pénétration tel que le chlorure de benzalkonium , à l’origine d’irritations. (Ward

D.A. 1999)

II.1.1.2.e. Antiviraux

La plupart des agents antiviraux utilisés agissent sur la phase de réplication

virale. Outre les interférences possibles avec le métabolisme intracellulaire, les

agents antiviraux, peuvent être toxiques pour les cellules épithéliales. En effet, du fait

de leur faible solubilité, les agents antiviraux sont combinés à des agents facilitant

leur pénétration qui peuvent être irritants pour les structures oculaires. Des

irritations locales qui se manifestent par un blépharospasme et une hyperhémie

conjonctivale peuvent se développer durant le traitement et ceci quelque soit

l’antiviral administré. Dans ce cas, la fréquence d’administration doit être modulée.

(Regnier A. 1999)

II.1.1.2.f. Phényléphrine

Des picotements et des irritations transitoires sont rapportées suite à

l’utilisation de phényléphrine (Néosynéphrine®). En raison de la présence de

thiomersal dans la préparation, un risque d’inflammation de la cornée est possible.

La phényléphrine détermine parfois un œdème localisé lorsqu’elle est instillée sur

une cornée érodée. (Abrams K.L. 1995)

II.1.1.2.g. Agents osmotiques

En raison de leur osmolalité différente de celle des larmes, l’instillation

d’agents osmotiques, tel que le chlorure de sodium à 5%, peut être à l’origine

d’irritation des surfaces oculaires.

59

II.1.1.2.h. Antifongiques

De façon générale, tous les antifongiques utilisés de façon topique que ce soit

sous forme de pommade ou collyre, peuvent être à l’origine d’irritation locale plus

moins marquée. La fréquence de ces réactions est cependant faible, environ 1%.

(Aronson J.K. 1996)

Des irritations de contact ont été rapportées avec des antifongiques telle que

la natamycine et l’amphotéricine B . (Aronson J.K. 1996)

Cette dernière, à la fois fongistatique et fongicide, possède un spectre d’action

antifongique large. L’administration topique de solutions formées à partir de la

préparation intraveineuse commerciale a été recommandée pour le traitement des

kératites mycosiques. L’application topique d’une solution 1% peut produire des

effets toxiques tels qu’une hyperhémie conjonctivale, un œdème cornéen, un retard

à la cicatrisation cornéenne. Ces lésions sont liées aux effets combinés de

l’amphotéricine B et du desoxycholate , solvant de la préparation. (Regnier A.

1999) A des concentrations plus faibles (0,075-0,200 %), l’amphotéricine B est mieux

tolérée et son efficacité dans le traitement de kératomycoses humaines et

expérimentales a été prouvée. (O'Day D.M., Ray W.A. et al. 1983)

II.1.1.2.i. Rose Bengale

Le Rose Bengale est un colorant vital. Chez l’homme, sa toxicité épithéliale

est connue et survient habituellement en cas de perturbation de l'intégrité du film

lacrymal, essentiellement au cours de la kératoconjonctivite sèche (KCS). Cette

toxicité épithéliale se manifeste sous la forme d'une kératite microponctuée fine

superficielle. Cette kératopathie spécifique est dénommée micro-kératite ponctuée

superficielle (MKPS) . Une étude a cherché à établir si cette affection résultait de la

toxicité épithéliale intrinsèque ou de la phototoxicité du colorant. Les proportions de

micro-kératite ponctuée superficielle sont de 67 % pour le groupe de patients ayant

gardé les yeux fermés suite à l’instillation et de 70 % pour celui les ayant gardés

ouvert. La différence entre les deux groupes n’est pas significative. Cependant, cette

fréquence est significativement plus élevée pour les yeux exposés à la lumière

blanche (70 %) par rapport à ceux exposés à la lumière bleue (30 %). Ainsi, la micro-

kératite ponctuée superficielle apparaît-elle plutôt comme la conséquence de la

toxicité épithéliale intrinsèque du rose bengale. (Roncin S., Youinou P. et al. 1997)

60

Chez les carnivores domestiques, des irritations sont exceptionnellement

notées avec l’utilisation du Rose Bengale et elles sont moins marquées que chez

l’homme. Les languettes de papier imprégné semblent moins agressives que la

solution à 1%. (Ward D.A. 1999)

II.1.1.2.j. Substituts de larmes

Les substituts de larmes ou les larmes artificielles sont administrées pour

lubrifier les cornées et conjonctives mais leur efficacité est limitée par leur court

temps de contact avec la cornée. Deux stratégies différentes sont utilisées pour

augmenter ce temps de contact : pour augmenter la viscosité de la préparation

différents adjuvants tel que le méthylcellulose ou d’autres esters de cellulose sont

utilisés ; pour accroître l’affinité de la préparation pour la surface cornéenne des

composés, tel que l’alcool polyvinylique, sont ajoutés. Certains substituts de

larmes sont de ce fait potentiellement irritants. (Ward D.A. 1999)

II.1.1.2.k. Ciclosporine

Après l’application locale de ciclosporine, des affections de contact, se

caractérisant par une irritation ou sensation désagréable au moment ou juste après

l’application, peuvent être notées. Chez le chien, des propriétaires ont remarqué que

leur animal se passait la patte sur les paupières. (Genevois C. 1999) D’après une

étude réalisée sur vingt-huit chiens, cette irritation locale serait observée chez 2%

des sujets traités. (Kaswan R.L., Martin C.L. et al. 1984) Cette gêne peut être due au

contact immédiat du produit sur un œil douloureux au début du traitement mais plus

généralement, c’est l’excipient de la préparation qui est en cause. (Bach J.F. 1995)

En effet, ce phénomène est attribué à certaines huiles d’olive servant d’excipient

ou à la faible teneur d’alcool présente dans la forme orale de ciclosporine qui sert

de base aux préparations magistrales. (Kaswan R.L., Martin C.L. et al. 1984) Des

études comparatives ont montré que l’huile de maïs était la mieux tolérée, l’huile

d’olive étant responsable d’une légère irritation chez certains animaux. (Weingarten

A.J. and Huq A.)

61

Aujourd’hui avec l’utilisation de la pommade Optimmune®, cet effet néfaste

est rarissime et les examens histologiques, réalisés au cours d’études préliminaires

menées chez le lapin, n’ont décelé aucune modification des tissus oculaires et des

annexes, après applications locales répétées à différentes concentration de

ciclosporine A. (Weingarten A.J. and Huq A. 1994)

II.1.1.2.l. Antibiotiques

La toxicité locale des antibiotiques topiques n’a pas été évaluée de façon

critique en ophtalmologie vétérinaire, mais il est admis que l’administration fréquente

de solution commerciale ou de solutions antibiotiques « enrichies » peut causer

des conjonctivites toxiques, des kératopathies ponctuées superficielles et empêcher

la réépithélialisation cornéenne. (Abrams K.L. 1995) Les solutions antibiotiques

« enrichies » sont habituellement recommandées dans les cas pour lesquels une

infection cornéenne sévère est présente. Ces solutions sont préparées en ajoutant

un petit volume d’une préparation parentérale d’antibiotique au flacon contenant

l’antibiotique topique équivalent. (Regnier A. 1999)

Des données expérimentales suggèrent que la gentamicine administrée de

façon topique à des concentrations supérieures aux concentrations commerciales (3

mg/mL) peut altérer l’épithélium cornéen. (Petroutsos G., Guimaraes R. et al. 1983)

(Nelson J.D., Silverman V. et al. 1990) En outre, il semblerait que ce soit la

gentamicine elle-même qui soit à l’origine de ce caractère irritant, puisque lors

d’injections sous-conjonctivales séparées, seule l’injection de gentamicine engendrait

des effets toxiques. Le pH de la solution et son osmolalité serait des facteurs

supplémentaires à ceux-ci. (Green K., Chapman J. et al. 1992) Notons que la

tobramycine, d’efficacité comparable à la gentamicine, est mieux tolérée que celle-ci.

(Hendrix D.V.H, Ward D.A. et al. 2001)

62

II.1.1.2.m. Bêtabloquants

Différentes études ont établi que les traitements bêtabloquants topiques

exerçaient des effets néfastes sur les surfaces oculaires (Sherwood M.B., Grierson I.

et al. 1989) (Broadway D.C., Grierson I. et al. 1994) Des infiltrations inflammatoires

de la conjonctive, du limbe et de l’aire péri-trabéculaire sont notées. La durée du

traitement a été établi comme étant un facteur de risque important. En effet, après

quatre semaines de traitement, des cellules inflammatoires sont visibles; le stade de

fibrose requiert une durée de traitement supérieure. En outre, des traitements

multiples administrés durant une période relativeme nt courte peuvent induire

des lésions similaires à celle qui pourraient être induites par une monothérapie de

plusieurs années. (Baudouin C., Pisella P.J. et al. 1999)

Ces études expérimentales ou conduites chez des patients glaucomateux,

confirment que les médicaments antiglaucomateux induisent des modifications

histopathologiques et inflammatoires des surfaces oculaires, voire des structures

plus profondes.

Le conservateur, le chlorure de benzalkonium semble responsable d’une

grande partie de ces atteintes. En effet, à la différence du timolol adjuvé de son

conservateur le benzalkonium, le timolol non adjuvé induit des effets toxiques faibles

et une faible infiltration inflammatoire. (Baudouin C., Pisella P.J. et al. 1999)

La toxicité précise du médicament, la potentialisation éventuelle de sa toxicité

par le conservateur et le mécanisme précis de cette toxicité demeurent non élucidés.

II.1.1.2.n. Anesthésiques locaux

L’anesthésique topique le plus utilisé en ophtalmologie vétérinaire est

l’oxybuprocaïne 0,3%. Les effets de cette préparation sont rapides et l’éventuelle

irritation locale induite est très rare.

La tétracaïne peut également être utilisée de façon topique, mais les

irritations conjonctivales et les picotements à l’instillation sont plus courants qu’avec

la proparacaïne que ce soit chez l’homme ou chez le chien. (Bartfield J.M., Holmes

T.J. et al. 1994) (Koch S.A. and Rubin L.F. 1969) Ces picotements transitoires

disparaissent dès que s’installe l’effet anesthésique.

63

II.1.1.2.o. Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens

L’indométhacine est un Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien (AINS) utilisé dans

les collyres, pour traiter les inflammations peu importantes ou en pré-opératoire de

chirurgie endo-oculaire. Chez l’homme, ce médicament peut engendrer une irritation

superficielle de la cornée, avec une sensation de brûlure ou de picotements. Chez

nos carnivores domestiques, cet effet n’a jamais été constaté, ou très peu,

n’empêchant pas, dans tous les cas, la prescription de ces médicaments. Toutefois,

il semble que l’indométhacine utilisée en solution soit moins irritante que son

équivalent en suspension. (Ellis P.P. 1985)

II.1.1.2.p. Nystatine, Polymyxine B et AINS

La polymyxine B, des AINS, et de la nystatine qui, utilisés par voie sous

conjonctivale, sont mal tolérés et peuvent provoquer une nécrose. Ils sont

intrinsèquement irritants (Gilliotte C. 1991) Cette observation rentre plus dans le

cadre des contre-indications que des effets indésirables au sens strict.

II.1.1.2.q. Povidone iodée 10%

Différentes méthodes de désinfection ont été proposés pour prévenir les

infections durant les chirurgies de la sphère oculaire. La povidone iodée 10%

(Bétadine® ou Vétédine ®) est un antiseptique à large spectre utilisé très souvent

pour ses propriétés bactéricides. Elle est utilisée à la dilution au 1/50 ème lors de

chirurgie oculaire. Il a été expérimentalement prouvé que la povidone iodée était une

solution antiseptique tout à fait indiquée pour la préparation chirurgicale de l’œil mais

également une alternative aux applications topiques antibactériennes en

postopératoire.

En effet, il a été établit que cet antiseptique n’avait pas de caractère irritant ,

même avec une administration répétée six fois par jour, sur les cornées et

conjonctives de lapins. (York K.K., Miller S. et al. 1988). De même, les résultats

d’une autre étude ont indiqué que la solution de povidone iodée 10% (concentration

supérieure à celle utilisée habituellement dans cette localisation) engendrait des

modifications cornéennes minimes (œdème cornéen modéré), alors que tous les

64

autres antiseptiques préchirurgicaux étaient toxiques pour la cornée : en effet, une

désépithélialisation marquée de la cornée, un chémosis et un œdème cornéen

marqué ont été notés. Aucune toxicité, aucune modification morphologique ou

fonctionnelle n’est établie lors de l’utilisation de la povidone iodée. (Mac Rae S.M.,

Brown B. et al. 1984) (Roberts S.M., Severin G.A. et al. 1986) Ainsi, le seul effet

indésirable notable de la povidone iodée ne peut être qu’un léger œdème de la

cornée ; elle est ni toxique pour la peau péri-oculaire, ni pour la cornée, ni pour

l’épithélium conjonctival.

Cependant, une étude s’intéressant à la toxicité intraoculaire de la povidone

iodée 5% et 10%, après une injection dans la chambre antérieure, a démontré une

toxicité sévère avec un œdème systématique de toutes les cornées exposées. (Alp

B.N., Elibol O. et al. 2000)

Ainsi, lorsque la povidone iodée, diluée au 1/50éme, est utilisée pour la

préparation chirurgicale de l’œil avant une chirurgie intraoculaire, tout contact

inopiné de l’antiseptique avec la chambre antérieur e doit être évité.

65

Tableau 5: Les médicaments administrés localement responsable s d’irritation locale.

Médicaments Voie locale

d’administration utilisée

Mécanisme ou composé en cause dans l’irritation

locale

Pilocarpine Topique pH acide

Carbachol Topique Adjuvant (Chlorure de

benzalkonium)

Antiviraux Topique Adjuvants (Agents facilitant la

pénétration)

Phényléphrine Topique Adjuvant (Thiomersal)

Agents osmotiques Topique Osmolarité différente de celle

des larmes

Antifongiques (Amphotéricine B) Topique Effets combinés du principe actif lui-même et du solvant

Rose Bengale Topique Principe actif

Substituts de larmes Topique Adjuvants (Esters de cellulose,

Alcool polyvinylique)

Ciclosporine (Préparation magistrale) Topique Excipient (Huile d’olive, Alcool)

Antibiotiques (Gentamicine en solutions enrichies) Topique

Effets combinés du principe actif lui-même, du pH et de

l’osmolalité

Bêtabloquants Topique Adjuvant (Chlorure de

benzalkonium)

Anesthésiques locaux Topique Principe actif

AINS (Indométhacine) Topique Principe actif

Nystatine Voie sous

conjonctivale Principe actif

Polymyxine B Voie sous


AINS Voie sous


66

II.1.1.3. Allergie de contact

II.1.1.3.a. Généralités

En ophtalmologie, les réactions allergiques ont rarement comme conséquence

la destruction des tissus oculaires. La conjonctive de l'oeil est généralement atteinte:

la réaction est donc désignée sous le nom de conjonctivite de type allergique .

Cependant, la sévérité de l’atteinte peut aller de l’irritation locale associée à une

hyperhémie conjonctivale modérée, aux formes plus sévères qui affectent la cornée,

telle que la kératoconjonctivite . L’affection se présente, de façon générale, comme

une éruption eczémateuse péri-oculaire avec une hyperhémie conjonctivale et un

prurit intense de un à trois jours après l’application.

Nous traiterons ici les médicaments utilisés en ophtalmologie vétérinaire

pouvant être responsables de réactions de type allergie de contact. Nous

n’évoquerons pas la réaction allergique médicamenteuse systémique ne présentant

pas de réelles particularités en ophtalmologie. Etant donné le peu de données

disponibles chez les carnivores domestiques, la plupart des données évoquées ici

sont issues de l’allergologie humaine.

La susceptibilité particulière de l’œil semble liée à la finesse de ses

conjonctives, à sa richesse en mastocytes, à l’importance du drainage lymphatique

et à l’abondance des vaisseaux sanguins et des cellules immunocompétentes. Tous

les médicaments peuvent induire une sensibilisation, surtout s’il existe des conditions

locales favorisantes telles que l’insuffisance lacrymale, la congestion ou encore la

macération. (Prelaud P. 1999)

Toute substance étrangère est potentiellement allergisante. Par conséquent,

dans le cas des médicaments, l’allergène peut être le médicament, un de ses

métabolites ou un additif. En effet, la plupart des substances peuvent devenir des

allergènes qui sont soit des protéines hétérologues soit des haptènes qui deviennent

allergéniques après liaison à une protéine porteuse. (Prelaud P. 1999) (Thommasset

L. 1998)

.

67

Les mécanismes de l’allergie sont variés et incluent différentes réactions

immunologiques. Celles observées avec les médicaments sont imprévisibles et

indépendantes de la dose. Elles conduisent à des états d’hypersensibilité c'est-à-dire

à une réponse immunitaire due à une sollicitation antigénique spécifique (Joseph-

Enriquez B. and Kolf-Clauw. 1990). Différentes classifications des réactions

d’hypersensibilité existent. Nous utiliserons celle de Gell et Coombs (Cf. tableau 6)

Type Dénomination Effecteur Mécanisme Réaction clinique

I Hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie

IgE Mastocytes et basophiles

Choc anaphylactique Angioœdème Urticaire Bronchospasme

II Hypersensibilité semi-retardée par cytotoxicité

IgG, IgM, IgA Complément Phagocytose

Cytopénies et/ou Néphrites

III Hypersensibilité semi-retardée par complexes immuns

Précipitines IgM, IgG Complément

Maladie sérique Fièvres Urticaire Glomerulonéphrites Vascularites

IV

Hypersensibilité retardée ou réaction immune à médiation cellulaire

Lymphocytes T Dermatite de contact Eruptions maculopapuleuses

Tableau 6 : Classification de Gell et Coombs des réactions imm uno-allergiques, d’après Prelaud. (Prelaud P. 1999)

68

En ce qui concerne les mécanismes mis en cause, de nombreuses

publications concernent l’allergologie humaine mais très peu concernent les

carnivores domestiques. Chez l’homme, l’hypersensibilité immédiate ou

hypersensibilité de type I dans la classification de Gell et Coombs n’est pas la plus

fréquente au niveau oculaire. Elle peut être provoquée par l’administration de

pénicillines par voie générale ou locale et par des collyres anesthésiques

(proparacaïne) ou mydriatiques (atropine). Les manifestations cliniques sont un

urticaire, un angio-œdème palpébral, ou une conjonctivite anaphylactique

caractérisée par un chémosis, et parfois accompagnée d’une kératite ponctuée.

(Wilson F.M. 1979)

Beaucoup plus couramment, sont décrites des kératoconjonctivites et des

dermatoconjonctivites de contact, qui correspondent à des phénomènes

d’hypersensibilité de type retardée (hypersensibilité IV dans la classification de

Gell et Coombs) semble incriminée . L’installation de cet état demande au moins 5

à dix jours pour les allergènes plus sensibilisants, parfois des mois, voire des années

pour des allergènes moins puissants. Le temps de latence séparant ensuite

l’exposition au produit des manifestations cliniques est habituellement de 24 à 48

heures (Wilson F.M. 1979)

C’est une réaction strictement cellulaire menée par les lymphocytes T. Lors du

contact sensibilisant, les cellules présentatrices d’antigènes stimulent les

lymphocytes T qui sont alors activés et forment des cellules « mémoire ». Lors du

contact déclenchant, l’activation est rapide et aboutit, via la libération de

lymphokines, à des lésions inflammatoires, après un délai relativement long (de 24 à

48 heures). L’hypersensibilité de contact est une illustration classique de ce genre de

réaction. Son maximum est atteint en 48-72 heures. Dans ce cas, l’infiltration est

dominée par des cellules mononuclées. (Thommasset L. 1998).

69

Au sein de l’espèce humaine, il a été démontré que l’atopie ne représentait

pas un facteur de risque. (Coopman S.A., Jonhson R.A. et al. 1993)

En revanche, toujours au sein de l’espèce humaine, la présence de certaines

affections virales, telles que le virus d’Epstein Barr ou le virus de l’Immunodéficience

Humaine, semble favoriser les réactions allergiques au cours des traitements

médicamenteux. Ainsi, la fréquence des réactions allergiques aux médicaments est

accrue chez les sujets porteurs du virus du Syndrome de l’ImmunoDéficience

Acquise.(Nehme S. 1980) Même si aucune étude n’a été réalisée chez les chats

atteints de rétroviroses, une augmentation similaire de la fréquence des réactions

allergiques pourrait être prévisible.

