Dr Bénédicte DEFONTAINESNeurologue

Directrice du Réseau Mémoire AloïsParis

27-11-2008

Le diagnostic et la prise en charge précoce

des maladies de la mémoire

Quelques chiffresPrévalence de la MA : 4,8% à 65 ans : 17,8% ) 75 ansLa prévalence des MA à un stade léger

après 75 ans : 7,2% soit 315.000 malades (étude PAQUID) (Or 100.000 malades seulement sont diagnostiqués)

Incidence : 11,7/1000 hab>65 ans/an 41% des patients sont au stade léger

• Véritable problème de santé publique dans les pays développés (800 000 en France et 160 000 nouveaux cas par an) 5% des personnes>65 ans, croissance exponentielle : 25% si > 85 ans

• - Le nombre de patients est lié à l’âge, donc à l’espérance de vie (Etats-Unis : 10,3%, Chine : 4,6%; Afrique : 1,1%)

• - Le nombre de patients double tous les 5 ans de 65 à 85 ans *retarder la maladie de 5 ans => diminution de 50% du nombre de

patients *retarder la maladie de 10 ans => diminution de 75% du nombre

de patients

• - Situation grave des PVD* augmentation de l’EV=>augmentation du nombre de patients* dans 50 ans : multiplication par 7,9 des patients par rapport à un

facteur 2,7 aux EU

• - Les « maladies de la mémoire » majorent la mortalité(MA par un facteur 3, DV par un facteur 4 : soit autant que la cancer)

• Les efforts des Cliniciens et des chercheurs : le diagnostic précoce, l’organisation en réseaux et les Nouveaux traitements

La maladie d’Alzheimer

Le diagnostic précoce• Recommandé par l’ANAES, l’AAN, la HAS,

l’INSERM, l’OPEPS• État actuel : => en France : temps moyen nécessaire

pour faire le diagnostic 24 mois (score moyen du MMS 18/30)

=> en Europe : 20 mois (Allemagne : 10 mois)

• Intérêts : => initiation thérapeutique (medts spécifiques et non spécifiques..)

=> mise en place d’une médicalisation=> anticipation des complications (conduite automobile)=> évaluation des pb posés par la maladie et les capacités de

l’entourage à y faire face=> déterminant pour les progrès de la recherche

Avec pour conséquences-amélioration de la qualité de vie des patients-retard à l’institutionnalisation des patients-amélioration de la santé des aidants-réduction du nombre des arrêts de travail des enfants des patients

-Vieillissement normal : la plainte mnésique est le seul signe

-MCI (mild cognitif impairment ou déclin cognitif lié à l’age!!!): déficit objectivable par des tests. L’entourage peut noter des troubles du comportement (apathie, irritabilité…)

-Démence : retentissement sur l’autonomie du patient

Vieillissement normal MCI Démence

Le continuum des différents troubles cognitifs

Sur 100 sujets MCI: 12 à 15% par an évoluent vers une MA

Au bout de 4 ans : 50% des MCI évoluent vers une démence

Repérer et suivre les MCI = Moyen de faire un diagnostic précoce

Le MCI

Le malade « j’ai un trouble de la mémoire »

Le médecin -prendre en considération la plainte de

mémoire -A quel niveau se situe le trouble (encodage,

stockage ou restitution)?-Troubles fonctionnel ou trouble lésionnel?

La plainte mnésique

Prendre en considération la plainte de mémoire Questionnaire de plainte cognitive (QPC)1

A - Avez-vous ressenti un changement de votre mémoire dans les 6 derniers mois écoulés

B - Avez-vous l’impression que votre mémoire fonctionne moins bien que celle des sujets de votre âge