La possibilité de réaction croisée doit toujours être présente à l’esprit du

clinicien face à un animal ayant un passé de réactions allergiques à certains

médicaments. Dans ce cas, par réactions dites croisées, l’administration de

médicaments étroitement apparentés peut déclencher l’apparition de symptômes

d’hypersensibilité.

Pratiquement tous les médicaments peuvent induire une sensibilisation,

mais d’autant plus volontiers que leur poids moléculaire est faible et que les

conditions locales (sécheresse, congestion, macération) favorisent la pénétration ;

les pommades jouent ainsi un rôle important. Les molécules les plus facilement

allergisantes sont toutefois celles qui comprennent le noyau pyrimidine ou encore un

groupe aminé ou un atome de chlore en position para sur le cycle benzénique

(comme les anesthésiques locaux et les colorants). (Wilson F.M. 1979)

II.1.1.3.b. Atropine, Anesthésiques locaux et

Sulfamides

Chez l’animal, certains anesthésiques locaux, les sulfamides, l’atropine et ses

dérivés peuvent être à l’origine de kératoconjonctivites allergiques d’apparition

immédiate dont la pathogénie présumée est une hypersensibilité de type I.

70

La procaïne, allergène puissant, porte un groupement aminé en position para,

ainsi, tous les corps qui s’y apparentent ou qui en dérivent sont allergisants. (Cf.

figure 6) Le groupe aminé ou l’atome de chlore en position para sur le cycle

benzénique de certains anesthésiques locaux semblent ainsi incriminés. (Wilson

F.M. 1979)

Procaïne

Groupe aminé en position para

Oxybuprocaïne Tétracaïne

Figure 6: Formules chimiques de la procaïne, de l’oxybuproca ïne et de la tétracaïne.

NH2

NH2

NH2

71

II.1.1.3.c. Antibiotiques

Le pouvoir allergisant de la gentamicine et de la néomycine est connu depuis

longtemps, mais jusqu’à présent les réactions étaient rares, discrètes, se limitaient à

des picotements, hyperhémie, larmoiement, rougeur et œdème palpébraux et

cessaient à l’arrêt du traitement. (Genevois C. 1999) Des cas de kératoconjonctivites

allergiques d’apparition immédiate dont la pathogénie présumée est une

hypersensibilité de type I , sont apparus suite à l’utilisation de gentamicine ou

néomycine, cette dernière étant le plus fréquemment impliquée. (Wilson F.M. 1979)

Cependant, il faut noter que cinq cas de réactions anaphylactiques à la

bacitracine , à la néomycine ou à la polymyxine , contenus dans des topiques

oculaires, ont été rapportés chez le chat. Dans la plupart des cas, les animaux n’ont

pas survécus. Les signes d’une réaction anaphylactique chez le chat sont importants

à reconnaître : un ptyalisme important, des vomissements, une dyspnée, un

collapsus cardiovasculaire sont évocateurs. Il est important de traiter immédiatement

le choc anaphylactique et de retirer le médicament en cause. De façon générale, le

maintien ou le rétablissement de la fonction respiratoire, l’oxygénothérapie,

l’administration d’épinéphrine, une fluidothérapie et corticothérapie font partie du

protocole de réanimation. (Plunkett S.J. 2000)

Ainsi, il est conseillé d’éviter, si possible, l’administration de préparations

antibiotiques ophtalmiques contenant de la bacitracine, de la néomycine, ou de la

polymyxine chez le chat. Lors d’anesthésie, on préférera l’utilisation de la rmes

artificielles comme lubrifiant cornéen . Même si l’incidence des réactions

anaphylactiques dues à l’administration de médicaments antibiotiques ophtalmiques

n’est pas connue à ce jour, certains décès de chats subissant une anesthésie (pour

une opération de convenance par exemple) qui étaient alors de cause inconnue,

pourraient être pour partie liés à une réaction anaphylactique aux médicaments

utilisés comme lubrifiant cornéen. (Plunkett S.J. 2000)

72

II.1.1.3.d. Antiviraux

Dans la littérature, plusieurs antiviraux responsables, en ophtalmologie

humaine, de dermatite de contact (Hypersensibilité de type IV dans la classification

de Gells et Coombs) ont été identifiés. Les composés en cause sont : l’idoxuridine

(qui n’est plus utilisé), l'acyclovir (Zovirax®), la trifluridine (Virophta®), injections

d'intra-lésionnelles d'interféron et la solution ophtalmique d’interféron, et les implants

intraoculaires de ganciclovir (Vitrasert®). Des réactions croisées sont suspectées.

(Holdiness M.R. 2001).

L’allergie de contact à l’acyclovir est rare. Une hypothèse incrimine le noyau

2-aminopurine de la molécule. (Vernassiere C., Barbaud A. et al. 2003) La molécule

est représentée ci-dessous. (Cf. figure 7)

Noyau 2-amino-purine

Figure 7: Formule chimique de l’acyclovir.

II.1.1.3.e. Conservateurs

Les conservateurs tels que les organomercuriels , le chlorure de

benzalkonium et l’EDTA peuvent également induire des kératoconjonctivites

allergiques. (Ellis P.P. 1985)

73

II.1.1.3.f. Bêtabloquants en instillation prolongée

Les études oculaires d'irritation sont importantes dans l'évaluation de sûreté

des formulations oculaires. Beaucoup de rapports sur l’irritation oculaire aiguë

existent, mais très peu traitent de l’effet potentiellement irritant de l'instillation oculaire

prolongée des formulations ophtalmiques.

Cependant, une étude s’attache principalement aux effets provoqués par

l’instillation prolongée de bêtabloquants, pendant cinquante-trois semaines. Le

nombre d'animaux affectés et la sévérité des lésions ont augmenté avec le temps et

la concentration. Le premier effet a été vu au microscope avec la solution la plus

concentrée dès quatorze semaines. Le premier et seul signe clinique chez les chiens

était une hyperhémie conjonctivale diffuse à partir de la vingt-deuxième semaine

d’administration. L’hypersensibilité retardée (Hypersensibilité IV ) de contact a été

suspectée comme la cause de l’infiltration cellulaire. L'irritation chronique simple n'a

pas été éliminée, cependant. Ces résultats suggèrent que l'hypersensibilité retardée

de contact chez les chiens puisse être un phénomène pouvant également impliquer

l'oeil après instillation oculaire répétée (supérieure à au moins à deux ou trois

semaines de traitement ). (Gerin G., Durand-Cavagna G. et al. 1989)

74

Tableau 7: Médicaments administrés localement responsables d’ allergie.

Médicaments Hypersensibilité Structure chimique en cause

Atropine HS I

Anesthésiques locaux HS I Groupe aminé ou Chlorure en position

para sur le cycle benzénique

Sulfamides HS I

Antibiotiques HS I

Antiviraux (Acyclovir) HS IV Noyau 2-aminopurine

Bêtabloquants HS IV

75

II.1.2. Retard à la cicatrisation

Un certains nombre de médicaments peuvent inhiber ou ralentir la cicatrisation

des lésions cornéennes. Les principes actifs responsables de troubles de la

cicatrisation (cicatrisation retardée et/ou cicatrisation de mauvaise qualité) sont au

premier chef les anesthésiques topiques et les corticoïdes locaux, et secondairement

les agents antiviraux et ainsi que certains anti-inflammatoires et antibiotiques en

fonction de leur concentration et de l’état de la cornée. (Gilliotte C. 1991)

II.1.2.1. Anesthésiques locaux

Il est bien connu que les anesthésiques locaux, même s’ils soulagent la

douleur d’un ulcère, par exemple, ne doivent pas être employés comme traitement

de la douleur cornéenne, mais réservés aux examens ou petites interventions sur

animal vigil. En effet, ceux-ci sont tous agressifs pour l’épithélium cornéen et donc

néfastes à toute cicatrisation. Ils peuvent même favoriser une évolution dramatique

de l’ulcère cornéen se creusant dans le stroma cornéen jusqu’à une éventuelle

rupture de la membrane de Descemet. Des exemples dramatiques qui résultent

d’automédication sont décrits en médecine humaine.

Chez les carnivores domestiques, il est habituel d’observer un dépoli épithélial

diffus associé à quelques pertes épithéliales ponctiformes après une instillation

unique. Une plus grande perméabilité de la cornée associée à de s microlésions

peut être mise en évidence par un test à la fluorescéine couplé d’un examen

microscopique électronique. (Etter J.C., Gloors S. et al. 1992)

L’apparition de cet effet indésirable est favorisée par l’existence d’un œdème

cornéen. La pathologie semble multifactorielle par le biais d’un effet cytotoxique

direct, d’une inhibition des mitoses de l’épithélium cornéen, d’une diminution des

clignements palpébraux et de phénomènes neurotrophiques.

Une étude menée sur des lapins a établi que la cytotoxicité des anesthésiques

locaux était dépendante du temps d’exposition ; après une minute de contact avec

l’anesthésique, les lésions commencent à être observables microscopiquement.

(Chang Y.S., Tseng S.Y. et al. 2006)

76

D’un point de vue clinique, cet effet indésirable semble moins fréquent avec

l’oxybuprocaïne (Cébésine ®) qu’avec la tétracaïne (Tétracaïne ® 1% unidoses).

(Jegou J.P. 1989)

II.1.2.2 Corticoïdes

Le mécanisme entraînant un retard de la cicatrisation cornéenne voire une

aggravation des ulcères cornéens est controversé. Des résultats d’études in vitro ont

établi que les corticostéroïdes augmentaient l’action lytique des enzymes

collagénases produites par certaines bactéries comme les Pseudomonas, ces effets

seraient responsables de la destruction cornéenne dans les conditions

physiologiques. (Brown S.I., Weller C.A. et al. 1970) Néanmoins, cette

potentialisation directe des collagénases reste discutée.

Quoiqu’il en soit, il semble qu’il s’agisse d’une inhibition du processus de

cicatrisation : les corticoïdes retardent la régénération cellulaire et diminuent l’activité

et la prolifération des fibroblastes associés à la cicatrisation. (François J. and Fehu J.

1973) Des études s’intéressant aux effets des corticoïdes sur les plaies perforantes

de la cornée de lapins, ont montré que les stéroïdes inhibaient la formation du

coagulum fibrineux, l’infiltration cellulaire, la réparation par les fibroblastes et la

régénération de l’endothélium. (Petroutsos G., Guimaraes R. et al. 1982) (Phillips K.,

Arffa R. et al. 1983) De plus, les corticoïdes empêchent la cicatrisation du stroma par

inhibition de la synthèse d’ADN des tissus en voie de réparation. (Duke-Elder S. and

Ashton N. 1951)

Cependant, les glucocorticoïdes sont parfois indiqués malgré la présence de

plaie cornéenne. C’est le cas par exemple pour les kératoplasties, les exérèses de

mélanomes limbiques, et les interventions chirurgicales de la cataracte en période

post-opératoire ou encore pour la kératite ulcéreuse dysimmunitaire (rencontrée en

particulier chez le Teckel à poils longs). (Hendrix D.V.H, Ward D.A. et al. 2002)

77

Chez l’homme et le lapin, de nombreuses études ont été menées sur les

effets des glucocorticoïdes sur la cicatrisation cornéenne, aussi bien in vitro qu’in

vivo. Mais les résultats sont très variables et certaines expérimentations ont des

conclusions moins alarmantes concernant les glucocorticoïdes. (Hendrix D.V.H,

Ward D.A. et al. 2002)

- L’administration d’acétate de prednisolone à 1% après une kératoplastie

chez l’homme, n’a pas entraîné de retard significatif de la cicatrisation. En effet, une

étude s’est attachée à l'incidence et l'ampleur de la néovascularisation cornéenne

après kératoplastie avec un traitement à base d’acétate de prednisolone 1% à court

terme (six mois), en comparaison avec un traitement plus long (douze mois). L'effet

de la durée de la thérapie stéroïdienne topique sur le nombre de cellules

endothéliales cornéennes a été mesuré. La prolongation de la thérapie stéroïde

topique après kératoplastie, au delà de six mois de traitement, n’a pas influencé de

manière significative l'incidence et l'ampleur de la néovascularisation cornéenne ni le

décompte des cellules endothéliales cornéennes. (Cursieffen C., Wenkel H. et al.

2001)

- Toujours chez l’homme, une étude clinique comparant les effets de la

dexaméthasone et du diclofénac avec un placebo sur la cicatrisation cornéenne

après kératectomie photoréfractive, a mis en évidence un retard significatif à la

cicatrisation cornéenne lors d’administration de diclofénac ou de dexaméthasone par

rapport au placebo. Ce retard est encore plus marqué pour le diclofénac que pour la

dexaméthasone. (Tomas-Barberans S. and Fagerholm P. 1999)

- L’association d’acétate de prednisolone et de facteurs de croissance a

permis une cicatrisation plus rapide d’ulcères expérimentaux sur des lapins que les

facteurs de croissance seuls. En effet, l’infiltration neutrophilique était diminuée par

les glucocorticoïdes et les érosions cornéennes récurrentes étaient ainsi prévenues.

(Phillips K., Arffa R. et al. 1983)

- Chez le lapin, il a été établi qu’un traitement stéroïdien (prednisolone 1%)

était moins péjoratif pour la cicatrisation cornéenne d’ulcères expérimentaux qu’un

traitement avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens. (Mac Carey B.E., Napalkov

J.A. et al. 1995)

78

Chez le chien, une étude a montré que l’administration de

méthylprednisolone par voie sous conjonctivale inhibait la cicatrisation cornéenne.

(Hendrix D.V.H, Ward D.A. et al. 2002).

Une autre étude a été menée sur l’efficacité d’un collyre (VB Oculaire ®)

associant de la dexaméthasone, de la gentamicine et un anticollagénase, l’EDTA-

TRIS (édétate de sodium et trométhamine), lors d’affections oculaires avec un ulcère

cornéen. D’après les résultats, ce produit pourrait être utilisé sans risque lors d’ulcère

cornéen débutant.(Ascher F. and Maynard L. 1988) Cependant, en pratique, il

aggrave les ulcères préexistants et, de ce fait, il est à proscrire lors de telle affection.

Une étude in vitro a permis de caractériser les effets de différents

glucocorticoïdes a des concentrations variées sur les cellules épithéliales

cornéennes. Afin d’éviter les variations liées aux différentes formulations

commerciales, les glucocorticoïdes ont été utilisés en solution pure. Les différents

composés utilisés étaient : la dexaméthasone, l’hydrocortisone et la prednisolone. Ils

ont tous provoqué un retard à la cicatrisation, qui s’est révélé dose-dépendant pour

la dexaméthasone et l’hydrocortisone. (Hendrix D.V.H, Ward D.A. et al. 2002)

La dexaméthasone a entraîné des modifications morphologiques au niveau

des cellules épithéliales moins marquées que les deux autres molécules. L’auteur

conclut alors qu’il est préférable d’utiliser la dexaméthasone lorsq u’un

glucocorticoïde est amené à être administré en pré sence de lésion cornéenne.

L’influence des corticostéroïdes sur les plaies cornéennes dépend de la nature

du stéroïde utilisé, de sa concentration et de la plaie elle-même c’est à dire

notamment de sa profondeur et de son étendue. (Srinivasan B.D. and Kulkarni P.S.

1981)

Les glucocorticoïdes peuvent donc présenter des aspects positifs sur la

cicatrisation cornéenne dans des cas précis . Ainsi, la dexaméthasone est parfois

utilisée chez l’homme dans le traitement des érosions cornéennes récurrentes

lorsque l’inflammation gène le patient et retarde le processus de cicatrisation.

(Hendrix D.V.H, Ward D.A. et al. 2002). Les corticoïdes sont également indiqués

chez le chien dans des cas similaires de kératite superficielle dysimmunitaire. En

79

effet, une étude comparative entre les instillations de 0,2% de cyclosporine et de

0,1% de dexaméthasone a conclut à une action similaire des deux composés sur la

réduction de la taille des lésions cornéennes. (Williams D.L., Hoey A.J. et al. 1995)

II.1.2.3. Bêtabloquants

Parmi les bêtabloquants, le timolol apparaît plus toxique pour l’épithélium

cornéen de lapins que le lévobunolol et le betaxolol. Ainsi, il ne semble pas être le

médicament de choix dans le traitement des glaucomes associés à des plaies

cornéennes. (Regnier A. 1999)

II.1.2.4. Gentamicine

La toxicité oculaire de la gentamicine ayant été étudiée depuis longtemps, il a

été établit que les gouttes de gentamicine en collyre à 3% et 1,3% ralentissent la

vitesse de cicatrisation de la cornée. (Furgiuele F.P. 1969) (Clerc B. and

Robberechts C. 1992)

II.1.2.5.Antiviraux

Les antiviraux sont des agonistes compétitifs directs de l’ADN viral et de ce

fait bloquent la réplication virale.

Ils inhibent la multiplication intracellulaire des virus herpès mais exercent un

effet nocif sur la régénération de l’épithélium en s’incorporant au niveau des cellules

normales. Ainsi, des « pseudo-ulcères dendritiques » ont été décrits chez l’homme.

(Raspiller A. 1985)

Différents antiviraux (vidarabine, Ara A, acyclovir, Ara AMP, adénine

arabinoside 3% pommade, acycloguanosine 3% pommade, idoxuridine 0,24%

pommade, trifluridine 1% collyre) ont été comparés à un placebo pour déterminer

leurs effets toxiques éventuels sur des cornées érodées de lapins. Seul la

trifluorothymidine a significativement retardé l’épithélialisation cornéenne

cliniquement. L’examen histopathologique après sept jours de traitement a montré

que tous les médicaments, exceptés la vidarabine et l’acyclovir et dans un degré

moindre l’acycloguanosine, entraînaient un retard de cicatrisation cornéenne avec

80

diminution des couches cellulaires, œdème cellulaire et des atypies des couches

basales. (Desbordes J.M., Thompson P. et al. 1981) L’acyclovir, comparé aux autres

médicaments étudiés, semble avoir des effets toxiques minimaux voire absents sur

la cicatrisation cornéenne et stromale. L’acyclovir semble être le médicament de

choix lors de traitement antiviral associé à des lésions cornéennes. Même chez le

chat, il se révèle actif sur les herpèsvirus félins de type 1 (FHV-1). (Williams D.L.,

Robinson J.C. et al. 2005)

Récemment, une étude in vitro comparant l’efficacité de différents antiviraux

face aux herpès virus félins de type 1 (FHV-1) a cependant montré une nette

supériorité du ganciclovir (Virgan®) aux autres molécules testées, notamment

l’acyclovir. Ce principe actif posséde, en effet, une grande action inhibitrice de la

réplication virale. (Maggs D.J. and Clarke H.E. 2004) Aucun effet néfaste sur la

cicatrisation cornéenne de cette molécule n’est rapporté à ce jour.

II.1.2.6. AINS

Les AINS semblent moins s’opposer à la cicatrisatio n que les

corticoïdes ; une étude ne note d’ailleurs pas de retard à la cicatrisation lors

d’utilisation d’AINS en comparaison avec l’utilisation de corticoïdes sur des plaies

cornéennes félines. (Barba K.R., Samy A. et al. 2000) Compte tenu de leur efficacité

à contrôler l’inflammation, de leurs propriétés analgésiques permettant d’éviter les

complications liées au grattage de l’animal, leur utilisation sera privilégiée à celle

de corticoïdes en cas de plaie cornéenne. (Salisbury M.R., Kaswan R.L. et al.

1995)

II.1.3. Modification de la flore conjonctivale,

contamination et effet pro-infectieux

De nombreuses bactéries sont normalement présentes sur la muqueuse

conjonctivale des sujets sains. Elles constituent les flores commensales résidentes

caractérisées par un équilibre harmonieux entre des germes saprophytes inoffensifs

comme les Bacillus et les corynébactéries, et entre des bactéries dites pathogènes

81

telles que Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococus spp

Certaines levures, notamment Candida albicans ne sont présentes que plus

rarement.

A l’état normal, la flore conjonctivale du chien est représentée principalement

par des bactéries Gram +, mais sa composition varie en fonction de la saison, de

l’environnement et du mode de vie des animaux. La présence de cette microflore est

moins systématique chez le chat, chez lequel les staphylocoques et les

mycoplasmes sont d’avantage présents. Chez l’homme, la population microbienne

est principalement composée de Staphylococus epidermis.

II.1.3.1. Contamination directe

Outre les effets pro-infectieux imputables directement aux principes actifs, il

existe aussi des possibilités de contamination directe du cul de sac conjonctival par

des microorganismes développés au sein même de la préparation ophtalmique que

nous évoquerons brièvement, ceux-ci n’étant pas inclus réellement dans les effets

indésirables sensu stricto.

La stérilité des collyres est assurée jusqu’à l’ouverture du conditionnement.

Par contre, le risque de contamination au stade de la fabrication n’est pas totalement

maîtrisé pour les pommades, qui ne peuvent subir les mêmes procédés de

stérilisation, et qui par ailleurs ne contiennent pas habituellement de conservateurs.

Ces derniers exercent une activité essentiellement bactériostatique, variable

avec la concentration, le pH du collyre et le microorganisme rencontré. Ainsi par

ordre d’efficacité décroissante vis-à-vis de Pseudomonas aeruginosa, on trouve la

chlorhexidine, puis le chlorure de benzalkonium, le chlorobutanol et le

mercurothiolate sodique. (Burstein N.L. 1980). L’utilisation de préparation unidoses

dépourvues de conservateur permet de réduire le risque septique.

Nous citerons comme exemple la fluorescéine . Elle est utilisée en application

topique et disponible sous la forme de languettes de papier imprégné ou en solution

dosée à 2%. Parce que ces solutions sont incompatibles avec la plupart des

conservateurs ophtalmiques, elles sont en proie à la contamination microbienne.

Chez le chien, elles ont été associées à des infections cornéennes à Pseudomonas

suite à l’utilisation de solution de fluorescéine contaminée. (Cello R.M. and Lasmanis

82

J. 1958) Ainsi, toute uni-dose entamée de solution de fluorescéine ne devra être

conservée pour une utilisation future.

Outre ces possibilités de contamination directe, les médicaments topiques, en

contact direct avec la muqueuse conjonctivale, peuvent induire une modification de

cet équilibre au sein de la flore conjonctival et de ce fait avoir un effet pro-infectieux.

II.1.3.2. Effet pro-infectieux

II.1.3.2.a. Antibiotiques et antiviraux

Il est admis qu’une antibiothérapie à long terme ou mal conduite (posologie et

rythme inadaptés) peut favoriser la sélection d’une flore résistante, notamment les

bactéries Gram - et les levures. L’impact de telles modifications reste, en dehors de

conditions particulières, telle que la présence par exemple d’ulcérations, sans

conséquence clinique. (Jongh O. and Regnier A. 1997)

II.1.3.2.b. Ciclosporine

De part sa puissante activité immunosuppressive, la ciclosporine pourrait

favoriser des contaminations diverses.

GILGER et al. ont démontré la suppression de la prolifération lymphocytaire

périphérique et un taux sanguin de cyclosporine mesurable chez des chiens recevant

ce médicament, par voie topique sur une longue durée (Gilger B.C., Andrews J. et al.

1996). Cependant, il est important de noter que, même lors d’utilisation massive de

ciclosporine par voie systémique, en dermatologie par exemple, aucune

répercussion clinique néfaste n’a jamais été notée.

SALISBURY et al. ont réalisé une étude de la microflore oculaire sur douze

mois, sur des chiens atteints de kératoconjonctivite sèche, afin de déterminer le

risque de développement de micro-organismes opportunistes. Aucun animal n’a

montré de multiplication bactérienne à long terme. La ciclosporine ne favorise

donc apparemment pas l’implantation de bactéries pa thogènes chez le chien

atteint de kératoconjonctivite sèche, en dépit de s on caractère

immunosuppresseur. (Salisbury M.R., Kaswan R.L. et al. 1995)

83

II.1.3.2.c. Corticoïdes

Les corticoïdes ont également la réputation de faciliter les proliférations

bactériennes et mycosiques. Leur action sur la flore bactérienne conjonctivale n’est

pas directe ; chez des patients humains sains, la dexaméthasone appliquée de façon

topique ne modifie pas significativement le décompte de colonies de la flore

bactérienne conjonctivale (Ermiss S.S., Aktepe O.C. et al. 2004)

Les corticoïdes facilitent la prolifération bactéri enne indirectement, par

inhibition de la phagocytose des macrophages. Les glucocorticoïdes agissent sur

toutes les étapes de la phagocytose. Ils inhibent la migration des polynucléaires

neutrophiles et des monocytes vers le foyer inflamm atoire. (Joubert E. 2002)

Mais cette inhibition ne proviendrait pas d’une action sur le chimiotactisme, mais

plutôt de modifications membranaires. En effet, les glucocorticoïdes stimulent la

synthèse du Polymorph Migration Stimulator (PMS) par les macrophages et les

monocytes, ce qui entraîne une forte mobilité des polynucléaires, pouvant être

calculée in vitro par la surface de migration hors de tubes capillaires. Par contre, ce

phénomène s’accompagne d’une incapacité des polynucléaires à se fixer sur les

surfaces de verre. (Ruckebusch Y. 1984)

D’après plusieurs études, les glucocorticoïdes inhibent l’adhésion des

polynucléaires neutrophiles sur les parois endothéliales, ce qui a pour conséquence

une baisse de leur diapédèse hors des vaisseaux et donc l’impossibilité d’atteindre le

site inflammatoire. (Cohn L.A. 1997)

L’hypothèse d’une inhibition de l’entrée du glucose dans la cellule, et donc

d’une baisse de substrat énergétique pour effectuer la marginalisation et une

migration vers les foyers inflammatoires, a été proposée. (Ruckebusch Y. 1984)

D’autre part, les glucocorticoïdes diminuent la production de certaines portions

du complément et agissent sur les récepteurs de la fraction C3b de ce dernier et le

fragment Fc des Immunoglobulines G, avec pour conséquence une inhibition de

l’adhérence entre le phagocyte et l’agent pathogène . (Joubert E. 2002)

Lors de la phase d’ingestion et de digestion, il y a fusion du granule contenant

l’antigène et le lysosome du phagocyte, ce qui déclenche une cascade de réactions

84

oxydatives aboutissant à la destruction de l’antigène. Les glucocorticoïdes stabilisent

les membranes lysosomiales, ce qui empêche la dégranulation des lysosomes, et ils

inhibent certaines substances activant la phagocytose comme le Macrophage

Activator Factor ainsi que les réactions oxydatives. Ils inhibent alors les phases

d’ingestion et de digestion de la phagocytose. (Joubert E. 2002)

II.1.3.2.d. Collyres cicatrisants aux nucléosides

Les collyres cicatrisants aux nucléosides (VT CIC®) procurent des substrats

qui favorisent la synthèse protéique virale. Ils ne doivent pas être utilisés lors de

kératites ulcéreuses d’origine herpétique chez le chat.

II.1.4. Granulomes sous-conjonctivaux

Les injections sous-conjonctivales de corticoïdes retards , comme l’acétate

de méthylprednisolone (Depo-Medrol®) peuvent laisser derrière elles des nodules

parfois spectaculaires, plus ou moins disgracieux, surtout s’ils deviennent de

véritables granulomes débordant des paupières. Ce sont, en général des « abcès

froids », correspondant à une conjonctivite réactionnelle à l’excipient retar d du

produit. (Roberts S.M., Severin G.A. et al. 1986)

L'examen microscopique des masses apparues à l’emplacement de l’injection,

a montré une inflammation granulomateuse entourant un noyau cent ral

constitué de matériel étranger amorphe. (Fischer C.A. 1979)

La patience est souvent récompensée par une disparition de la lésion (un à

deux mois), avec une intervention chirurgicale dans les cas les plus rebelles.

Certaines maladies, comme la leishmaniose, rendraient cet effet indésirable plus

fréquent. (Roberts S.M., Severin G.A. et al. 1986)

Des injections sous conjonctivales répétées peuvent entraîner une fibrose ou

une atrophie. La probabilité de ces complications augmente avec l’emploi de

solutions ou de suspensions non isotoniques, trop concentrées ou de volume

excessif c’est-à-dire supérieur à 0,25-0,5 ml chez les carnivores domestiques. (Gelatt

K.N. 1991)

85

De rares cas de nécrose conjonctivale suite à l’injection sous conjonctivale de

corticoïdes sont décrits en médecine humaine. Il semblerait s’agir d’une réaction

toxique localisée. (Gungor I.U., Beden U. et al. 2005) (Kim T., Rapuano C.J. et al.

1998). Dans les cas les plus sévères ; une exérèse des tissus nécrosés est parfois

nécessaire.

II.1.5. Dépôts

L’utilisation prolongée d’épinéphrine peut produire des dépôts ressemblants à

de la mélanine dans la conjonctive et la cornée et qui peuvent être confondus avec

des corps étrangers ou des mélanomes. (Gilliotte C. 1991)

86

II.2. Altération lacrymal

Le film lacrymal joue le rôle d’interface entre la surface cornéo-conjonctivale

et le milieu extérieur, ce rôle est étroitement lié à sa structure tripartite. En effet, il est

constitué d’une couche lipidique superficielle (sécrétée par les glandes sébacées des

paupières), d’une couche aqueuse intermédiaire (sécrétée par la glande lacrymale

principale et la glande lacrymale de la membrane nictitante) et d‘une couche

mucinique profonde (essentiellement sécrétée par les cellules à mucus de la

conjonctive). Etant donné que la plus grande partie du film lacrymal est constituée

par la phase aqueuse, les insuffisances lacrymales quantitatives sont assimilées à

des insuffisances de production de la phase aqueuse.

II.2.1. Hyposécrétion

Le déficit quantitatif des larmes entraîne une affection connue sous le nom de

kératoconjonctivite sèche (KCS). Les signes cliniques de cette affection peuvent aller

de la simple hyperhémie conjonctivale à des lésions gravissimes de la cornée

entraînant la cécité, soit par opacification, soit par perforation de celle-ci. (Gelatt K.N.

1991)

Cliniquement, l’importance du débit lacrymal est appréciée par différents tests.

Le test de Schirmer . (Cf. figure 8), décrit pour la première fois par Schirmer en

1903, est l’examen le plus couramment utilisé en médecine vétérinaire. Il explore la

quantité de larmes produites ; toutefois, il faut noter qu’il n’explore que la

composante aqueuse des larmes. Il consiste à disposer, au centre du cul-de-sac

conjonctival inférieur, l’extrémité d’une bande de papier filtre dont l’imprégnation par

les larmes après une minute est appréciée.

La sécrétion lacrymale aqueuse a deux composantes : une sécrétion de base

et une sécrétion réflexe déterminée par l’irritation, due au papier test par exemple.

En médecine vétérinaire, le test de Schirmer global ou Schirmer I est

largement utilisé. Il se fait directement sans instillation préalable d’anesthésique, ce

qui le différencie du test de Schirmer II ou test de Jones. La mesure effectuée rend

compte des sécrétions de base et réflexe. Avec les test commercialisés en France

(Laboratoire Faure, UVA), les valeurs usuelles sont de 15+/- 4mm/min pour le chien

et de 11+/- 4mm/min pour le chat. (Clerc B.)

87

Figure 8: Le test de Schirmer I (Miller-Smith S.J. Page cons ultée le 25 avril 2007)

L’utilisation d’un fil imbibé de rouge phénol (Tévétest®) est une autre

méthode de mesure de la sécrétion lacrymale. Il s’agit d’une méthode indirecte qui

permet de mesurer le volume lacrymal résiduel dans le cul-de-sac conjonctival

inférieur. Le test utilise un fil de coton de 75mm, imprégné de colorant rouge phénol,

indicateur sensible du pH lacrymal. Le fil est inséré dans le cul-de-sac conjonctival

inférieur pendant quinze secondes. L’alcalinité des larmes fait virer la couleur jaune

du fil au rouge et délimite ainsi la partie de fil imbibée par les larmes. (Gelatt K.N.

1991) La distance de migration après quinze secondes est d’en moyenne 35mm +/-

2mm.

L’intérêt du test au fil imbibé de rouge phénol est d’estimer directement la

sécrétion lacrymale basale sans instiller d’anesthésique local. En effet, le fil très fin

est très bien toléré par l’animal. Ce dernier ne présente aucun clignement de

paupières, après la pose du fil, ce qui est à l’inverse, fréquemment le cas après la

pose d’une bandelette de Schirmer.

88

Le fil présente un autre intérêt en pratique vétérinaire : le test de Schirmer

classique est parfois difficile à réaliser, notamment sur un animal agité ou chez les

races brachycéphales. Fréquemment, la bandelette de Schirmer est expulsée avant

la fin du test. Le fil au rouge phénol est beaucoup plus facile à positionner et ne doit

rester en place que quinze secondes, ce qui le rend plus simple d’emploi.

De nombreuses substances sont connues pour leurs effets inhibiteurs de la

sécrétion lacrymale. Les glandes lacrymales de nos carnivores domestiques

possèdent une innervation essentiellement parasympathique ; une dualité ou une

synergie fonctionnelle pourrait exister avec l’innervation sympathique puisque de

nombreuses fibres adrénergiques ont été mises en évidence dans les glandes

lacrymales du chien. (Powell C.C. and Martin C.L. 1989) Les topiques responsables

de sécheresse oculaire ont cependant une action essentiellement

anticholinergique . L’atropine et les collyres bêtabloquants sont les médicaments

topiques responsables d’une sécheresse oculaire qui sont les mieux connus. Nous

verrons ultérieurement les thérapeutiques administrées de façon systémique qui

provoquent une altération lacrymale quantitative. (Cf. IV.1)

II.2.1.1. Anticholinergiques

L’atropine , chef de file des antimuscariniques, est largement utilisée

localement pour son action cycloplégique et mydriatique. Une étude menée par

HOLLINGSWORTH (Hollingsworth S.R., Canton D.D. et al. 1992) sur des chiens

sains dont un seul des yeux a été traité, a révélé dès le premier jour

d’expérimentation, une baisse significative du test de Schirmer sur le s deux

yeux dans les trente minutes qui ont suivi l’instillation. La diminution de la sécrétion

lacrymale est maximale deux heures après l’instillation, et le retour à la normale s’est

fait cinq heures après. Avec la répétition des administrations, la production de larmes

continue à baisser au cours du temps, avec un maximum entre neuf et quinze jours

pour l’œil adelphe alors que les valeurs des test de Schirmer ne cessent de chuter

pour l’œil traité. Pour les deux yeux (œil adelphe et œil traité), cinq semaines après

la dernière instillation, le test de Schirmer reste toujours significativement plus bas,

par rapport à la valeur de référence de départ.

89

Il ressort de cette étude que l’atropine instillée localement diffuse par voie

systémique en entraînant alors un effet rémanent sur la fonction lacrymale , qu’elle

diminue la sécrétion de larmes, surtout lors d’inst illation prolongée (plus de

quinze jours) et tout spécialement chez le chat, espèce où la sécrétion lacrymale

basale est moins importante et que son effet se prolonge bien au-delà de l’arrêt du

traitement.

Les effets sont théoriquement réversibles lors de l’arrêt du collyre. Cependant,

certains cas de kératoconjonctivites sèches irréversibles, notamment sur des chats,

sont rapportés. (Hollingsworth S.R., Canton D.D. et al. 1992)

Même si les répercussions cliniques de l’instillation d’atropine demeurent

faibles pour un organisme sain, une surveillance toute particulière s’impose lors

d’utilisation des cycloplégiques dans les syndromes secs pré-éxistants. Des

contrôles fréquents de la sécrétion lacrymale voire l’utilisation de substituts de larmes

semblent adéquats chez les carnivores prédisposés et chez ceux recevant un

traitement mydriatique intensif.

Notons cependant que le tropicamide (Mydriaticum®) , antagoniste

cholinergique, très utilisé comme mydriatique, n’a, à la différence de l’atropine,

aucune action sur la sécrétion lacrymale.

II.2.1.2.Collyres bêtabloquants

Malgré de nombreuses études consacrées aux effets des collyres

bêtabloquants sur la sécrétion lacrymale, leur action demeure assez controversée.

Chez l’homme, l’hypolacrymie, lorsqu’elle existe, est précoce et impose

rarement l’arrêt du traitement. Cependant les études sont contradictoires et aucune

explication pathogénique n’est proposée.

Chez des chiens sains, ABRAMS (Abrams K.L. 1995) met en évidence 10%

de kératoconjonctivite sèche après cinq jours de traitement au maléate de timolol.

Néanmoins, le nombre peu élevé d’animaux (cinq chiens) ne rend pas significatifs de

tels résultats.

Il est cependant très probable que ces médicaments soient susceptibles

d’induire une hyposécrétion lacrymale chez des individus prédisposés, mais malgré

une importante utilisation des bêtabloquants par voie topique chez les carnivores

domestiques, ces manifestations demeurent anecdotiques

90

II.2.1.3. Anesthésiques topiques

Il est bien connu que les anesthésiques topiques telle que la proparacaïne,

très utilisée en ophtalmologie vétérinaire, diminuent la formation de larmes. Ainsi, ils

ne doivent pas être instillés immédiatement avant la réalisation du test de Schirmer.

(Ward D.A. 1999)

II.2.2. Obstruction des voies lacrymales

L’obstruction des points ou des canalicules lacrymaux est possible avec

certaines thérapeutiques. Les irritations locales et les réactions allergiques de

contact (Cf. II.1.1.) peuvent conduire à une sténose des voies lacrymales excrétrices.

Dans la plupart des cas, l’occlusion est rapidement réversible à l’arrêt du traitement

et limitée au point lacrymal. (Gilliotte C. 1991)

II.2.3. Hypersécrétion

Certains médicaments peuvent induire un larmoiement soit par stimulation

neurovégétative, soit par effet irritant ou allergisant. (Cf.II.1.1) Les principaux produits

qui accroissent le débit lacrymal sont les parasympathomimétiques et les

sympathomimétiques tels que certains collyres renfermant de l’adrénaline ou de la

néosynéphrine. (Gilliotte C. 1991)

Cependant, la pilocarpine, parasympathomimétique, n’accroît pas la sécrétion

lacrymale chez le chien.

91

II.3. Gênes visuelles

Chez l’homme, certains médicaments topiques tels que les

anticholinergiques, induisent des gênes visuelles a vec diminution de

l’amplitude d’accommodation, baisse de l’acuité vis uelle de près .

Le corps ciliaire est par son muscle ciliaire le moteur de l'accommodation. Les

parasympathicolytiques sont des agonistes cholinergiques muscariniques du

sphincter iridien et du corps ciliaire, ils entraînent donc une mydriase et une

diminution de la faculté d’accommodation.

L’impossibilité d’évaluer de façon objective la vision des carnivores

domestiques ne permet pas de considérer la paralysie de l’accommodation due aux

anticholinergiques comme un effet indésirable en médecine vétérinaire. Cependant,

lors d’ensoleillement important, l’utilisation d’un collyre mydriatique peut être une

source de gêne visuelle plus préjudiciable chez les chiens de travail ou de chasse.

(Jongh O. and Regnier A. 1997)

II.4. Augmentation de la pression intraoculaire

L'humeur aqueuse, produite à partir du plasma au niveau des procès ciliaires,

est sécrétée dans la chambre postérieure de l'oeil. Elle est drainée à l'angle irido-

cornéen soit dans le plexus veineux de la sclère, ce qui est le cas chez les

carnivores domestiques, soit dans le canal de Schlemm pour l’Homme.

L’augmentation de la pression intraoculaire peut être induite par certains

médicaments utilisés localement.

.

II.4.1. Mydriatiques

En raison de la diminution de l’évacuation de l’humeur aqueuse durant la

cycloplégie, des élévations de la pression intraoculaire peuvent accompagner

l’utilisation des mydriatiques parasympatholytiques. En effet, les anticholinergiques

agissent par effet mécanique (la base de l’iris vient combler l’angle camérulaire) et

par abaissement du tonus des muscles ciliaires. Tous les collyres déclenchant une

92

mydriase peuvent être à l’origine d’un glaucome aig u : non seulement les

collyres parasympatholytiques refermant de l’atropine, mais aussi les collyres

sympathomimétiques, renfermant de l’adrénaline ou de la néosynéphrine.

Cependant, il semblerait que les principes actifs à durée d’action prolongée telle que

l’atropine, soient plus redoutables. (Breton C. 1990)

Une étude récente, réalisée chez des chats sains, s’est intéressée aux effets

des agents mydriatiques sur la pression intraoculaire et la taille pupillaire. Les

parasympatholytiques comme l’atropine 1%, le cyclopentolate 1% et le tropicamide

0.5% augmentent significativement la pression intraoculaire et entraînent une

mydriase. (Stadtbaumer K., Frommlet F. et al. 2006) Ces collyres seront donc

employés de manière précautionneuse surtout chez les sujets prédisposés , à angle

irido-cornéen étroit, ou suspects de glaucome infra-clinique.