Avez-vous ces 6 derniers mois (et ce, de façon plus importante qu’avant ; question que l’on repose avant chaque item)1- RESSENTI l’impression d’enregistrer moins bien les évènements et/ou entendu plus souvent vos proches dire « je te l’ai dèjà dit »…2- OUBLIE un rendez-vous important3- PERDU vos affaires plus souvent et/ou plus longtemps que d’habitude4- RESSENTI des difficultés plus grandes à vous orienter et/ou le sentiment de ne pas connaître un endroit où vos proches vous ont dit que vous étiez déjà venu5- Oublié complètement un événement y compris lorsque vos proches vous l’ont raconté et/ou lorsque vous avez pu revoir des photos de celui-ci6- RESSENTI l’impression de chercher les mots en parlant (sauf les noms propres) et d’être obligés d’utiliser d’autres mots, de vous arrêtez de parler ou de dire plus souvent que d’ordinaire « truc » ou « machin »7- REDUIT certaines activités (ou demander de l’aide à un proche) de peur de vous tromper : activités personnelles (papiers administratifs, factures, déclaration d’impôt, etc…) ou associatives8- OBSERVE une modification de votre caractère avec un repli sur soi, une réduction des contacts avec autrui voire le sentiment d’avoir moins d’intérêt pour les choses ou moins d’initiative

Bilan ou surveillance à instituer : score ≥ 3 et/ou réponse « oui » à la question 5 et/ou 2 réponses « oui » aux questions : A, 4, 5, 7, 8.

1 - Thomas Antérion C et al; L'année Gérontologique 2003; 17(1) : 56-65

Trois étapes-encodage-mise en mémoire (stockage) -restitution

Les processus physiologiques de la mémoire à long terme

Entrée où l’enregistrement des information repose sur les processus attentionnels.

Analyse et organisation à partir des perceptions sensorielles

Etape perturbée en cas de :

– Dépression/anxiété/insomnie– Confusion– Médicaments (Bzd..)– …– Vieillissement normal

Trouble fonctionnel

Etape 1 : Encodage

Intervention du circuit hippocampo-mammillo-thalamique (HMT)

(hippocampe = entonnoir vers lequel converge les infos; si son fonctionnement est normal => Traces mnésiques puis stockage au niveau du cortex cérébral)

Etape perturbée en cas de : -Maladie d’Alzheimer-Korsakoff-Encéphalites (herpétiques, limbiques…)

Trouble lésionnelVéritable syndrome amnésique

Etape 2 : Mise en mémoire

Activation de stratégies de recherche sous le contrôle du lobe frontal (cortex associatif): l’information est stockée doit être restituée (Le rappel libre)

2 mécanismes principaux de restitution :-l’évocation-la reconnaissance

Perturbée en cas de dysfonctionnement frontal-DFT-Démence sous cortico-frontales-Dépression-Vieillissement normal-….

Trouble fonctionnelTrouble lésionnel

Etape 3 : Restitution

-Le MMS-L’épreuve des 5 mots de Dubois-Le test de L’horloge-La fluence verbale-Les empans

Si MMS < 18 => avis spécialisé en directSi MMS > 18 => bilan

neuropsychologique

Quels tests en cabinet?

Orientation temporospatiale/10 item 6 : si l’examen est réalisé en cabinet : demander le nom du cabinet ou de la rue ou du

médecin. Item 8 : Le n° du département n’est pas admis. Item 9 : Si le nom du département est celui de la région (ex : Nord): demander dans quel payes

est situé ce département

Apprentissage des 3 motsSi le sujet ne répète pas les 3 mots au premier essai, les redonner jusqu’à ce qu’ils soient

répétés correctement. En effet l’épreuve des 3 mots en peut être analysée que si les 3 mots ont bien été enregistrés (max 6 essais)

Attention« Comptez à partir de 100 en retirant 7 à chaque fois, jusqu’à ce que je vous arrête ». Possibilité

d’aider le sujet en lui présentant la 1° soustraction « 100-7, combien cela fait-il? »L’épreuve s’arrête après 5 soustractions. Si le sujet demande au cours de épreuve « combien

faut-il retirer? » il ne faut pas lui répéter la consigne mais dire seulement « continuez comme avant »

Compter un point par réponse correcte (cad dès que le pas de 7 est respecté)Epeler le Mot MONDE à l’envers : noter le nombre de lettres dans l’ordre correct. Ce chiffre ne

doit pas figurer dans le score global

Le MMS Version GRECO(groupe de réflexion sur les évaluations cognitives)