II.4.2. AINS

Il n’existe pas de spécialité pharmaceutique vétérinaire à base d’AINS

commercialisée en médecine vétérinaire. Les AINS les plus employés en

ophtalmologie chez nos carnivores domestiques, que ce soit de façon topique ou

systémique, sont l’acide tolfénamique et le méloxicam. A partir d’un modèle

d’inflammation oculaire provoquée par paracentèse de la chambre antérieure, une

étude a établi que la flunixine méglumine administrée par voie intraveineuse et le

flurbiprofène instillé localement favorisaient l’augmentation de la pression

intraoculaire. Cet effet est lié à la diminution de la résorption de l’humeur

aqueuse induite, et ceci est d’autant plus marqué que l’œil est enflammé.

(Millichamp N.J., Dziezyc J. et al. 1991)

L’augmentation de la pression intraoculaire induite par les AINS résulte d’une

inhibition des prostaglandines qui réduisent la pression intraoculaire par

augmentation de la résorption de l’humeur aqueuse. En effet, il est admis que le

mécanisme principal, mais non unique, par lequel les AINS exercent leurs effets est

l’inhibition de l’enzyme cyclo-oxygénase, dans la « cascade » de l’acide

arachidonique (Cf. figure 9). La formation des produits issus du métabolisme de

l’acide arachidonique, telles que les prostaglandines, exercent des effets variés dans

l’organisme et jouent de nombreux rôles dans les processus physiologiques,

notamment la résorption de l’humeur aqueuse.

93

COX-1 : cyclo-oxygénase 1

COX-2 : cyclo-oxygénase 2

TxA2 et TxB2: Thromboxanes

PGH2: prostaglandine H2

PGE2: prostaglandine E2

Figure 9: « Cascade » de l’acide arachidonique et l’action des AINS et des corticoïdes. (Brideau C., Van Staden C. et al. 2001) (Lees P. an d Keck G. 1992)

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

Phospholipase A2

Voie des leucotriènes Voie des prostaglandines et thromboxanes

Lipooxygénase Cyclooxygénase

COX 2

PGH2

COX 2 COX 1

PGE2 TxA2 et TxB2

COX 1

Corticostéroïdes

AINS

Thromboxane synthétase

94

L’importance et les conséquences de cette augmentation de pression

intraoculaire, induite par les AINS, n’ont pas été explorées à ce jour, dans les

conditions de la pratique de la chirurgie endo-oculaire chez les carnivores

domestiques.

II.4.3. Corticostéroïdes

Les corticoïdes agissent en inhibant la libération d’acide arachidonique à partir

des phospholipides membranaires, en bloquant la phospholipase A2 (Cf. figure 9).

Utilisés localement, ils provoquent parfois chez l’homme un glaucome à angle ouvert

d’évolution progressive appelé « glaucome cortisonique ». Cet effet met en cause

tous les corticoïdes, particulièrement ceux avec une bonne pénétration intraoculaire

et une haute activité anti-inflammatoire tels que la dexaméthasone et la

bêtaméthasone. Cet effet indésirable concerne des individus prédisposés . (Ellis

P.P. 1985) (Van Boxtel L.A., Lhardus P. et al. 2005)

Les travaux d’ARMALY, cités par J.P. GIROUD, ont précisés comment les

corticoïdes, et notamment la dexaméthasone, agissaient sur la pression intraoculaire

et l’écoulement de l’humeur aqueuse. Pour cela, des comparaisons de mesures de

pressions intraoculaire et de la facilité d’écoulement de l’humeur aqueuse avant et

après l’application locale de dexaméthasone ont été réalisées durant quatre

semaines. Une accumulation d’acide hyaluronique obstruant les mai lles du

trabéculum scléral a été mise en évidence. Il y a alors diminution de la facilité

d’écoulement de l’humeur aqueuse au travers du trabéculum scléral et par ce fait,

augmentation de la pression intraoculaire. Les variations de réponse tensionnelle

aux corticoïdes d’un individu à l’autre seraient liées à l’interaction complexe d’un

certain nombre de facteurs génétiques . (Giroud J.P., Mathe G. et al. 1988)

Chez les carnivores domestiques, aucun cas de glauc ome apparus suite

à l’administration de corticoïdes, même sur du très long terme, n’a été

rapporté.

95

Pourtant assez récemment, une étude a été menée pour valider

pharmacologiquement un modèle félin pour l'hypertension oculaire cortico-induite.

Une population de chats femelles adultes, sur lesquels des administrations oculaires

topiques ont été réalisées, a été utilisée. Des mesures ont été effectuées pendant six

jours consécutifs afin d’établir des valeurs de la pression intraoculaire basale. A partir

du septième jour, le stéroïde ou le substitut de larmes (placebo) ont été administrés

trois fois par jour en topique dans les deux yeux pendant vingt-huit jours. Les

mesures de la pression intraoculaire ont été effectuées quotidiennement. Après cinq

à sept jours de traitement avec 0,1% de dexaméthasone ou 1% d’acétate de

prednisolone, la pression intraoculaire a commencé à augmenter, atteignant des

valeurs maximales dans un délai de deux semaines. Ces valeurs sont restés élevées

pendant toute la durée du traitement (à partir du septième jour) mais ont diminué

rapidement après l’arrêt du traitement pour retrouver des valeurs basales. Les

pressions intraoculaires maximales obtenues lors de la période de traitement chez

les chats traités avec de la dexaméthasone et de la prednisolone était supérieures,

en moyenne, de 4.5 +/- 0.3 mmHg (moyenne réalisée sur douze chats) aux valeurs

moyennes de pression intraoculaire obtenues chez les chats auxquels le placebo

était instillé. (Bhattacherjee P., Paterson C.A. et al. 1999)

Suite à cette étude, il apparaît alors que l’augmentation de pression

intraoculaire consécutive à l’administration topique de stéroïdes oculaires aux

propriétés anti-inflammatoires, déjà rapportée au sein de l’espèce humaine, puisse

être envisageable également au sein de l’espèce féline. Cependant la validation

pharmacologique de ce modèle félin pour l’hypertens ion intraoculaire cortico-

induite reste très controversée.

En ce qui concerne le suivi des patients traités avec des corticoïdes topiques

sur le long terme, la mesure de la pression intraoculaire de façon systém atique

tous les trois mois , recommandée en médecine humaine, présente peut être un

intérêt non négligeable en ophtalmologie vétérinaire.

96

II.5. Cataracte

Les cataractes sont des opacifications partielles ou complètes du cristallin. La

transparence du cristallin est tributaire de son degré d’hydratation et de l’état

physico-chimique de ses protéines. Toute modification de l’humeur aqueuse

(concentration saline, pression osmotique, pH…) ou toute altération de la capsule

cristallinienne peuvent conduire à rompre cet équilibre. Deux processus vont être à

l’origine de l’opacification : d’une part la diminution ou l’accumulation d’eau à

l’intérieur des fibres cristalliniennes ou entre celles-ci ; d’autre part, la diminution du

métabolisme cristallinien, et en particulier de la production d’énergie disponible, qui

entraîne une altération des protéines cristalliniennes. Ces dernières perdent alors

leur solubilité, précipitent et forment des opacités.

Chez l’Homme , les glucocorticoïdes peuvent induire une cataracte sous–

capsulaire postérieure liée à un traitement prolongé: la « cataracte cortisonique ».

La sensibilité individuelle aux corticoïdes tient un rôle important dans le

développement de la cataracte cortisonique Le mécanisme implique une inhibition du

transport actif des électrolytes ce qui engendre une modification de la perméabilité

capsulaire et une concentration des mucopolysaccharides dans le crist allin

responsable de l’opacification. (Kana J.S. and Wiederholt M. 1984) Des opacités

cristalliniennes blanc-jaunâtres sont associées à la présence de vacuoles (aspect en

mie de pain).

Chez les carnivores domestiques cet effet indésirab le n’a jamais été

rencontré.

97

Comme nous venons de l’exposer, les médicaments utilisés localement

peuvent avoir des répercussions plus ou moins néfastes sur la sphère oculaire.

Cependant, compte tenu du passage possible, et quelques fois important, de ces

substances dans la circulation générale, des effets indésirables systémiques peuvent

apparaîtrent.

99

III. Effets indésirables systémiques des

médicaments administrés localement

En raison de la pénétration relativement faible des principes actifs dans les

tissus oculaires, les concentrations de ces principes sont habituellement élevées

dans les préparations à usage local. Alors que le passage des médicaments dans le

sang peut parfois atteindre des taux équivalents à ceux observés après une

administration par voie orale, le risque d’apparition d’effets indésirables systémiques,

imputables à des traitements oculaires locaux, a longtemps été sous-estimé.

III.1. Généralités

III.1.1. Voies d’entrée des principes actifs

administrés localement dans la circulation général e

III.1.1.1. Topiques (Collyres et pommades)

La principale voie d’entrée des principes actifs topiques dans l’œil est trans-

cornéenne. Cependant, seuls 1 à 5 % de composé instillé pénètre dans l’œi l. (Cf.

figure 11) La pénétration dépend de mécanismes complexes. En effet, la cornée est

composée de trois couches : l’épithélium et l’endothélium cornéen peuvent être

comparés à une membrane lipidique complexe qui transporte des molécules non-

ionisées ; le stroma cornéen peut être assimilé à une structure hydrophile plus

perméable aux molécules ionisées. Avec ses jonctions cellulaires serrées,

l’épithélium cornéen est pratiquement impénétrable pour une molécule non lipophile.

Ainsi, la quantité active de composés qui peuvent passer au travers de la

cornée dépend de la balance relative entre les formes ionisées et non ionisées

(Cf. figure 10). Une molécule doit donc idéalement avoir une portion hydrophile et

une portion lipophile pour passer au travers de la cornée. C’est pourquoi, de

nombreuses molécules hydrophiles sont adjuvées de composés lipophiles.

100

Après leur passage au travers de la cornée, les médicaments sont distribués à

la chambre antérieure par la circulation de l’humeur aqueuse, puis ils diffusent

jusqu’à l’iris, le cristallin et les corps ciliaires. La concentration en principes actifs de

la chambre postérieure est, quant à elle, très faible.

___________________________________________________________________

Larmes Molécule ionisée Molécule non ionisée

__________________________________________________________________________

Epithélium __________________________________________________________________________

Molécule ionisée Molécule non ionisée

Stroma

Molécule ionisée Molécule non ionisée

__________________________________________________________________________

Endothélium __________________________________________________________________________

Humeur aqueuse Molécule ionisée Molécule non ionisée

Figure 10: Transfert d’une molécule ionisable à travers la co rnée. (Labetoulle M., Frau E. et al. 2005)

La structure de la sclère est plus perméable aux structures hydrophiles que la

cornée et autorise un accès direct au vitré. Mais cette voie demeure difficile d’accès ;

En effet les médicaments doivent d’abord traverser la conjonctive protectrice avant

d’atteindre la sclère. Ainsi une très faible quantité de principe actif pénètre à

l’intérieur de l’œil par cette voie.

101

Une fois dans l’œil, le produit issu de la voie transcornéenne ou

transclérale , est absorbé, soit par le tissu uvéal, soit par le trabéculum. Il gagne la

circulation générale par le système veineux. (Labetoulle M., Frau E. et al. 2005)

La faible biodisponibilité de la plupart des traitements topiques oculaires, due

principalement à leur difficulté à pénétrer le tissu oculaire, nécessite l’utilisation de

concentrations supérieures de principe actif avec des risques de pénétration

systémique accrus. (Labetoulle M., Frau E. et al. 2005)

Le volume d’une goutte est d’environ 50µL ce qui est bien plus que les 30µL

estimés pour la capacité de stockage au sein des larmes. Environ 20µL, soit 40%

d’une instillation standard, n’atteignent pas la co rnée , la principale voie de

pénétration à l’intérieur de l’oeil, mais vont directement à l’appareil de drainage des

larmes hautement vascularisé . (Cf. figure 11) C’est la voie principale par laquelle

les principes actifs pénètrent dans la circulation systémique. Les 20µL en excès

d’une goutte standard sont rapidement captés par le point lacrymal, passent

successivement dans le canal lacrymal, dans le sac lacrymal, le conduit

nasolacrymal et arrivent finalement dans la cavité nasale. Les principes actifs sont

alors absorbés aux vaisseaux de la muqueuse nasale et redistribués dans la

circulation générale. (Labetoulle M., Frau E. et al. 2005)

La surface d’échange de la voie conjonctivo-lymphatique est d’environ

17cm², elle n’est que de 1cm² pour la cornée. Même si les proportions réelles des

surfaces d’échanges dépendent des propriétés physico-chimiques du médicament et

de l’intégrité des structures oculaires, la voie conjonctivo-lymphatique est à prendre

en compte dans le passage systémique des principes actifs (Labetoulle M., Frau E.

et al. 2005)

La structure de la cornée, qui ne se laisse traverser que par des substances

fortement lipophiles, et le perpétuel renouvellement du film lacrymal sont des

obstacles majeurs à la pénétration des principes actifs à l’intérieur de l’œil. Ainsi,

l’instillation d’un collyre, par l’apport volumétrique qu’elle induit, provoque une

augmentation de 30 % par minute du turn-over lacrymal, diluant ainsi le principe actif.

En conséquence, quinze à trente secondes suivant l’instillation, plus de 80 % de la

solution administrée est drainée par le flux lacrymal vers le canal lacrymo-nasal et

102

passe dans la circulation sanguine. Ainsi, une seconde goutte, instillée

immédiatement après la première, augmente encore la proportion de principes actifs

absorbés au sein de la muqueuse nasale. (Labetoulle M., Frau E. et al. 2005)

Il faut noter que les principes actifs administrés par voie topique peuvent être

absorbés par les canaux lymphatiques de la conjonctive . (Cf. figure 11) Cette voie

est négligeable pour des yeux sains mais doit être prise en compte lors

d’inflammation ou d’hyperhémie conjonctivale, et lors d’utilisation de médicaments

faiblement absorbés sur la cornée. (Labetoulle M., Frau E. et al. 2005).

Figure 11: Schéma des structures oculaires et des voies princ ipales par lesquelles les principes actifs gagnent la circulation générale ch ez l’Homme, d’après Labetoulle.

(Labetoulle M., Frau E. et al. 2005)

103

Plusieurs voies assurent la diffusion des principes actifs à partir d’une

instillation collyre ou d’une application pommade :

- les voies transcornéenne ou transclérale qui font pénétrer le principe actif à

l’intérieur de l’oeil

- la voie conjonctivo-lymphatique

- la voie lacrymale (la plus importante quantitativement)

La diffusion des principes actifs est aussi tributaire de différents

paramètres :

- paramètres intrinsèques : intégrité des structures oculaires (œdème

cornéen, hyperhémie conjonctivale, inflammation…)

- paramètres propres aux principes actifs (facteurs physico-chimiques,

lipophilie, hydrophilie, possibilités de forme retard)

- paramètres propres aux excipients (viscosité, agent tensioactif, agent

mouillant…)

Encadré 3 : Les différentes voies de diffusion d’un traitement local et les paramètres favorisant ou non celle-ci.

III.1.1.2. Injections

III.1.1.2.a. Injections sous-conjonctivales

L’utilisation des injections sous-conjonctivales est fréquente en médecine

vétérinaire . C’est un moyen sûr de délivrer des concentrations intra-oculaires

importantes en médicaments (antibiotiques ou corticoïdes). Cela permet de stocker

un principe actif près de son site d’action afin qu’il agisse sur et dans l’œil.

104

La pénétration se fait par trois voies :

- la pénétration dans l’œil au niveau de la racine de l’iris

- la pénétration transcornéenne après écoulement par le trou d’implantation de

l’aiguille

- l’absorption du produit par la circulation via les capillaires et retour vers l’œil.

Quoiqu’il en soit, l’effet thérapeutique constaté indique une bonne efficacité

pharmacologique avec des doses de médicaments moindres que celles nécessaires

par voie générale. Notons que la pénétration des tissus enflammés est meilleures

que celle de l’œil sain.

En comparant les voies d’administration topique et sous-conjonctivale pour le

traitement des ulcères cornéens, il est apparu que les injections sous conjonctivales

permettent d’atteindre une haute concentration en antibiotique au niveau cornéen.

Après huit heures, ces concentrations sont identiques à celles d’administrations

topiques toutes les heures et perdurent pendant trois semaines (pour les corticoïdes-

retard). En effet, l’injection sous-conjonctivale peut également servir de réservoir

pour la libération régulière de substance active dans l’espace conjonctival. Le

médicament est stocké sous la conjonctive est libéré régulièrement au contact des

tissus atteints. (Gelatt K.N. 1991)

III.1.1.2.b. Injections rétrobulbaire et latérobulb aire

Les produits injectés par la voie rétrobulbaire ou latérobulbaire sont

suceptibles de pénétrer dans l’œil par diffusion à travers la sclère ou par

l’intermédiaire du système des artères cilliaire spostérieures. Cette voie est

cependant principalement limitée à l’administration d’anesthésiques locaux

(immobilisatoin du globe à des fins chirurgicales) et de corticoïdes (névrite optique

et dans une moindre mesure, inflamations sévères ou récurrente du segment

postérieur)

105

III.1.1.2.c Injections intra-oculaires

L’aministration intra-oculaire permet théoriquement d’atteindre des

concentrations élevées en principe actif. Il existe seulement deux circonstances dans

lesquelles on utilise cette voie : la chirurgie endo-oculaire et l’injection

intravitréenne d’antibiotiques lorsqu’il y a risque de perte du globe ou pour détruire

les corps cilliaires lors de glaucome.

III.1.2. Comment réduire les effets indésirables

systémiques des médicaments administrés

localement ?

Le volume délivré lors d’instillation oculaire ne doit pas dépasser 50µL et

idéalement, il devrait être de 10 à 20 µL. Des applications répétées toutes les cinq

minutes devraient être de règle pour être en accord avec le turn-over lacrymal

(environ cinq minutes). Il est conseillé d’essuyer le surplus de collyre ou de

pommade administré juste après l’instillation.

Pour éviter l’augmentation du flux naso-lacymal et le passage systémique et

pour favoriser le contact des principes actifs avec la cornée, il est recommandé en

médecine humaine de pratiquer une occlusion digitale naso-lacrymale

immédiatement après l’instillation. (Labetoulle M., Frau E. et al. 2005)

III.2. Ptyalisme

L’atropine provoque chez le chat et chez le chien un ptyalisme important, du

fait du goût amer de ce collyre qui passe dans la bouche lors de son instillation.

Rarement les instillations peuvent aller jusqu'à déclencher des vomissements. Si cet

effet indésirable est trop violent ou gêne de façon notable les propriétaires, un collyre

à 0,5% voire 0,3% pourra être administré. Cet effet indésirable est plus faible lors

d’utilisation de formulation pommade mais celle-ci n’est pas disponible en France.

106

III.3. Comportement

Les anticholinergiques sont extrêmement puissants et la survenue d’effets

indésirables systémiques n’est pas rare, particulièrement chez les sujets

vulnérables (jeunes ou âgés). L’atropine est le plus puissant des agents

cycloplégiques et celui possédant la plus longue durée d’action.

Une étude pharmacologique rapporte que l’absorption systémique par voie

locale de l’atropine est aussi rapide que si celle-ci était injectée par voie

intramusculaire. (Lahdes K., Kaila T. et al. 1988) L’apparition d’effets indésirables

est dépendant de la dose administrée. La toxicité systémique peut être diminuée en

utilisant des solutions à 0,5% plutôt que celles dosées à 1% et en essuyant

immédiatement après l’application l’excès de solution ou de pommade administré.

Les effets indésirables semblent plus faibles lors d’utilisation de pommade (non

commercialisée en France) par rapport à l’utilisation de collyre et peuvent être

annihilés par 2mg de physostigmine administrés en sous cutané, en

intramusculaire ou encore en intraveineux. (Polak B.C.P. 1988)

En médecine humaine, des cas de troubles du comportement observés à la

suite d’instillations oculaires de cycloplégiques sont rapportés. Les symptômes les

plus courants sont des hallucinations, de la confusion mentale, des troubles du

comportement (agitation, irritabilité, désorientation…), des altérations de la

conscience, des photophobies, de l’hyperactivité, de l’ataxie et des troubles de la

locution. Les principaux composés en cause sont l’atropine, la scopolamine, la

homatropine et le tropicamide. La plupart des patients en cause sont de jeunes

enfants. (Jimenez-Jimenez F.J., Alonso-Navarro H. et al. 2006)

La neurotoxicité des cycloplégiques aux effets anticholinergiques n’est pas

fréquente mais mal connue. L’utilisation de ces médicaments doit être prise en

compte dans un éventuel diagnostic différentiel lors d’atteinte neurologique.

(Jimenez-Jimenez F.J., Alonso-Navarro H. et al. 2006)

107

Concernant, l’ophtalmologie vétérinaire, certains propriétaires rapportent une

modification du comportement de leur animal de compagnie à la suite d’instillation

d’atropine tel que du tourné en rond . Ce phénomène se rencontre habituellement

chez des sujets âgés et se résout généralement à l’arrêt du traitement. (Ward D.A.

1999)

III.4. Troubles digestifs et urinaires

L’apraclonide , alpha-2 agoniste utilisé de façon topique pour diminuer la

pression intraoculaire, peut provoquer des effets gastro-intestinaux indésirables, tout

particulièrement chez le chat . Des vomissements et des nausées sont notés chez

89% des chats traités. Les formulations pharmaceutiques disponibles à l’heure

actuelle apparaissent trop toxiques pour être utilisées comme antiglaucomateux chez

le chat et ne seront pas utilisées en première intention chez les chiens

glaucomateux. (Miller P.E. and Rhaesa S.I. 1996)

III.5. Effets cardiovasculaires et respiratoires

Comme nous l’avons déjà noté précédemment, le passage des médicaments

oculaires dans la circulation sanguine peut parfois atteindre des taux équivalents à

ceux observés après une administration par voie orale ; Ainsi certains médicaments

peuvent avoir une répercussion sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire.

III.5.1. Anticholinergiques

La diminution des sécrétions nasales, bronchiques et lacrymales peut être à

l’origine d’irritation des muqueuses non suffisamment lubrifiées. Des tachycardies

et tachypnée modérées sont également rapportées.

108

III.5.2. Bêtabloquants

Très utilisés autrefois pour traiter le glaucome, ces derniers, du fait de leur

effet vasoconstricteur, chronotrope négatif et brochoconstricteur, peuvent être

responsables d’effets indésirables généraux chez l’homme : crises d’asthme avec

bronchospasmes, blocs atrio-ventriculaires avec insuffisance cardiaque, bradycardie

sinusale, hypotension et bronchopathies.

Malgré son utilisation topique, le timolol entraîne des effets bêtabloquants au

niveau systémique. Des formulations sous forme de gel ont été développés pour

réduire absorption systémique et ainsi les effets indésirables. Ces derniers semblent

plus marqués avec le maléate de timolol (ß1 et ß2- bloquant) qu’avec les molécules

récentes beaucoup plus sélectives.

En médecine vétérinaire, ces médicaments topiques semblent parfaitement

tolérés en pratique quotidienne. Néanmoins, il a été montré expérimentalement que

l’instillation d’une dose unique de 50 µl de maléate de timolol 0,5% sur l’œil d’un

chien anesthésié provoque une baisse significative de la pression artérielle

systémique et un ralentissement de la fréquence cardiaque dans les trente

minutes. (Svec A.L. and Strosberg A.M. 1986) De même, une étude réalisée sur des

chiens d’expérimentation de race beagle, atteint de glaucome a angle ouvert et non

anesthésiés, a établi que l’instillation biquotidienne de maléate de timolol 0,5%

diminue significativement la fréquence cardiaque de 10 à 15%. (Plummer C.E.,

Mackay E.O. et al. 2006)

III.5.3. Sympathomimétiques

III.5.3.1. Adrénaline

L’adrénaline administrée lors de l’irrigation de la chambre antérieure en per

opératoire, permet d’obtenir une mydriase immédiate utile lors de chirurgie de la

cataracte. Son utilisation sur un animal anesthésié à l’halothane, prédispose à

l’apparition de fibrillation ventriculaire. (Petersen Jones S.M and Clutton R.E. 1994)

109

Cependant, plusieurs études expérimentales n’ont pourtant pas mis en évidence de

modifications cardiovasculaires. Les mesures du taux d’adrénaline plasmatique, de

pression artérielle et de fréquence cardiaque n’ont pas été significativement

modifiées suite à l’administration d’adrénaline. Tous les auteurs concluent à la

sûreté de cette irrigation. (Liou S.W. and Yang C.Y. 1998) (Corbett M.C. and

Richards A.B. 1994) (Jongh O. and Regnier A. 1997)

III.5.3.2. Phényléphrine

La phénylephrine (Néosynéphrine® 10%) est un mydriatique

sympathomimétique topique utilisé couramment en médecine vétérinaire. Elle est

utilisée pour la préparation à la chirurgie de la cataracte, afin de potentialiser l’effet

mydriatique du tropicamide. Après administration locale chez le chien, sa diffusion

systémique peut être à l’origine d’effets cardiovasculaires.

Une étude réalisée sur neuf chiens sains a montré que les pressions

artérielles systoliques, diastoliques et moyennes augmentaient significativement

suite à l’instillation de phényléphrine 10% et que le diminuait significativement au

cours du temps. Cette élévation de la pression artérielle conduit alors à la mise en

place d’une bradycardie réflexe . (Herring I.P., Jacobson J.D. et al. 2004)

Cette hypertension artérielle est cependant sans répercussions cliniques

apparentes. Une prémédication à l’acépromazine permet de prévenir cet effet

vasculaire. (Pascoe P.J., Ilkiw J.E. et al. 1994)

III.5.3.3. Apraclonidine

L’apraclonidine, alpha-2-agoniste utilisé de façon topique pour diminuer la

pression intraoculaire, possède de nombreux effets indésirables, tout

particulièrement chez le chat . En effet, une diminution significative de la

fréquence cardiaque est observée. Ces effets indésirables résultent

vraisemblablement d’une absorption systémique importante du médicament topique.

110

Outre ces effets cardiovasculaires, les formulations pharmaceutiques

d’apraclonidine disponibles à l’heure actuelle possédant de nombreux effets

indésirables, elles apparaissent trop toxiques pour être utilisées comme

antiglaucomateux chez le chat et ne seront pas utilisées en première intention

chez les chiens glaucomateux. (Miller P.E. and Rhaesa S.I. 1996)

III.6. Effets sur la cortico-surrénale

La résorption systémique des corticostéroïdes administrés par voie topique

est importante puisque, trente minutes après leur instillation, 22% de la dose est

retrouvé dans le foie, les reins et les surrénales. (Glaze M.B. 1988)

L’expression clinique du syndrome de cushing iatrogénique est

exceptionnelle chez le chien par rapport au nombre de chiens traités avec un

traitement local de corticostéroïdes au long cours. (Bourdin M. and Jegou J.P. 1995)

Au niveau étiologique, il s’agit de chiens ayant reçu un ou plusieurs

traitements à base de corticostéroïdes. L’effet semble plus marqué avec

l’injection sous conjonctivale d’une forme retard. (Bourdin M. and Jegou J.P.

1995). En effet, une injection sous conjonctivale, unique, d’acétate de

méthylprednisolone abaisse significativement la concentration plasmatique en

cortisol basal et celle après stimulation à l’ACTH. (Regnier A., Toutain P.L. et al.

1982)

Cependant, certains cas de cushing iatrogénique induit par application de

pommade ophtalmique à base de corticostéroïdes sont rapportés dans la

littérature.

C’est notamment le cas d’un teckel soigné pour une kératite ponctuée avec de

la dexaméthasone en application quotidienne ou biquotidienne. Après quatre années

de traitement continu, il présente une alopécie symétrique autour des yeux et sur les

111

oreilles mais aucun signe dermatologique (comédons, peau fine, ecchymose,

calcinose) ni général (polyuro-polydipsie) classiquement décrit.

Lors de l’exploration biochimique de la fonction cortico-surrénalienne, une

très faible réponse à la stimulation par l’ACTH (Synacthène immédiat®) est notée (la

concentration de base de 15nmol/L s’élève à 38nmol/L, 1h30 après la stimulation) ;

ce qui est compatible avec un hypofonctionnement surrénalien . Une

hypercortisolémie est également mise en évidence. (Bourdin M. and Jegou J.P.

1995)

Le syndrome de cushing induit par administration oculaire de corticoïdes, peut

avoir des conséquences cliniques plus graves. Par exemple, un chien caniche croisé

pékinois femelle, a développé une myopathie cortico-induite . La source

prédominante de corticostéroïde était la préparation ophtalmique utilisée dans la

gestion de la kératoconjonctivite sèche dont l’animal souffrait. (Glaze M.B., Crawford

M.A. et al. 1988)

Une étude a été entreprise pour déterminer les effets systémiques induits par

l'administration ophtalmique à long terme (8 semaines avec instillation quatre fois par

jour) d’une suspension de dexaméthasone 0,1% chez des chiens adultes sains. Tous

les sujets sont restés sains cliniquement durant toute l'étude, mais une suppression

marquée du fonctionnement surrénalien, commençant l a deuxième semaine et

s’intensifiant tout au long de la période du traite ment a été mise en évidence.

Des changements histopathologiques du foie et une p erturbation du

métabolisme glucidique ont été observés. En effet, la vacuolisation des

hépatocytes, une surcharge glycogénique et une dégénérescence hépatocytaire ont

été mises en évidence. …). Une altération du métabolisme hépatique des

hydrates de carbone avec accumulation marquée de gl ycogène, voire une

dégénérescence hépatocytaire , peut être également induite. (Roberts S.M.,

Lavach J.D. et al. 1984) (Glaze M.B., Crawford M.A. et al. 1988) Certains auteurs ont

noté une réponse exagérée au test de tolérance au glucagon. En effet, les

corticoïdes utilisés localement agissent sur le métabolisme hépatique des hydrates

de carbone. Ce dernier ayant été modifié, le glycogène s’accumule de façon

marquée.

112

Ainsi, lors du test de stimulation au glucagon, une augmentation marquée de

la glycémie sanguine est notée, avec un maximum atteint environ 30 minutes après

l’administration de glucagon. Les corticoïdes administrés localement accroissent le

stockage hépatique du glycogène, stimulent la glycogénèse et diminuent l’utilisation

et la fixation du glucose au sein des tissus périphériques. (Roberts S.M., Lavach J.D.

et al. 1984)

L’augmentation du glycogène hépatique a été démontrée histologiquement

chez le chien après l’administration de corticoïdes. (Badylak S.F. and Van Vleet J.F.

1981) C’est le résultat de l’induction de la synthèse glycogénique par les

corticoïdes . En effet, les corticoïdes bloquent l’action inhibitrice de la glycogène

phosphorylase sur la glycogène synthétase phosphatase. Cette dernière transforme

alors la glycogène synthétase a (inactive) en glycogène synthétase b (active).

(Roberts S.M., Lavach J.D. et al. 1984) Les analyses histologiques, biochimiques et

éléctromyographiques des muscles n’ont pas révélé d’anomalies notables. (Glaze

M.B., Crawford M.A. et al. 1988)

En conséquence, l’insuffisance surrénalienne iatrogène doit rester à l’esprit du

clinicien pour toute corticothérapie utilisant un produit puissant ou d’une durée

longue. Le diagnostic clinique du syndrome de Cushing iatrogène peut s’avérer

quelques fois complexe en l’absence de symptômes évocateurs d’une forte

imprégnation stéroïdienne (polyuro-polydipsie, symptômes cutanés).

En outre, seule la mise en évidence de l’hypofonctionnement s urrénalien

via le test à l’ACTH permet le diagnostique étiolog ique. Il faut noter une plus

grande rapidité de mise en place de la suppression de l’axe cortico-surrénalien chez

les chiens de petite taille. Ainsi lors d’administration de corticoïdes topiques sur ces

animaux, des préparations plus faiblement concentrées devront être privilégiées lors

d’utilisation à long terme. Ceci est d’autant plus vrai avec l’acétate de prednisolone

qui pénètre bien la cornée et la conjonctive. (Roberts S.M., Lavach J.D. et al. 1984)

113

La guérison spontanée et le retour à des valeurs usuelles de la fonction

cortico-surrénalienne interviennent habituellement quelques mois après l’arrêt des

corticostéroïdes locaux.

Rappelons que l’expression clinique du syndrome de cushing est

exceptionnelle chez le chien par rapport au nombre de chiens traités avec un

traitement local de corticostéroïdes au long cours. Seule l’exploration

fonctionnelle systématique de l’axe cortico-surrénalien pourrait permettre de préciser

exactement l’effet d’un traitement local de corticostéroïdes sur l’axe hypophyso-

surrénalien.

III.7. Troubles hématologiques

III.7.1. Chloramphénicol

Le chloramphénicol, molécule de petite taille, est un antibiotique à très large

spectre, essentiellement bactériostatique. Sa pénétration oculaire n’est possible que

lors de perte de l’intégrité de la barrière cornéenne.

Chez le chat , espèce très sensible à cet antibiotique, un seul cas d’aplasie

médullaire fatale lors d’utilisation par voie topique de chloramphénicol a été décrit, et

ce en dépit d’une large utilisation des formes topiques contenant du chloramphénicol.

(Fraunfelder F.T., Bagley G.C. et al. 1982) De plus, après un traitement topique de

trois semaines, aucun des chats traités n’a présenté de signes cliniques ou

hématologiques de toxicité. (Conner G.H. and Gupta B.N. 1973)

L’atteinte médullaire demeure rarissime que ce soit avec une utilisation

topique (soulignons encore la nécessité de lésions cornéennes pour permettre un

éventuel passage systémique) ou systémique de la molécule ; le chloramphénicol

reste globalement bien toléré par les carnivores do mestiques . En effet, les

signes de toxicité n’apparaissent que lors d’administration de dose supérieure à la

dose thérapeutique (50mg/kg/j ) ou lors d’administration de longue durée (supérieure

à une semaine). D’autre part, la réversibilité des symptômes permet, en arrêtant le

traitement dès les premiers signes cliniques, d’éviter toute conséquence fâcheuse

pour l’animal. (Watson A.D.J. and Middleton D.J. 1978)

114

Notons que le chat n’est pas la seule espèce sensible au chloramphénicol ; le

chien peut également présenter des signes d’intoxication, mais pour des doses plus

élevées : 250 mg/kg/j par voie systémique. (Watson A.D.J. and Middleton D.J. 1978)

Il apparaît sans risque d’administrer une dose thérapeutique de

chloramphénicol par voie systémique pendant une semaine chez un animal sain.

Mais compte tenu de l’existence d’un éventuel passage systémique du médicament

oculaire topique, un suivi hématologique des animaux est conseillé , lors

d’administration prolongée (plusieurs semaines) de chloramphénicol. (Regnier A. and

Toutain P.L. 1990) (Conner G.H. and Gupta B.N. 1973)

III.7.2. Méthotrexate

Signalons que le méthotrexate administré à titre expérimental par voie sous

conjonctivale entraîne une leucopénie plus ou moins sévère chez le chien.

(Bussanich M.N., Rootman J. et al. 1985)

III.8. Retard de croissance

La croissance normale est la résultante d'une interaction entre plusieurs

facteurs ; pour se dérouler normalement la croissance a besoin d'un squelette normal

et d'un système endocrinien fonctionnel. L'hormone clé est l'hormone de croissance

(GH) avec ses dérivés les somatomédines (IGF 1 et IGF 2) qui agissent sur le

cartilage de croissance. Les hormones thyroïdiennes contrôlent la maturation

osseuse. Les stéroïdes sexuels accélèrent la vitesse de croissance et les

glucocorticoïdes endogènes l’inhibent par action sur le cartilage, antagonisme avec

la vitamine D et par inhibition probable de l'hormone de croissance.

En ce qui concerne l’impact des corticoïdes exogènes sur la croissance, une

étude menée chez le lapereau de trois semaines a établi que la dexaméthasone, en

instillation oculaire, altère le métabolisme osseux et, de ce fait, la croissance

longitudinale des jeunes sujets. Les lapereaux traités avec la dexaméthasone ont un

115

gain de poids et une croissance de l’os fémorale pl us lents que les sujets

témoins. (Kugelberg M., Shafiei K. et al. 2005)

Une inhibition de croissance radiale du fémur, une diminution de l’épaisseur

de la corticale et des circonférences du périoste ont été mises en évidence. La

dexaméthasone a significativement réduit la densité d'os minéralisé, le secteur et la

répartition de la minéralisation osseuse totale du fémur. La réduction de la

minéralisation osseuse est significativement plus importante lors d’utilisation de dose

élevée de dexaméthasone. (Kugelberg M., Ohlsson C. et al. 2005)

Par conséquent, les auteurs suggèrent une étroite surveillance de la

croissance des jeunes sujets intensivement traités avec des instillations

oculaires de glucocorticoïdes , ce retard de croissance étant proportionnel à la

dose de dexaméthasone instillée. (Kugelberg M., Shafiei K. et al. 2005)

Cette mesure de précaution semble surtout concerner la pédiatrie humaine,

les détections très précoces de pathologies oculaires nécessitant une administration

massive de corticoïdes n’étant pas routinière dans la pratique vétérinaire. Il semble

prudent toutes fois de demeurer circonspect lors de telles administration chez les

sujets en croissance.

Les médicaments utilisés en ophtalmologie vétérinaire peuvent être

administrés selon diverses voies. Après nous être intéressés aux effets indésirables

induits par les thérapeutiques utilisés par voie locale, nous exposerons maintenant

ceux induits par des médicaments à administration parentérale. Ces effets peuvent

être systémiques ou concerner la sphère oculaire.

117

IV Effets indésirables oculaires des

médicaments administrés par voie générale

Plusieurs médicaments, de classe pharmaceutique diverses et n’ayant pas

nécessairement un rapport avec la thérapeutique ophtalmologique, ont des

répercussions sur la sphère oculaire. Ces effets sont, en raison de leur fréquence,

principalement des hypolacrymies. (Jongh O. and Regnier A. 1997)

IV.1 Hypolacrymies iatrogènes

Comme nous l’avons déjà signalé précédemment certains médicament utilisés

localement peuvent induire un déficit de larmes entraînant une affection connue sous

le nom de kératoconjonctivite sèche (KCS) . Nous nous attacherons maintenant à

étudier les hypolacrymies iatrogéniques induites par des thérapeutiques à

administration parentérale.

La sécrétion lacrymale est régulée en grande partie par le système nerveux

parasympathique: les fibres parasympathiques du nerf facial (aboutissant à la glande

orbitaire via le nerf lacrymal, et à la glande nictitante via le nerf infratrochléaire) sont

responsables d’une grande partie de la sécrétion lacrymale chez les carnivores. Par

conséquent, tous les médicaments ayant une action anticholinergique sont

potentiellement asséchants.

IV.1.1. Parasympathicolytiques

IV.1.1.1. Atropine

L’incidence de l’administration par voie générale d’un parasympatholytique

telle que l’atropine a été évaluée chez le chien. L’effet du sulfate d’atropine, par voie

sous cutanée associée à une anesthésie à l’halothane, en comparaison avec

l’injection de sérum physiologique par voie sous cutanée, est quantifié. Chez les

animaux ayant reçu de l’atropine, la baisse de la sécrétion lacrymale est intense et

rapide (dès quinze minutes après l’injection une diminution de 63% de la valeur

moyenne initiale est perceptible).

118

Ensuite, au cours de l’anesthésie à l’halothane, une baisse est observée dans

les deux groupes, mais elle est significativement plus importante chez les chiens

ayant reçu de l’atropine. (Ludders J.W. and Heauner H.N. 1979) (Vestre W.A.,

Brightman A.H. et al. 1979)

Utilisée en prémédication chirurgicale, l’atropine a un effet qui se combine à

celui des anesthésiques généraux, induisant un test de Schirmer proche de zéro.

Même si les accidents restent exceptionnels en per-opératoire, une humidification

des cornées, au moyen de larmes artificielles, est vivement conseillée.

IV.1.1.2. Glycopyrrolate

Une étude a été réalisée sur une population de chats indemnes de pathologie

oculaire et ne recevant pas de médicaments connus pour entraîner une diminution

de la sécrétion lacrymale, (Grassy A. 2002) et une étude semblable a été conduite

en espèce canine. (Herring I.P., Pickett J.P. et al. 2000)

Deux types de prémédication ont été utilisés par voie intramusculaire, un

protocole (protocole 1) comportant du glycopyrrolate comme anticholinergique et un

autre protocole identique mais sans glycopyrrolate (protocole 2), ce qui permet de

quantifier l’action réelle des autres agents anesthésiques (Grassy A. 2002) (Herring

I.P., Pickett J.P. et al. 2000): il s’agit d’une association morphine à 0,1mg/kg et

acépromazine (Vetranquil®) à 0,1mg/kg avec plus ou moins du glycopyrrolate

(Robinul®) 0,01mg/kg. (Grassy A. 2002) L’induction de l’anesthésie est réalisée

environ quinze minutes après la prémédication au moyen d’un anesthésique type

zolazepam et tilétamine (Zoletil®) administrée en intraveineuse qui ne parait pas

avoir d’incidence importante sur la reprise d’une sécrétion lacrymale normale.