Rappel aucune tolérance n’est admise

LangageDésignationRépétitionCompréhension oraleCompréhension écriteEcriture : la phrase comprend au minimum un sujet et un verbe, sans tenir compte des

fautes d’orthographe ou de syntaxe;

Praxies constructives Tous les angles sont présents et les deux figures se coupent sur 2 cotés différents

MMS version GRECO

MUSEELIMONADE

SAUTERELLEPASSOIRECAMION

Le test de 5 mots de Dubois

Lecture et encodage

Etape d’apprentissageRappel spontané

Rappel avec indice

Tache interférente (test de l’horloge)

Etape de mémoireRappel spontané

Rappel avec indice

Lecture en encodage-lecture des mots -Encodage indicé « pouvez vous tout en regardant la feuille, me dire quel est le

nom de la boisson…)

Etape d’apprentissage (score /5)Rappel spontané si les 5 mots sont rappelés, passer directement à la tâche

interférente; sinon passer au

Rappel avec indiceSi certains mots ne sont pas rappelés, présenter à nouveau la liste au patient et montrer

du doigt les mots non rappelés

Le nombre total de bonnes réponse à l’étape d’apprentissage

correspond à la somme du score au rappel spontané et du score au rappel avec indice

: c’est le score d’apprentissage

Etape de mémoire (score/5)Rappel spontané Si les 5 mots sont rappelés le test est terminé. Sinon passer au rappel avec indices pour les mots non rappelés demander « quel était le nom de

…

Le nombre total de bonnes réponse à l’étape de mémoire

correspond à la somme du score au rappel spontané et du score au rappel avec indice

c’est le score de mémoire

Chaque étape donne lieu à un score/5Un score inférieur à 5 à l’étape de mémoire

peut résulter-d’un trouble de mémorisation par atteintes des

structures temporales internes (formations hippocampiques). Ex : Maladie d’Alzheimer

-d’un trouble de la récupération des infos pourtant stockées, par difficultés d’activation des stratégies de récupération (états dépressifs, DFT, DCSF…

Le sore global doit normalement être égal à 10Tout score<10 peut être considéré comme suspect et

doit inviter à un bilan plus approfondi

Tache interférente. « voici le cadran d’une horloge…j’attends que vous le complétiez. Marquez les nombres qui indiquent les heures »Après que le patient ait placé les nombres, lui demander : « maintenant, dessinez les aiguilles marquant quatre heures moins vingt »

Le test de l’horloge

1) Compter un point si les nombres sont présents -incorrect s’il manque un nombre ou plus; s’il y a des nombres superflus …

2) Un point si les nombres sont dans le bon ordre : les nombres doivent être en position croissante, ils peuvent ne pas atteindre 12

3) Un point si la position est correcte. Diviser mentalement l’horloge en 4 cadrans contenant 3 nombres chacun. Les nombres doivent être disposés dans le bon cadran (1,2,3 dans le cadran sup droit)

4) Un point si les aiguilles sont présentes. Des traits ou nombres cerclés => incorrect

5) Un point si l’heure 4 est indiquée6) Un point si les mn « moins vingt ». Sur le 87) Un point si les aiguilles sont dans des proportions

correctesLe score maximum est de 7

A titre indicatif, un score inférieur à 4 est probablement anormal

La cotation sur 7

Quels examens complémentaires pour faire un

diagnostic précoce?

• -la neuropsychologie à l’hôpital, difficile d’accès, délais longs, problème du coût si effectués en libéral…=> intérêt des réseaux de santé ville-hôpital

• -la biologie• -la radiologie morphologique et

fonctionnelle

Focus sur les réseaux mémoire l’ANREM présidée par Aloïs

Réseau Mémoire Aloïs

Structure innovante et pilote visant à l’amélioration et à la coordination des soins en ville

Carte nationale des réseaux mémoire (formels et informels)

Les quatre missions du réseau Mémoire Aloïs

• Diagnostic précoce des maladies de la mémoire (≠ dépistage) avec bilan neuropsychologique en ville

• Prise en charge du patient et de l’aidant, en amont de la dépendance, en partenariat avec les réseaux gérontologiquesde proximité