(Grassy A. 2002) La mesure de la sécrétion lacrymale est réalisée au moyen de test

de Schirmer (Cf. figure 8) au moment de l’examen préopératoire (T0), dix minutes

après la prémédication (T1), dix minutes après l’induction (T2), deux heures après la

prémédication (T3), puis six heures après la prémédication (T4) et enfin vingt-quatre

heures après la prémédication. (Grassy A. 2002) (Herring I.P., Pickett J.P. et al.

2000)

119

La baisse de la sécrétion lacrymale est significativement plus rapide dans le

groupe ayant reçu du glycopyrrolate (protocole 1) jusqu'à deux, six et même vingt-

quatre heures après la prémédication aussi bien chez le chien que chez le chat.

(Grassy A. 2002) (Herring I.P., Pickett J.P. et al. 2000) (Cf. figure 12)

0

2

4

6

8

10

12

T0 T1 T2 T3 T4 T5

Temps

Séc

rétio

n la

crym

ale

mes

urée

par

le t

est

de S

chirm

er

(mm

/min

)

Protocole 1

Protocole 2

Figure 12: Comparaison de l’évolution des moyennes des mesure s de sécrétion lacrymale (exprimés en mm/min) obtenues avec le pro tocole 1 (avec glycopyrrolate) et le protocole 2 (sans glycopyrrolate) au cours du te mps (de T0 à T5). (Grassy A. 2002)

En comparant chaque temps de mesure de la sécrétion lacrymale avec T0, les

auteurs ont constaté que la différence était significative à chaque fois. C’est vrai

vingt-quatre heures après pour le protocole 1, alors que pour le protocole 2, la

sécrétion lacrymale a retrouvé des valeurs normales. (Grassy A. 2002) (Herring I.P.,

Pickett J.P. et al. 2000)

La chute de la sécrétion lacrymale observée avec le protocole associant

l’anticholinergique (protocole 1) est plus intense et plus rapide qu’avec le second

protocole. Les conséquences de la prémédication sur la sécrétion lacrymale sont très

nettes dès la première mesure, que ce soit avec le protocole 1 ou 2, même si la

120

diminution est beaucoup plus importante lorsqu’un parasympatholytique est utilisé.

Ce qui confirme que les autres substances utilisées pour la prémédicati on ont

également une action sur la production lacrymale, m ais plus fugace et moins

importante que lorsqu’un parasympathicolytique est utilisé . (Grassy A. 2002)

(Herring I.P., Pickett J.P. et al. 2000) (Biancamaria D.J.J. 2006)

En outre, la durée de l’anesthésie influence le retour à une sécrétion

lacrymale normale : avec des anesthésies supérieures à deux heures, l’effet

asséchant est significativement prolongé par rapport à celui des anesthésies

inférieures à cette durée. (Herring I.P., Pickett J.P. et al. 2000)

De plus, on peut remarquer que l’effet asséchant induit par le glycopyrrolate

sur la sécrétion lacrymale persiste nettement plus longtemps que l’effet anti-

sialagogue : au moins vingt-quatre heures contre sept heures. (Thurmon J.C.,

Tranquilli W.J. et al. 1996)

Elles sont d’autres part durables, car vingt-quatre heures après la

prémédication, les mesures des tests de Schirmer sont encore loin de leurs valeurs

initiales. Ceci est surtout vrai pour le protocole 1. (Grassy A. 2002) (Herring I.P.,

Pickett J.P. et al. 2000)

L’effet des anticholinergiques est connu depuis longtemps, l’objectif principal

de ces études était d’évaluer l’effet prolongé de la chute de la sécrétion

lacrymale qui augmente le risque de développement d’une affection cornéenne due

à cette sécheresse oculaire. (Grassy A. 2002) (Herring I.P., Pickett J.P. et al. 2000)

Les résultats de ces études ont de nombreuses implications cliniques. Le

clinicien devra être attentif à la sécheresse oculaire chez les animaux atteints de

kératoconjonctivite sèche, de plaie cornéenne, mais aussi chez tous les patients si

l’anesthésie est amenée à se prolonger. (Biancamaria D.J.J. 2006) Outre

l’application de gel protecteur en début d’anesthésie, l’utilisation périodique de

substances lacrymomimétiques au cours des 24-36 heu res suivant

l’anesthésie serait recommandée chez les carnivores domestiques, en portant une

attention particulière aux patients brachycéphales (chien ou chat) chez qui

l’exophtalmie physiologique, associée à la disparition du réflexe cornéen, accélère

d’autant plus l’évaporation des larmes. (Grassy A. 2002) (Herring I.P., Pickett J.P. et

al. 2000)

121

IV.1.1.3. Autres parasympathicolytiques

Les autres parasympathicolytiques, tel que le bromure de prifinium, sont

utilisés dans le traitement des spasmes digestifs (diarrhée, douleurs abdominales,

gastrite…).Deux cas de kératoconjonctivite sèche est rapporté chez un chien traité

avec des antispasmodiques pendant vingt-six semaines. (Jongh O., communication

personnelle) (Majeed S.K., Gopinath C. et al. 1987) Une altération de la sécrétion

lacrymale associée à une kératite et une vascularisation cornéenne a été notée. Les

changements histopathologiques étaient caractérisés par une vascularisation, une

prolifération fibroblastique et une infiltration de cellules inflammatoire dans la

substantia propria. (Majeed S.K., Gopinath C. et al. 1987)

De façon générale, les parasympathicolytiques, autres que l’atropine,

présentent beaucoup moins d’effets indésirables que cette dernière d’autant plus

qu’ils sont généralement administrés durant un délai assez court.

IV.1.2. Les médicaments possédants des effets

secondaires parasympathicolytiques

IV.1.2.1. Psychotropes

Chez l’homme, des hyposécrétions iatrogéniques sont rapportées chez les

patients traités avec des psychotropes. (Liotet S., Van Bijsterveld O.P. et al. 1987)

L’intérêt croissant pour l’éthologie et la zoopsychiatrie se traduit par une utilisation

croissante de molécules médicamenteuses traditionnellement réservées à l’usage

humain. Parmi les psychotropes possédant des propriétés parasympathicolytiques

comme effet indésirable, responsables de syndrome sec chez l’homme, et

susceptibles d’être utilisés en médecine vétérinaire, nous trouvons les

antidépresseurs, comme les dérivés tricycliques (imipramine, clomipramine) ou les

neuroleptiques phénothiaziques (lévomépromazine, thioridazine, acépromazine et

chlorpromazine).

Ces médicaments provoquent des réactions adverses réversibles et souvent

de faible importance. Malgré une utilisation importante des dérivés tricycliques en

médecine vétérinaire et en particulier en gériatrie canine avec la dépression

d’involution, aucun clinicien ne relate l’apparition de kératoconjonctivite sèche. Si

122

pourtant la sécheresse de la bouche est une manifestation classique avec les

neuroleptiques tels que les phénothiazines, les effets anticholinergiques

ophtalmologiques décrits chez l’homme (accommodation difficile, hypertension, KCS)

n’ont jamais été observés chez les carnivores domestiques. L’absence de réalisation

systématique du test de Schirmer et la discrétion des signes cliniques fonctionnels

lors de diminution modérée de la sécrétion lacrymale sont peut-être responsables de

cette apparente bonne tolérance de l’œil des carnivores domestiques. (Jongh O. and

Regnier A. 1997)

IV.1.2.2. Anti-histaminiques

Certains antihistaminiques bloquant les récepteurs de type H1 de l’histamine,

sont des antagonistes compétitifs des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine et

présentent donc des effets anticholinergiques. Ainsi, une diminution de la sécrétion

lacrymale est observée chez l’homme avec ces médicaments. Une symptomatologie

fonctionnelle oculaire désagréable est très rarement mise en évidence. (Liotet S.,

Van Bijsterveld O.P. et al. 1987) Aucune étude ou cas clinique n’est mentionné dans

la littérature vétérinaire en dépit de la présence assez fréquente de certains

antihistaminiques dans des préparations dermatologiques.

IV.1.3. Bêtabloquants

Les bêtabloquants sont susceptibles de détruire la glande lacrymale lorsqu’ils

sont administrés par voie générale chez l’homme. Il n’est pas possible de reproduire

expérimentalement chez l’animal un syndrome oculo-muco-cutané avec les

bêtabloquants, même avec le practolol, retiré du marché pour ses effets indésirables

beaucoup trop marqués.

Chez des chiens traités pendant six mois avec du practolol, aucune atteinte

de la sécrétion lacrymale n’a été mise en évidence , ni aucune autre modification

pouvant évoquée un syndrome type practolol décrit en humaine. Cependant,

macroscopiquement, les glandes lacrymales des chiens traités au practolol prennent

une couleur brune-noirâtre à noir-profond à la fois extérieurement et sur la tranche

de coupe. Microscopiquement, des pigments bruns-noirs sont présents dans le

123

cytoplasme des cellules de l’épithélium de la glande lacrymale. Ce mécanisme

d’accumulation de granules est considéré comme étroitement lié à la concentration

en practolol dans la glande lacrymale. (Tsuchitani M., Narama I. et al. 1989)

IV.1.4. Sulfamides

L’action délétère des sulfamides sur la sécrétion lacrymale est connue depuis

longtemps chez le chien. Dès les années 1969, les kératoconjonctivites sèches

induites par la sulphadiazine ont été soit prouvées (Todenhofer H. 1969) (Slatter

D.H. and Bryan G.M. 1973) (Slatter D.H. and Davis W.C. 1974) soit associées avec

l’utilisation de ces sulfamides. (Aguirre G.D. 1973)

Même si l’impact réel n’est pas connu, avec une administration supérieure à

un mois de doses thérapeutiques, une incidence de 4% de KCS a été rapportée.

(Aguirre G.D. 1973)

Différentes molécules sont incriminées parmi lesquelles figurent des anti-

infectieux dont la sulfasalazine (Salazopyrine®), la sulfaguanidine (Entercine®), la

sulfadiazine , des sulfamides potentialisés par le triméthoprime

(sulfaméthoxypyridazine : Septotryl®, sulfaméthoxazole : Bactrim® ou Primazol®,

sulfisoxazole…), et des anti-diabétiques oraux dont la carbutamide (Glucidoral®)

(Rubin S.I. 1990) (Chastant S. 1997) (English P.B. 1983)

Sur le plan épidémiologique, l’effet ne semble pas tributaire de la molécule,

de l’âge, du sexe ou de la race de l’animal . (Berger S.L, Scagliotti R.H. et al. 1995)

(Sansom J., Barnett K.C. et al. 1985) (Trepanier L.A. 1999).

En ce qui concerne la durée de prescription, des hypolacrymies ont été

rapportées après trois jours de traitement aux sulfamides (Slatter D.H. and Bloggt

J.R. 1978), alors que dans d’autres cas, des administrations s’étalant sur des mois

voire des années ont été nécessaires à la mise en évidence d’effets délétères sur la

sécrétion lacrymale. (Morgan R.V. and Bachrach A. 1982) De façon générale, les

KCS induites par les sulfamides, sont associées à des administrations sur du long

terme (c’est-à-dire supérieure à un mois ). (Morgan R.V. and Bachrach A. 1982)

124

Même si les KCS imputables aux sulfamides apparaissent lors

d’administration de doses thérapeutiques (Aguirre G.D. 1973), le poids de l’animal

et la dose utilisée semblent également intervenir. En effet, la fonction lacrymale d’un

animal pesant moins de 12kg a plus de risques d’être altérée lors de l’administration

de sulfamides que celle d’un animal de plus de 32kg. (Campbell K.L. 1999) Ceci est

lié au fait que les petits chiens de poids inférieur à 12kg sont plus facilement

surdosés.

Les kératoconjonctivites sèches induites par les sulfamides sont spécifiques

d’espèce (le chien) et dépendantes de la dose utilisée ; elles sont classées parmi

les toxicités chroniques et non comme effet idiosyncrasique. Les mécanismes

immunologiques incriminés pour d’autres effets secondaires des sulfamides

(polyarthrite, anémie, vascularite…) ne semblent pas en cause ici.

Il a été établi que la toxicité des sulfamides est permanente pendant leur

administration. (Sansom J., Barnett K.C. et al. 1985) L’origine de l’effet

lacrymotoxique reste cependant méconnue . Certains auteurs ont incriminé l’effet

néfaste de la molécule d’azote des anneaux pyridine s et pyrimidines . (Morgan

R.V. and Bachrach A. 1982) En effet, la sulphadiazine et la sulfasalazine possèdent

toutes les deux une molécule d’azote attachée au noyau sulfamide. (Slatter D.H. and

Bloggt J.R. 1978) (Cf. figure 13)

125

Noyaux pyridine et pyrimidine

contenant la molécule d’azote Structure chimique correspondant à

l’acide 5-amino-salicylique

Sulfadiazine Phenazopyridine Sulfasalazine

Figure 13: Structures chimiques de la sulfadiazine, de la phe nazopyridine et de la sulfasalazine.

Cependant l’apparition de KCS avec uniquement l’acide 5-amino-salicylique

(Pentasa®), qui est le métabolite actif de la sulfasalazine, tend à infirmer cette

hypothèse. (Barnett K.C. and Joseph E.C. 1987) (Cf. figure 13)

Les études au microscope optique des glandes lacrymales des chiens atteints

de KCS induites par les sulfamides, montrent des infiltrats non spécifiques de

cellules mononuclées avec un contingent fibreux plus ou moins marqué. (Kaswan

R.L., Martin C.L. et al. 1984)

A l’arrêt du traitement à base de sulfamides, une guérison spontanée reste

possible, même si le pronostic reste souvent très péjoratif puisque la grande

majorité des animaux conserve une hypolacrymie. Dans deux études rétrospectives,

trois chiens sur quatorze et quatre chiens sur quatorze ont montré une augmentation

de leur sécrétion lacrymale après l’arrêt des sulfamides ; et dans la plupart des cas,

cette amélioration de la sécrétion lacrymale était associ ée à une durée

d’administration courte . (Slatter D.H. and Bloggt J.R. 1978) (Morgan R.V. and

126

Bachrach A. 1982) Dans une autre étude, seuls deux chiens sur seize ont montré

une amélioration de la sécrétion lacrymale après arrêt du traitement à base de

sulfamethoxazole-trimethoprime (qui était dans les deux cas inférieur à un mois) .

L’utilisation de la cyclosporine par voie topique fournit des résultats encourageants,

en particulier si le traitement aux sulfamides a été de courte durée (inférieure à un

mois) (Diehl K.J. and Roberts S.M. 1991)

Les sulfamides sont donc contre-indiqués lors de kératoconjonctivite sèche

préexistante chez le chien. (Regnier A. and Toutain P.L. 1990) Les sécrétions

lacrymales des chiens, dont les affections nécessitent l’utilisation de sulfamides ou

de composés contenant un acide 5-amino-salicylique, devront être suivis

attentivement. Un test de Schirmer (Cf. figure 8) devrait être réalisé préalablement à

tout traitement à base de sulfamides pour s’assurer du bon fonctionnement de

l’activité lacrymale de l’œil, puis une fois par semaine (voire une fois par jour)

pendant le traitement si celui-ci dure plus de deux semaines. (Campbell K.L. 1999)

En outre, les sulfamides ou les composés contenant un acide 5-amino-salicylique ne

devront pas être utilisées sur du long terme, dans la mesure du possible.

IV.1.5. Chlorhydrate de phénazopyridine

Le chlorhydrate de phénazopyridine (Pyridium®), appartenant aux colorants

azoïques, possède des propriétés décongestionnantes de la région pelvienne. Elle

est utilisée dans le traitement de la composante inflammatoire et douloureuse des

infections du bas appareil urinaire. Son emploi, à la posologie élevée soit 60 à 90

mg/kg, entraîne chez le chien l’apparition de KCS. (Slatter D.H. and Bryan G.M.

1973)

Tout comme les sulfamides responsables de KCS (Cf. IV.1.4.), la

phénazopyridine possède une molécule d’azote attachée au noyau sulfamide (Cf.

figure 13) (Slatter D.H. and Bloggt J.R. 1978)

127

Des études anatomopathologiques ont montré qu’après l’administration de

phénazopyridine chez le chien, des modifications histologiques des glandes

lacrymales apparaissaient : une accumulation intracytoplasmique progressive de

pigments bruns (non mélaniques) au sein des cellules lacrymales sécrétrices, une

dégénérescence cellulaire, et l’apparition d’une réaction inflammatoire aiguë avec

accumulation de polynucléaires neutrophiles dans l’interstitium des glandes

lacrymales ont été notés. (Slatter D.H. and Davis W.C. 1974) (Slatter D.H. and Bryan

G.M. 1973)

Devant l’affinité et l’effet néfaste de cette molécule pour les glandes

lacrymales, il parait prudent de contre-indiquer le chlorhydrate de phénazopyridine

dans l’espèce canine.

IV.1.6. AINS

L’etodolac , AINS administré oralement, est largement utilisé aux Etats-Unis

pour soulager la douleur et l’inflammation ostéo-articulaire. Une étude récente a mis

en évidence l’apparition de KCS sévère suite à son administration. A l’arrêt du

traitement et pour une administration n’excédant pas six mois, des améliorations

notables de la production lacrymale voire des guérisons ont pu être notées. (Klauss

G., Giuliano E.A. et al. 2007)

Même si on peut noter la présence d’une molécule d’azote au sein d’un cycle

aromatique, la structure chimique de l’etodolac est bien différente de celle des

sulfamides. (Cf. figure 14)

Figure 14 : Structure chimique de l’etodolac.

Le mécanisme en cause dans l’apparition de KCS reste inconnu à ce jour. Un

effet lacrymotoxique idiosyncrasique de l’etodolac (ou d’un de ses métabolites)

pourrait être possible.

128

Une évaluation histologique des glandes lacrymales des chiens souffrant de

KCS associée à l’administration d’etodolac, est une première étape nécessaire à la

compréhension de la pathogénie.

Aucun lien de causalité n’a été clairement établi à ce jour entre l’apparition de

KCS et l’utilisation d’etodolac. (Klauss G., Giuliano E.A. et al. 2007) Des

investigations supplémentaires sont nécessaires. Notons que ce médicament n’est

pas commercialisé à l’heure actuelle en France.

IV.1.7. Anti-épileptiques

Des cas de kératoconjonctivites sèches apparues chez le chien suite à

l’administration d’une association de molécules (éthylphénacémide, phénytoïne,

phénobarbital et biuret : Planigenil®) destinées à traiter les troubles épileptiformes

ont été rapportés. Les quelques cas réunis semblent montrer que l’affection se

déclenche après plusieurs mois , voire plusieurs années de traitement et se

manifeste par une sécheresse aiguë avec desmétocèle ou par une

kératoconjonctivite sèche chronique.

L’étude histologique de quelques glandes lacrymales met en évidence une

inflammation plus ou moins sévère associant de la fibrose, des infiltrats

lymphoplasmocytaires et des modifications cellulaires. Ceci sous entendant une

hypolacrymie lésionnelle . (Jongh O. and Regnier A. 1997) Tout comme KASWAN

l’avait déjà observé, nous pouvons remarquer ici la contradiction qu’il existe parfois

entre l’histologie qui met en évidence une faible destruction glandulaire et la clinique

caractérisée par une sécheresse totale. (Kaswan R.L., Martin C.L. et al. 1984)

Une réversibilité du phénomène a déjà été constatée sur certains chiens à

l’arrêt du traitement. Le ou les composés responsables de cet effet délétère ne sont

pas actuellement déterminés. (Jongh O. and Regnier A. 1997)

129

IV.1.8. Anesthésiques

L’anesthésie est connue depuis longtemps pour diminuer de façon importante

la sécrétion lacrymale, tant chez l’homme que chez l’animal. La production lacrymale

a deux composantes essentielles, la sécrétion basale et la sécrétion réflexe. Les

deux sont sous contrôle du système nerveux autonome.

De nombreux médicaments utilisés au cours de l’anesthésie affectent le

système nerveux autonome, et par conséquent peuvent affecter la production

lacrymale.

IV.1.8.1. Action synergique de la xylazine et du

butorphanol

L'effet de différents protocoles de sédation généralement utilisés sur la

production de larmes a été évalué chez les chiens. Des tests de Schirmer avant et

après les injections intramusculaires ont été réalisés. Les trois protocoles de

sédation utilisés (acépromazine et oxymorphone, diazépam et butorphanol et

xylazine et butorphanol) ont affectés la sécrétion lacrymale: les taux de productions

lacrymales obtenus après l’injection étaient respectivement de 15 +/- 2, 17 +/- 1, et 6

+/- 1 mm/min alors que la sécrétion lacrymale chez les animaux témoins était de 21

+/- 2 mm/min. (Cf. figure 15)

130

0

5

10

15

20

25

avant l'injection après l'injection

Séc

rétio

n la

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pa

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test

de

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in)

Acepromazine + oxymorphone

Diazepam + butorphanol

Xylazine + butorphanol

Figure 15 : Comparaison de l’évolution des moyennes des mesure s de sécrétion lacrymale après l’injection de différents anesthési ques.

Le protocole associant la xylazine et le butorphanol ayant profondément

diminué la production de larmes, les deux agents ont alors été évalués séparément.

Alors que le butorphanol diminue très modérément la sécrétion lacrymale lors qu’il

est administré seul, la xylazine ne semble avoir aucun effet. Ainsi il s'avère que les

deux agents, la xylazine et le butorphanol, agissent synergiquem ent dans la

diminution du taux de production de larmes chez le chien . (Dodam J., Branson

K.R. et al. 1998)

Des substituts de larmes sont alors recommandés pendant l’anesthésie

associant la xylazine et le butorphanol.

131

IV.1.8.2. Médétomidine

La médétomidine (Domitor®) est un alpha-2-agoniste aux propriétés

sédatives, myorelaxantes et analgésiques qui est couramment utilisé en médecine

vétérinaire. Elle peut être utilisée seule ou en association avec un opioïde ou avec

des anesthésiques. Sa possible antagonisation au moyen d’un alpha-2-antagoniste,

l’atipamézole (Antisedan®), est un de ses avantages.

Outre son effet mydriatique prévisible et imputable à ses propriétés alpha-2-

agonistes, un effet sur la production lacrymale a été mis en évidence au sein de

l’espèce canine.

En effet, une étude récente s’est intéressée à l’évaluation de l’influence de

cette molécule sur la sécrétion lacrymale pendant la sédation mais également après

l’antagonisation de cette molécule. Cette étude comprend deux groupes de 10

chiens n’ayant pas d’antécédents d’affection ophtalmologique. Ils sont tranquillisés

par voie intraveineuse avec de la médétomidine ou avec une association

médétomidine/butorphanol. Un test 1 de Schirmer (Cf. figure 8) permettant d’évaluer

la sécrétion lacrymale réflexe et basale, est réalisé avant la tranquillisation, 15

minutes après l’injection et quinze minutes après la réversion à l’atipamézole. Chez

les chiens dont le test de Schirmer avant la sédation est supérieur à 15mm/min, la

tranquillisation aussi bien avec la médétomidine seule qu’en association avec le

butorphanol, provoque une diminution significative des valeurs d e la sécrétion

lacrymale, mesurées quinze minutes après l’injectio n. Quant aux résultats quinze

minutes après l’antagonisation, ils sont proches de ceux relevés avant

l’administration de la médétomidine. (Sanchez R.F., Mellor D. et al. 2006)

Il apparaît donc recommandé d’instiller régulièrement un substitut de

larmes lors de la tranquillisation à l’aide de la m édétomidine et au moins

quinze minutes après l’antagonisation .

132

IV.2. Hypertonies oculaires

IV.2.1.Kétamine

La kétamine est un narco-analgésique aux propriétés sympathicomimétiques

utilisé couramment en anesthésie chez les carnivores domestiques.

Une étude récente a été menée afin d’évaluer l’impact de l’administration de

kétamine, seule ou en association avec le diazépam, sur la pression intraoculaire de

chiens cliniquement normaux. (Hofmeister E.H., Mosunic C.B. et al. 2006)

Pour cela, cinq groupes de dix chiens n’ayant pas reçu de prémédication, ont

été constitués. Les animaux du groupe 1 ont reçu de la kétamine à la dose de

5mg/kg IV ; ceux du groupe 2, de la kétamine à la dose de 10mg/kg IV ; ceux du

groupe 3, de la kétamine à la dose de 10mg/kg IV en association à du diazépam

(0,5mg/kg IV), ceux du groupe 4, du diazépam seul (0,5mg/kg IV) ; et ceux du

groupe 5, une solution de Na Cl 0,9% à la dose de 0,1 mg/kg IV (groupe 5).

Les pressions intraoculaires des animaux des cinq groupes ont été mesurées

juste avant et après l’injection; puis des mesures ont été réalisées cinq minutes, dix

minutes, quinze minutes et vingt minutes après. Il a été constaté une augmentation

marquée de la pression intraoculaire moyenne des groupes 1, 2 et 3 immédiatement

après l’injection, et également cinq et dix minutes après l’injection dans le groupe 1.

(Hofmeister E.H., Mosunic C.B. et al. 2006)

La kétamine semble donc être à l’origine d’une nette augmentation de la

pression intraoculaire. Cette augmentation de la tension intraoculaire est non

tributaire d’un accroissement de la pression artérielle. L’augmentation du tonus des

muscles extra-orbitaires semble être responsable de cet effet. (Gelatt K.N., Gwin

R.M. et al. 1977)

Son utilisation chez les chiens souffrant de lésions cornéennes, de glaucome

ou devant subir une chirurgie intraoculaire est alors déconseillée.

133

IV.2.2. Corticoïdes

Différentes études, notamment en pédiatrie humaine, mettent en évidence un

lien entre l’administration de corticoïdes par voie systémique et une augmentation

significative de la pression intraoculaire (Friling R. 2003) (Tham C.C., Ng J.S. et al.

2004). Ces effets sont asymptomatiques et régressent rapidement lors de l’arrêt du

traitement.

Cette action des corticoïdes sur la pression intraoculaire pourrait être

extrapolée chez les carnivores domestiques; pourtant, une étude menée chez le

chien, a établi que l'hydrocortisone oralement administrée n'augmentait pas de

manière significative la pression intraoculaire chez les chiens normotendus, avec une

administration sur une période de cinq semaines. (Herring I.P., Herring E.S. et al.

2004)

IV.2.3. Atropine et glycopyrrolate

L’administration parentérale d’atropine ne semble pas avoir d’effet délétère

chez l’homme porteur d’un glaucome à angle ouvert. (Breton C. 1990)

Les études menées sur les chiens glaucomateux semblent indiquer une

absence d’augmentation de la pression intraoculaire lors d’administration par voie

systémique de glycopyrrolate ou d’atropine. Aucun lien entre l’administration

parentérale de cholinergiques et l’augmentation de la pression intraoculaire n’a pu

être établi. (Frischmeyer K.J., Miller P.E. et al. 1993)

134

IV.3. Rétinopathies

Les rétinopathies toxiques concernent surtout les chiens d’expérimentation

comme les beagles, objets d’études pharmacologiques et d’essais thérapeutiques

plutôt que ceux rencontrés en consultation. La plupart des médicaments concernés

comme l’ethambutol, antituberculeux, ou la chloroquine, antipaludéen, ne sont pas

utilisés en médecine vétérinaire. Quelques cas de rétinopathies imputables à des

médicaments sont cependant rapportés.

IV.3.1. Op’DDD

Une toxicité rétinienne importante de l’Op’DDD (Mitotane®) a été démontrée.

Elle peut associée à une toxicité hépatique. L’examen histologique des rétines

concernées, a mis en évidence une disparition des articles externes des

photorécepteurs et une quasi destruction de la couche de grains externes. (Chaudieu

G. 1996)

IV.3.2. Sulfamides

L’administration de certains sulfamides, par voie générale peut induire une

rétinite. Une réaction idiosyncrasique chez le Doberman pinscher est supposée.

Une étude menée sur six sujets a montré que l’administration de sulfadiazine

(Adiazine®) chez le doberman pinscher pouvait provoquer une réaction

médicamenteuse associant des symptômes de rétinite , de glomérulonéphrite, de

polymyosite et d’éruption cutanée avec syndrome fébrile. A l’examen histologique,

les lésions se caractérisent par la présence d’une vascularite, évocatrice d’une

hypersensibilité de type III. Cette réaction est sérieuse mais réversible. Elle apparaît

dix à vingt-et-un jours après la première administration et après une heure à dix jours

lors de réexposition. (Giger U., Werner L.L. et al. 1985)

Les caractéristiques cliniques d’une réaction idiosyncrasique médicamenteuse

suggèrent que cette réaction soit provoquée par des métabolites réactifs et qu’elle

soit à médiation immune; cependant, il y a peu de données définitives et il y a des

135

exceptions probables. Différentes hypothèses concernant le mécanisme en cause

existent ; cependant le manque de données et la nature imprévisible de ces

réactions, rend l’étude de son mécanisme difficile. (Uetrecht J. 2007)

Compte tenu des données actuelles, des phénomènes d’hypersensibilité

de type III et des prédispositions raciales semble intervenir chez le Doberman

pinscher.

IV.3.3. Fluoroquinolones

Les fluoroquinolones sont très utiles chez le chat dans le traitement des

infections urinaires et des infections des voies respiratoires (notamment dues à

Chlamydophila felis). La dégénérescence rétinienne féline est un effet indésirable

rare de ces molécules. La plupart des cas de cécité rapportés ont été associés à une

utilisation de doses parentérales élevées. Bien qu’il existe peu de publications

concernant cet effet, les études réalisées par les industries pharmaceutiques ont

montrés que l’enrofloxacine était plus à même de causer une dégénération

rétinienne que les autres fluoroquinolones telle que la marbofloxacine.

Tous les chats atteints présentent des dégénérescences rétiniennes

diffuses avec absence d’enregistrement électroretinographique. L’analyse

histopathologique des yeux atteints a révélé une dégénérescence rétinienne avec

une perte diffuse des cellules visuelles et des photorécepteurs, et une hypertrophie

de l’épithélium pigmentaire. (Gelatt K.N., Van der Woerdt A. et al. 2001)

La structure moléculaire des fluoroquinolones est similaire en certains points à

des composés connus pour engendrer des dégénérescences rétiniennes (certains

alcaloïdes et des hydroquinolones halogénées). Leur toxicité retienne semble venir à

la fois de l’action intrinsèque des molécules mais aussi des effets des produits de

dégradation. (Wiebe V. and Hamilton P. 2002)

Les facteurs de risques prédisposant à l’apparition de ces dégénérescences

sont : une utilisation de doses élevées ou de forte concentration du médicament,

une administration intraveineuse rapide , un traitement prolongé et l’âge du chat.

(Wiebe V. and Hamilton P. 2002)

136

Alors que l’accumulation de métabolites des fluoroquinolones ou de composés

parents a été rapportés chez l’homme et chez le chien atteints de diminution de la

fonction rénale; aucune publication ne suggère, à ce jour, de réduire les doses de

fluoroquinolones administrées chez les chats âgés ou chez ceux dont les fonctions

rénales ou hépatiques sont défaillantes. (Wiebe V. and Hamilton P. 2002)

De façon générale, les fluoroquinolones doivent être réservées au traitement

des infections sévères et récurrentes et, dans la mesure du possible, leur utilisation

doit être entreprise secondairement à une analyse bactériologique et à un

antibiogramme. Quand elles sont indiquées, le respect des directives du fabricant

concernant la posologie (5mg/kg sur vingt-quatre heures), la diminution des doses

chez les chats âgés ou insuffisants rénaux, le fait d’éviter les administrations

intraveineuses rapides, l’exposition aux UVA pendant le traitement et les interactions

médicamenteuses, permettraient de diminuer les risques d’effets indésirables. Dans

la mesure du possible, l’utilisation d’une fluoroquinolone différente de l’enrofloxacine

est préférable chez le chat. (Wiebe V. and Hamilton P. 2002) (Gelatt K.N., Van der

Woerdt A. et al. 2001)

Compte tenu de ces effets indésirables, une nouvelle fluoroquinolone ne

semblant pas avoir d’effet toxique rétinien, la pradofloxacine, a été développée

récemment pour le marché vétérinaire. Une étude comparant son efficacité et sa

toxicité à celles de l’enrofloxacine doit être publiée.

137

IV.4. Cataracte

Tout comme nous avons vu que certains médicaments locaux peuvent induire

une cataracte, des médicaments à administration parentérale peuvent également

avoir des répercussions sur la transparence cristallinienne.

IV.4.1.Corticoïdes

De façon similaire aux complications induites par leur utilisation par voie

locale, les corticoïdes administrés par voie systémique peuvent provoquer

l’apparition de cataractes sous capsulaires postérieures chez l’Homme. (Cf. II.5.) La

cataracte apparaît sous forme de petites vacuoles localisées par des zones opaques

(aspect en mie de pain).

Mais, de même que pour la cataracte induite par les corticoïdes locaux,

aucune publication ne présage de son existence chez les carnivores

domestiques et ceci malgré une utilisation massive des corticoïdes par voie

systémique.

IV.4.2. Kétoconazole

L’effet cataractogène du kétoconazole a été décrit chez des chiens traités

durant 37 mois avec des doses allant de 6 à 30,9 mg/kg par jour. Le mécanisme est

inconnu mais semble lié à l’utilisation à long terme . Leurs yeux avaient peu voire

pas d’inflammation, ce qui suggère que la cataracte ne résulte pas d’une uvéite

chronique. Aucune prédisposition raciale n’a pu être mise en évidence. (DaCosta

P.D., Merideth R.E. et al. 1996)

138

IV.4.3. Sulfamides

Lors d’administration prolongée de certains sulfamides, une opacification du

cristallin a été mise en évidence chez le chien. En effet, chez ce dernier, la

sulfaméthoxypyridazine (à raison de 30 à 150mg/kg/j pendant quatorze semaines)

provoque une cataracte et la sulfadiméthoxine (à raison de 100 à 150mg/kg/j

pendant quatre mois) entraîne une opacification du cristallin. (English P.B. 1983)

Il apparaît alors recommandé de prescrire, dans la mesure du possible, des

traitements de courte durée.

IV.4.4. Aminosides

GOOKIN et al. (Gookin J.L., Riviere T.E. et al. 1999) ont rapporté l’apparition

d’une cataracte chez trois chats sur quatre atteints d’entérite infectieuse et traités à

la paromomycine. Cet antibiotique ne traversant habituellement pas à la barrière

digestive, sa toxicité est due à l’utilisation de doses massives de paromomycine sur

une muqueuse intestinale non intègre.

Les auteurs ont émis deux hypothèses quant à l’apparition de cette cataracte.

D’une part, les aminosides pourraient inhiber l’activité ATPasique des pompes

sodium et potassium de la membrane baso-latérale in vivo et in vitro et entraîneraient

ainsi des perturbations électrolytiques ou osmotiques dans l’épithélium du cristallin.

D’autre part, le transport d’aminosides vers la membrane phospholipidique du

cristallin pourrait perturber la régulation de la perméabilité de celui-ci.

IV.5. Dépôts cornéens

L'amiodarone , agent anti-arythmique, est indiquée chez les patients souffrant

d’arythmies atriales et ventriculaires. Les dépôts cornéens induits par cette molécule

font partie des effets indésirables bien connus chez l’homme. Ils apparaissent très

fréquemment (dans 70 à 100% des cas) après plusieurs années de traitement et

sont le plus souvent réversibles.

139

Ce sont des dépôts cornéens orangés superficiels , qui se réunissent pour

former de fines stries qui partent du centre de la cornée (aspect « en moustache »),

visibles seulement à la lampe à fente. On parle de thésaurismose cornéenne. (Bicer

S., Fuller G.A. et al. 2002) On ignore si les dépôts sont constitués par le médicament

lui-même ou par un de ses métabolites. On ignore de même comment le

médicament (ou son métabolite) parvient à la cornée ; la pénétration dans la cornée

se ferait par les vaisseaux du limbe scléro-cornéen ou par l’intermédiaire du film

lacrymal situé devant la cornée.

Ces dépôts cornéens sont totalement asymptomatiques et bénins et ne

constituent pas une véritable complication et, jusqu’à ce jour, l’amiodarone n’a pas

provoquée de lésions rétiniennes graves chez l’homme, de façon certaine.

Une étude a été menée chez le chien afin d’infirmer ou de confirmer un effet

indésirable similaire au sein de l’espèce canine. L'examen ophtalmologique des

animaux traités oralement avec l’amiodarone, a été réalisé en utilisant la

biomicroscopie et l’ophtalmoscopie indirecte à la fin des quatrième, septième et

onzième semaines d’administration.

Des micro-dépôts cornéens ont été observés à la fin de la septième semaine

dans un oeil et à la fin de la onzième semaine dans l'autre oeil d'un chien. L'analyse

photomicroscopique post-mortem des cornées et des nerfs optiques a montré des

dépôts cornéens dans les cellules épithéliales de l a cornée du chien

médicalement affecté. Tous les animaux restants étaient normaux.

Un sur six chiens traités avec l'amiodarone (soit 16%) a présenté des dépôts

cornéens. Cette proportion est faible comparée avec celle rapportée en médecine

humaine. Les explications pour cette faible incidence au sein de l’espèce canine

peuvent inclure des variations d'espèces en particulier dans le volume de la sécrétion

lacrymale, ou le besoin de plus longue administration. En outre, la lumière du soleil

est censée aggraver les dépôts cornéens chez l'homme et tous les chiens dans cette

étude ont été logés à l'intérieur. (Bicer S., Fuller G.A. et al. 2002)

140

IV.6. Cécité

Les complications de l’anesthésie générale durant laquelle, l’animal intubé ne

reçoit pas une quantité suffisante d’oxygène ou souffre de sévères épisodes

d’hypotension, sont courant en pratique. En 1958, WALKER et REX décrivirent le

cas d’un chat, réanimé après un arrêt cardiaque durant l’anesthésie, qui est resté

aveugle à son réveil durant vingt-quatre heures. (Walker R.G. and Rex M.A.E. 1958)

En 1970, PALMER et WALKER rapportèrent cinq cas (trois chats, deux chiens et un

mouton) qui souffraient de cécité post-anesthésique. (Palmer A.C. and Walker R.G.

1970)

Récemment, différents cas similaires ont été rapportés. Un chat a été atteint

de cécité, de changements comportementaux, de léthargie et de troubles

neurologiques à son réveil. Il n’a pas présenté d’amélioration après deux semaines.

(Jurk I.R., Thibodeau M.S. et al. 2001)

L’analyse histopathologique de l’encéphale a révélé une nécrose sévère

multifocale et microcavitaire du cortex cérébral et de l’Hippocampe. Comme aucune

lésion vasculaire n’a pu être observée, une sévère période d’hypoperfusion durant

l’anesthésie semble en cause. Rappelons que des mécanismes d’autorégulation

garantissent une perfusion cérébrale continue malgré les variations éventuelles de la

pression artérielle systémique. Cependant, ces mécanismes ne peuvent compenser

une hypotension inférieure à 50mmHg. A partir de cette valeur limite, la perfusion

cérébrale n’est plus assurée. Une ischémie globale de l’encéphale apparaît alors. Le

lobe occipital et l’Hippocampe semblent être des aires tout particulièrement sensibles

à l’hypoperfusion et à l’hypoxie cérébrale . (Jurk I.R., Thibodeau M.S. et al. 2001)

En outre, une détérioration clinique des symptômes avait été notée chez le

chat atteint. Ceci peut s’expliquer par la mort neuronale retardée qui est un

mécanisme dynamique et un processus continu en période post-ischémique. Il en

résulte un accroissement de la nécrose neuronale au cours du temps et donc une

aggravation des symptômes. (Jurk I.R., Thibodeau M.S. et al. 2001)

Ainsi, le monitorage des paramètres circulatoires durant l’anesthésie est

essentiel pour détecter précocement les complications de l’anesthésie et pour initier

le plus tôt possible des mesures permettant d’éviter l’ischémie cérébrale.

141

Après nous être attachés à l’étude des effets des thérapeutiques administrés

par vois parentérale sur la sphère oculaire, nous évaluerons, dans cette dernière

partie, leurs effets systémiques. Ceux des anti-inflammatoires et des antibiotiques

utilisés par voie générale ne présentent pas de réelles particularités en

ophtalmologie, ils ne seront donc pas abordés dans cet exposé.