• Formation des professionnels partenaires

• Participation de la recherche médicale

Des moyens• 9 salariés• 300 partenaires professionnels• Un dossier patient informatisé médical et médico-social (Calliope) à utilisation nationale

Des résultats• 2000 patients diagnostiqués et suivis- dont : 70% de maladie d’Alzheimer au stade débutant- Moyenne d’âge : 71 ans

Réseau Mémoire Aloïs

Zones d’intervention du réseau Aloïs

Lieux actuels de consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs

Lieux souhaités de nouvelles consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs

Zone actuelle d’intervention du Réseau mémoire Aloïs Extension souhaitée de la zone d’intervention du Réseau mémoire Aloïs

Reste des Hauts-de-Seine

Zones d’intervention du réseau Aloïs

Lieux actuels de consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs

Lieux souhaités de nouvelles consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs

Zone actuelle d’intervention du Réseau mémoire Aloïs Extension souhaitée de la zone d’intervention du Réseau mémoire Aloïs

Reste des Hauts-de-Seine

• • Trois neuropsychologues : Marielle MENOT, Morgane LANGLAIS et Fabrice SULLY-ALEXANDRINE

• • Cinq lieux de consultations à Paris : • VII° (34, av de la Motte-Picquet), VIII° (12, rue Clapeyron), IX° (bd Bonne Nouvelle), XIV° (87, bis

rue Didot) et XV° (83, rue de la Convention). Il s’agit de cabinets privés.

• • Durée du bilan : environ 2 heures

• • Conditions d’accès : pour les patients domiciliés à Paris, à Vanves, à Malakoff, à Châtillon, à Montrouge, à Issy-les-Mx, à Clamart, à Neuilly-sur-Seine ou à Boulogne-Billancourt

• • Délai d’attente : 1 mois environ pour le RV• Compte-rendu adressé au médecin dans les 3 jours

• • Participation demandée : 25€, non remboursés par la Sécu.• Gratuité si le patient ne peut pas payer. Certaines mutuelles le prennent en charge.• Possibilité également de verser un don, avec remise d’un reçu fiscal.

• • Qui prescrit ? le spécialiste (neurologue, psychiatre, gériatre) ou le généraliste s’il est membre du réseau et s’il a suivi une formation

• • Comment prendre RV ? directement auprès du réseau au 01 40 29 90 41

Le bilan neuropsychologique en pratiquedans le Réseau mémoire Aloïs

Bilan neuropsychologique si MMS>18 et plainte de mémoire

Progression de l’atrophie hippocampique

Traceur amyloïde en TEP (Pittsburgh Compound-B : PIB)

•S’occuper de la personne malade et de son entourageS’occuper de la personne malade et de son entourage

•Les professionnels s’organisent au sein d’un réseau sanitaire et social comprenant : •- Médecins généralistes et spécialistes- Intervenants paramédicaux (neuropsychologues, orthophonistes, kinésithérapeutes, infirmières, aides soignantes, psychologues, ergothérapeutes…)- Institutions, hôpitaux, hospitalisation à domicile- Accueil de jour- Structures d’hébergement temporaire ou permanent- Secteur social- Secteur juridique- Association de familles

Les traitementsTraitements non-médicamenteux

Les médicaments anti-AlzheimerLes médicaments anti-Alzheimer

-3 inhibiteurs de l’acétyl-cholinestéraseL’Aricept

Le ReminylL’Exelon

-un inhibiteur des récepteurs du glutamateL’Ebixa

Acétylcholinestérase et récepteurs nicotiniques

Choline+ acétate ACh

Acétylcholine (Ach)

récepteurs muscariniques

récepteurs nicotiniques

Etude Rogers à long terme :Bénéfice cognitif maintenu à plus de 4 ans pour le donepezil

Rogers SL et al.. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease : final analysis of a US multicentre open-label study. Eur Neuropsychopharmacol 10 (2000) 195-203

Berg et al. Mild senile dementia of the Alzheimer type 4. Evaluation of intervention. Ann Neurol 1992; 31: 242-249

Etude ouverte (n=133), extension de l’étude 201 (randomisée en double aveugle).

Le donepezil a été administré à un maximum de 10 mg/j en prise unique.