143

V Effets indésirables systémiques des

thérapeutiques oculaires par voie générale

La barrière hémato-oculaire, combinaison d’obstacles structuraux à la

diffusion et de mécanismes actifs protégeant l’œil contre les xénobiotiques, diminue

le transfert de certains médicaments du plasma sanguin à l’œil. Cependant, dans de

nombreux cas, l’administration systémique de médicaments est un moyen efficace

d’obtenir une concentration médicamenteuse convenable au niveau des structures

oculaires, en particulier pour les plus vascularisées. Rappelons que l’administration

systémique de thérapeutiques oculaires n’est justifiée que si le médicament choisi ne

peut être administré par aucune autre voie ou sans danger. Le principal inconvénient

à l’utilisation systémique est, bien évidemment, que l’organisme tout entier est

nécessairement exposé à des taux de médicaments élevés. Ainsi, les thérapeutiques

oculaires administrés par voie générale peuvent avoir des répercussions indésirables

systémiques.

V.1. Agents osmotiques

Les agents osmotiques tels que le mannitol 20%, utilisé par voie

intraveineuse, ou le glycérol 50%, utilisé per os, sont utilisés en ophtalmologie

vétérinaire lors de crise de glaucome aiguë. Ils permettent une déshydratation des

milieux intraoculaires, c’est-à-dire du corps vitré et de l’humeur aqueuse, par appel

d’eau au niveau du compartiment vasculaire. Ce sont des molécules de poids

moléculaire élevé qui provoquent une hyperosmolarité sanguine tout en ne passant

pas les barrières hémato-oculaires. Elles dirigent ainsi les flux liquidiens de l’œil vers

le sang. Leur potentiel toxique vient de leurs effets sur le volume et la distribution de

ces flux liquidiens dans l’organisme.

144

V.1.1.Mannitol

Le mannitol, hexahydroxyalcool dérivé du mannose au poids moléculaire de

182 D, peut être utilisé comme diurétique osmotique. En effet, il est métaboliquement

inerte : après une administration intraveineuse, il demeure dans le territoire

extracellulaire et il est excrété de manière inchangée dans les urines. Etant filtré

mais peu voire pas réabsorbé, le mannitol constitue ainsi une substance diurétique.

En cas de glaucome aigu à pression intraoculaire très élevée (supérieure à

60mmHg), le mannitol reste le diurétique le plus intéressant pour essayer de faire

chuter le plus rapidement possible la pression intraoculaire. Il est préconisé à la dose

de 1mg/kg IV pendant vingt minutes, renouvelable quatre heures après si

nécessaire. (Milller P.E. 1995)

Outre son effet diurétique, la perfusion de mannitol peut induire différents

effets indésirables tels que des déséquilibres hydro-électriques, des troubles gastro-

intestinaux, des troubles cardiovasculaires ou une insuffisance rénale iatrogène.

IV.1.1.1. Déséquilibres hydro-électrolytiques

En ce qui concerne les déséquilibres hydro-électrolytiques, une

hyperhydratation extracellulaire ou une déshydratation intracellulaire sont des effets

secondaires rares. Le mannitol diminuant la réabsorption d’eau et de sodium dans le

tube contourné proximal, une hyponatrémie peut survenir. Par la suite, l’abaissement

de l’osmolalité plasmatique liée à l’hyponatrémie , génère un flux d’eau vers le

compartiment cellulaire. Il en résulte une augmentation du volume cellulaire qui peut

être à l’origine de troubles neurologiques . (Bonnet J.M. and Goy-Thollot I. 1997)

L’accès à la boisson doit être régulé pour éviter l’hypervolémie, sans pour autant

négliger le risque de déshydratation extracellulaire. (Jegou J.P. 1989)

Une hyperkaliémie peut survenir liée à l’hyperosmolarité. Elle s’explique par

un phénomène de translocation du potassium très concentré dans le milieu

intracellulaire vers le milieu extracellulaire. Cela peut avoir des conséquences sur

l’activité électrique du cœur . (Seto A., Murakami M. et al. 2000)

145

V.1.1.2. Troubles gastro-intestinaux

Le mannitol ne traverse pas la barrière hémato-méningée et ainsi extrait les

fluides liquidiens à partir des fluides cérébraux et des tissus. La déshydratation

cérébrale induite est associée à divers effets indésirables tels que des effets gastro-

intestinaux (nausée, vomissements, diarrhée…). (Regnier A. 1999)

V.1.1.3. Troubles cardio-vasculaires

En ce qui concerne les troubles cardio-vasculaires, il existe un risque

d’apparition d’œdème aigu pulmonaire lors de perfusion rapide de mannitol chez

les patients cardiopathes ou sous anesthésie générale. Des morts suite à des

œdèmes pulmonaires ont été rapportées chez six chiens et un chat subissant une

intervention chirurgicale ophtalmologique, anesthésiés au moyen de methoxyflurane.

(Brock K.A. and Thurmon J.C 1979) Des études ont établi que l’administration de

mannitol 20%, à 2,2 g/kg, chez des chiens sains anesthésiés suivant le même

protocole (methoxyflurane et oxygène), augmentait la pression veineuse centrale

suffisant pour induire un œdème pulmonaire perivasculaire et interstitiel

(infraclinique). (Brock K.A., Thurmon J.C. et al. 1985) L’administration de doses de

mannitol 25% (0,25 g/kg) à des chiens anesthésiés à l’halothane n’a pas induit de

changement significatifs des paramètres cardiovasculaire mais n’a pas non plus

contribuer à faire diminuer la pression intraoculaire. (Gilroy B.A. 1986)

V.1.1.4. Insuffisance rénale iatrogénique

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés, surtout lors de

perfusion de fortes doses de mannitol . Des concentrations plasmatiques de

mannitol supérieures à 10g/L ou une dose administrée supérieure à 200g/jour chez

l’homme, exposent à une insuffisance rénale aiguë. Cette dernière pourrait

s’expliquer par le déclenchement d’une réponse rétrocontrôle tubulo-glomérulaire :

l’augmentation de la quantité de solutés qui parviennent à la macula densa conduit à

la mise en jeu du système rénine-angiotensine-aldostérone résultant en une

vasoconstriction des artérioles afférentes et une chute du taux de filtration

glomérulaire. Une autre hypothèse se base sur un mécanisme de vacuolisation et de

tuméfaction de cellules rénales tubulaires qui peuvent être mis en évidence sur les

146

biopsies rénales. Afin de contrôler la quantité exacte de mannitol administrée et son

effet osmotique, il est conseillé de mesurer le trou osmotique avant de perfuser du

mannitol. (Van Hengel P., Nikken J.J. et al. 1996) (Matsumura M. 2001)

En effet, le trou osmotique est la variable la plus utilisée en médecine

humaine pour monitorer les patients recevant de fortes doses ou des thérapies

prolongées de mannitol. Il faut mettre tout en œuvre pour conserver un trou

osmotique inférieur à 55 mmol/kg H20. Des examens cliniques, des contrôles de la

miction toutes les heures et l’évaluation des taux sanguin de potassium, sodium,

glucose, calcium et phosphate, doivent également être réalisés. (Rabetoy G.M.,

Fredricks M.R. et al. 1993)

Si le trou osmotique est supérieur à 55 mmol/kg H20 ou si la concentration

plasmatique du mannitol dépasse 100 mg/L, l’administration doit être arrêtée.

Lors de toxicité établie, un arrêt du traitement conjointement à une

restauration du volume extracellulaire est dans la plupart des cas efficace. Des

guérisons spontanées, avec diminution du trou osmotique et reprise de la diurèse,

ont été notées. Si la diurèse ne s’ensuit pas, seule l’hémodialyse pourra permettre

une éventuelle guérison. (Van Hengel P., Nikken J.J. et al. 1996)

Durant une perfusion de mannitol, il est important de surveiller la variation

des électrolytes et de l’osmolalité plasmatique . Il est aussi important de doser

l’urée et la créatinine sérique , de mesurer le débit urinaire , la pression veineuse

centrale et la diurèse. Il est conseiller également de réaliser des auscultations

pulmonaires régulières . La plus grande prudence s’impose lors d’utilisation de

mannitol chez des animaux âgés dont les fonctions rénale et cardio-vasculaire

peuvent être altérées.

147

V.1.2. Glycérol

Le glycérol (encore appelé glycérine) présente l’avantage de pouvoir être

administré oralement.

Suite à son administration, des vomissements et des nausées suites sont

fréquemment rapportés. Il semblerait que l’incidence de leur apparition soit

dépendante de la dose administrée. (Lorimer D.W., Hakanson N.E. et al. 1989)

Le glycérol administré prend place dans le métabolisme glucidique.

Cependant, chez un patient sain, il existe très peu d’influence sur la glycémie sauf si

le glycérol est utilisé de façon répétée. Chez un patient diabétique, compte tenu de

sa conversion rapide en glucose, des variations de la glycémie peuvent survenir ;

une acido-cétose peut même apparaître. Ainsi, il convient d’éviter l’utilisation du

glycérol, surtout en usage répété, chez l’animal diabétique . (Regnier A. 1999)

(Jongh O. and Regnier A. 1997)

V.2 Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique font partie de la famille des

sulfamidés. Ils abaissent la pression intraoculaire par inhibition d’une enzyme

essentielle à la formation de l’humeur aqueuse; ils limitent ainsi la production

d’humeur aqueuse par les corps ciliaires. Ils sont réservés à des cas de glaucomes

chroniques à la pression intraoculaire modérément élevée. (Bonnet J.M. and Goy-

Thollot I. 1997)

L’acétazolamide (Diamox®), que certains auteurs contre-indiquent chez le

chat, est utilisé à la posologie de 5 à 10mg/kg per os, deux fois par jour chez le

chien. Il est le seul inhibiteur de l’anhydrase carbonique pouvant être actuellement

utilisé à la fois per os ou par voie intraveineuse. Le dichlorphénamide et le

méthazolamide ont des effets moindres mais ne sont pas actuellement disponibles

en France (Bonnet J.M. and Goy-Thollot I. 1997)

148

Les effets indésirables transitoires et communément rapportés sont : une

augmentation de la diurèse , des troubles gastro-intestinaux (anorexie,

vomissements, diarrhée…) et une éventuelle augmentation de la fréquence

respiratoire secondairement à l’acidose métabolique induite . Les chats

apparaissent plus sensibles à ces médicaments, ils devront être observés plus

attentivement. (Regnier A. 1999)

Les effets indésirables systémiques sont très nombreux, surtout sur le long

terme, et justifient parfois la diminution de la dose administrée voire l’arrêt provisoire

du traitement. Excepté pour l’acétazolamide, nous possédons à l’heure actuelle, peu

de données concernant les effets à plus ou moins long terme des inhibiteurs de

l’anhydrase carbonique sur la biochimie sanguine des carnivores. Quoi qu’il en soit,

chez le chien, l’administration systémique d’acétazolamide entraîne une acidose

métabolique après un à cinq jours de traitement . (Rose R.J. and Carter J. 1979)

(Haskin S.C. 1981)

L’anhydrase carbonique est une enzyme située essentiellement dans les

cellules du tube contourné proximal du néphron ; elle intervient dans les mécanismes

d’acidification de l’urine (par excrétion d’ions H⁺) et de réabsorption d’ions sodium et

de bicarbonates. Son inhibition par les dérivés de la sulfonamide provoque une

excrétion rénale de sodium et de bicarbonates. De ce fait, une acidose métabolique

hyperchlorémique peut survenir lors d’usage des inhibiteurs de l’anhydrase

carbonique par inhibition de la réabsorption de Na⁺HCO3¯. (Bonnet J.M. and Goy-

Thollot I. 1997) Des mécanismes compensateurs se mettent alors en place :

l’augmentation de la teneur sanguine en bicarbonates est associée a une élévation

de la pression partielle en O2 (PO2) et une diminution de la pression partielle en CO2

(PCO2) ; une compensation respiratoire par hyperventilation se met alors en place.

(Haskin S.C. 1981)

Chez les patients sains cette diminution du pH est faible et temporaire,

l’acidose métabolique induite est dite modérée : le pH est alors compris entre 7,20 et

7,29. (Heller I, Halevy J. et al. 1985) Chez les patients possédant des affections

intercurrentes, l’acidose induite par les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique peut

devenir plus importante et engendrer des troubles plus sérieux. (Sporn A., Scothorn

149

D.M. et al. 1991) De ce fait, l’acidose métabolique clinique ne survient généralement

que lorsqu’une insuffisance rénale sous-jacente diminue la capacité du rein à

excréter des acides. (Renaud M. 1975)

L’acétazolamide possède une toxicité rénale certaine. Deux types de

complications rénales sont décrits avec l’utilisation de l’acétazolamide. La

néphropathie sulfamidée est décrite chez l’homme mais pas chez le chien ni chez

le chat ; elle est due à la précipitation de cristaux de sulfamides dans les tubules

distaux ou dans les uretères. Elle entraîne une anurie avec colique néphrétique. La

seconde complication rénale est la précipitation phosphocalcique dans les voies

urinaires. L’alcalinisation des urines par l’acétazolamide en serait un facteur

prédisposant certain. (Renaud M. 1975)

Notons que chez tous les chiens traités avec de l’acétazolamide, une

augmentation plasmatique du taux d’ions chlore est notée. (Haskin S.C. 1981)

L’acétazolamide, favorisant les échanges de potassium avec les ions sodium,

une hypokaliémie peut ainsi être observée entre le deuxième et le cinquième jour

de traitement, très probablement en raison de l’augmentation de la kaliurie. Une

alimentation normale suffit généralement à annihiler cet effet, mais une attention

toute particulière doit être portée aux patients souffrant d’anorexie ou possédant une

hypokaliémie préexistante. (Haskin S.C. 1981) Dans ces cas suscités, l’hypokaliémie

peut être prévenue par un traitement discontinu ou par adjonction de sels de

potassium. (Renaud M. 1975)

De façon générale, lors de l’arrêt du traitement et chez un sujet indemne de

pathologie intercurrente, un retour à la normale que ce soit pour les désordres acido-

basiques ou pour les troubles électrolytiques, se fait en trente-six heures en raison

de la courte demi vie du médicament. (Haskin S.C. 1981)

150

V.3 Fluorescéine

La fluorescéine, substance la plus couramment utilisée pour la réalisation

d’angiographie du fond d’œil, est utilisée par voie intraveineuse sous forme d’un

soluté sodique à 5, 10 ou 20%. Son injection par voie paraveineuse, incident

fréquent, n’induit pas de complication particulière. (Lescure F. 1998)

Cependant, les nausées sont fréquentes chez les carnivores domestiques,

elles sont évaluées à 10%. (Lescure F. 1998) Des vomissements apparaissent chez

approximativement 5% des carnivores. (Slatter D. and Severin G.A. 1995) Il faut

noter que les vomissements sont d’avantage présents avec la fluorescéine 10% et

lorsque l’animal n’est pas à jeun. Ces vomissements représentent un inconvénient

minime pour l’animal et ne sont gênants que pour l’opérateur. (Lescure F. 1998)

L’utilisation de la fluorescéine peut également être à l’origine de lipothymies .

L’animal, sans faire de syncope, reste étrangement calme et « mou » pendant

quelques instants. De façon générale, il reprend très vite son état normal sans

intervention médicamenteuse. (Lescure F. 1998)

De très rare cas d’états de choc non cardiogéniques avec perte de

conscience, mydriase et collapsus respiratoire sont décrits. Ils seront traités comme

tous les autres états de chocs (rétablissement de la masse sanguine, respiration

artificielle et administration de corticoïdes, etc.). Quant aux syncopes

cardiorespiratoires , elles n’ont jamais été observées chez les carnivores

domestiques. (Lescure F. 1998)

En médecine humaine, la fluorescéine fait l’objet d’un suivi de

pharmacovigilance particulier depuis 1995 concernant le risque de réaction sévère

de type allergique (Robinet F., Batou D. et al. 2005). Ces réactions

d’hypersensibilité de type immédiat ont été constatées chez les carnivores

domestiques. (Davidson M.G. and Baty K.T. 1991) La responsabilité de la

fluorescéine est cependant discutée. En effet, d’une part, cette molécule ne semble

pas allergisante : elle est de petite taille et ne contracte pas de liaison avec les

protéines sériques. D’autre part, elle n’est pas métabolisée ; elle est éliminée telle

quelle par le rein. (Lescure F. 1998)

151

V.4 Pilocarpine

La pilocarpine, parasympathomimétique direct utilisé per os dans le traitement

de la kératoconjonctivite sèche, possède des effets systémiques non négligeables.

En ce qui concerne les troubles gastro-intestinaux induits, le patient peut saliver

abondamment ou présenter d’autres effets indésirables tels qu’une augmentation du

péristaltisme intestinal, des vomissements, nausées et des coliques. Le chat y est

beaucoup plus sujet que le chien. (Slatter D. and Severin G.A. 1995)

Compte tenu de ces effets indésirables gênants, de son effet lacrymogènique

très discutable en pratique et sur le long terme et compte tenu de l’avènement de la

ciclosporine, la pilocarpine est peu utilisée aujourd’hui en pratique clinique.

153

CONCLUSION

La pharmacovigilance vétérinaire est un domaine en pleine évolution. De

nombreux intérêts convergent pour développer des systèmes fiables et utiles pour la

collecte et l’évaluation des données concernant les effets indésirables des

médicaments vétérinaires. En effet, les autorités d’enregistrement et l’industrie

pharmaceutique considèrent à l’heure actuelle ce domaine comme une priorité. De

plus, les praticiens vétérinaires demandent également de plus en plus d’informations

précises concernant les risques et les précautions d’emploi des médicaments.

Toutefois, un système performant et utile repose fondamentalement sur la

qualité des observations provenant du terrain, permettant ainsi une évaluation

correcte des effets indésirables ou toxiques des médicaments. A cet égard, les

vétérinaires praticiens sont des maillons indispensables et des interlocuteurs

privilégiés dans cette chaîne de surveillance. Le rôle des praticiens au sein de la

pharmacovigilance est majeur : ils sont à la fois les sources, mais aussi les

utilisateurs d’informations concrètes et de qualité. Le nombre de déclarations reste

cependant limité.

Les effets indésirables des médicaments en ophtalmologie chez les carnivores

domestiques sont multiples. Le cheminement qui conduit à établir un lien de

causalité direct entre un principe actif administré et l’expression d’un effet adverse,

reste parfois difficile à réaliser, car les études toxicologiques et épidémiologiques font

cruellement défaut.

Les thérapeutiques oculaires locales sont, à tort, très rarement considérées

comme potentiellement toxiques pour l’organisme et, réciproquement, l’œil est

souvent assimilé à un organe isolé pharmacologiquement. C’est pourquoi, les

vétérinaires praticiens doivent se montrer attentifs à tout phénomène oculaire ou

154

général pouvant être iatrogénique. Ils doivent prévenir l’apparition de ces effets par

des mesures et des contrôles réguliers et notifier toute suspicion d’effet indésirable

aux centres de pharmacovigilance. Cette dernière ne peut être pleinement efficace

que si les vétérinaires, détenteurs de l’information initiale, communiquent leurs

déclarations aux centres qui assurent le relais des données jusqu’à l’Agence

Nationale du Médicament Vétérinaire.

155

Annexe 1 :

Fiche de déclaration d’effet indésirable chez l’ani mal susceptible

d’être dû à un médicament vétérinaire.


159

Annexe 2 :

Fiche de déclaration d’effet indésirable chez l’Hom me susceptible

d’être dû à un médicament vétérinaire.


163

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FREQUELIN Maud. LES EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS EN OPHTALMOLOGIE VETERINAIRE CHEZ LES CARNIVORES DOMESTIQUES. Thèse Vétérinaire : Lyon, 2007. RESUME :

Les phénomènes indésirables occasionnés par les thérapeutiques utilisés en ophtalmologie vétérinaire sont étudiés de façon analytique en tenant compte de la voie d’administration et du type de toxicité des médicaments. Ces effets toxiques regroupent ainsi les effets indésirables oculaires et systémiques associés aux traitements locaux ou généraux. MOTS CLES : - Oeil - Effets indésirables - Médicament - Ophtalmologie - Carnivores domestiques

JURY :

Président : Monsieur le Professeur J.D. GRANGE 1er Assesseur : Monsieur le Professeur J.J. THIEBAULT 2ème Assesseur : Monsieur le Professeur P. BERNY Membre invité : Monsieur le Docteur O. JONGH

DATE DE SOUTENANCE :

Le 7 septembre 2007

ADRESSE DE L’AUTEUR :

8 avenue Aristide Briand 21000 Dijon

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