Les scores ont été relevés pendant plus de 4 ans.

• Résultats à 12 mois– Fonctions cognitives (ADAS-cog) (2)– Maintien des scores ADAS-cog à 12 mois sous galantamine– Stabilisation des patients ayant décliné sous placebo

galantamine 12 mg deux fois par jour galantamine 12 mg deux fois par jour placebo 12 mg deux fois par jour placebo (données historiques sur 12 mois)* p < 0,05 ** p < 0,01# non significatif vs valeur initiale

Marcusson et al. : efficacité chez les patients âgés

> 80 ans

Dans le groupe des aidants de patients traités par GALANTAMINE

– Réduction significative du temps d’assistance de l’aidant

– Stabilisation du temps sans nécessité de surveillance

– Résultats plus marqués dans le sous-groupe de formes modérées de MA

Sano et al. : galantamine et fardeau des aidants

Au total, possibilité de retarder l’institutionnalisation des patients

EbixaEbixa®® et déclin clinique et déclin clinique

Afin d’évaluer les effets du traitement par Ebixa® sur l’aggravation des symptômes des patients aux stades modérés à sévères (score MMSE <20), a été développée une nouvelle forme d’analyse de répondeurs dans laquelle la «réponse» était définie comme un déclin et non comme une amélioration.

Les analyses présentées sont les premières à s’intéresser à l’influence d’un traitement anti-démentiel sur la réduction du déclin du patient, défini comme une aggravation concomitante dans les 3 domaines-clés de la maladie d’Alzheimer (cognitif, global et fonctionnel)

Les analyses réalisées avec d’autres traitements ont été restreintes à un seul domaine. Wilkinson D. et al. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe

Alzheimer’s disease Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 138-145

Déclin clinique dans les 3 domaines-clés Déclin clinique dans les 3 domaines-clés Score MMSE <20; ITT-OCScore MMSE <20; ITT-OC

Critères analysés : déclin à l’ADAS-Cog ou la SIB ET déclin à la CIBIC-Plus ET déclin à l’ADCS-ADL

Semaine 24/28

Wilkinson D. et al. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 138-145

Avis de la Commission de Transparence Extension d’indication Ebixa® 20/06/2007

Significativement moins de patients présentent un déclin clinique sous Ebixa® comparativement au placebo

0 5 10 15 20 25 30

18%

28%

*

* p<0,0001

Score MMSE < 20

Placebo

Ebixa®

Pourcentage de patients

Méta-analyse de 6 études (score MMSE <20)

En résumé

Ebixa® apporte un bénéfice cliniquement pertinent pour les patients dès le stade modéré de la maladie d’Alzheimer dans les 4 domaines (1)

COGNITIF GLOBAL

FONCTIONNEL COMPORTEMENTAL

(1) Winblad B. et al. Memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease : a meta-analysis of randomised clinical trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007 ; 24 : 20-27(2) EPAR Ebixa® EMEA / H / C /463 / II / 15 Scientific discussion

La taille d’effet de la mémantine sur les domaines cognitif, fonctionnel et global de la maladie d’Alzheimer est du même ordre de grandeur que celle des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (2).

Les nouveaux traitements

• Nombreux médicaments en cours d’étude

• Le vaccin ?

Les traitements médicamenteux

La visualisation des plaques

C Jack, M Garwood et al. MRM 2005Microscopie par RMN

9,4 Tesla

Souris transgénique (APP et presenilin)Taille moyenne des plaques 26µm

SE

GE

Thio-S

In vitro

In vivo

Effet du vaccin sur la souris transgénique

Chez la souris TgEffet du vaccin sur la souris transgénique

Trous de mémoire béninsTrous de mémoire béninsou maladie de la mémoire débutante ?ou maladie de la mémoire débutante ?

Consultation, tests, examens complémentaires…Initiation thérapeutique (médicamenteuse et non

médicamenteuse) précoce

Importance du rôle du

MG

« J’ai tellement confiance en Vous que, la plupart du temps, je Vous appelle Docteur » Sempé

« pense à ne pas m’oublier ! » Sempé

En conclusion …En conclusion …