Bilan génétique dans les malformations digestives en prénatal

Dominique GaillardService de Génétique CHU REIMS

Pathologie Fœtale et Placentaire pratique Ed Suramps Médical 2008

19 10 2011

1. ANOMALIES DE LA PAROI

Cœlosomie moyenne: omphalocèle 1/4000 NN

Cœlosomie moyenne: omphalocèle 1/4000 NN

Omphalocèle: Malformations associées (2/3 des cas)

Amniocentèse

Bilan échographique complet (SNC, diaphragme, membres, rachis et côtes, palais, reins)

Prise médicamenteuse (valproate), cocaïne

Omphalocèle et anomalies chromosomiques

ALDelezoide

Omphalocèle et anomalies chromosomiques

Trisomie 18

ALDelezoide

Omphalocèle et anomalies chromosomiques

Trisomie 13, 21, Triploïdie Duplication partielle 1q

11p 15q 3q 5q 6q Trisomie 8 en mosaïque Del 12p

Trisomie 18

ALDelezoide

Omphalocèle et anomalies chromosomiques

Trisomie 13, 21, Triploïdie Duplication partielle 1q

11p 15q 3q 5q 6q Trisomie 8 en mosaïque Del 12p

Trisomie 18

t(7;19) paternelleMonosomie7q Trisomie19q

ALDelezoide

370g, 210 cm hygroma cervical(8cm) omphalocèle 4cm Pas de macroglossie Ascite hypoplasie pulm AOU, cytomégalie surr

déméthylation de KCNQ1OT

IMG 18 SA (45,X)

Beckwith-Wiedemann Syndrome (BWS)

Critères majeurs:- Macrosomie, viscéromégalie

- Omphalocèle ou hernie ombilicale

-Macroglossie

Mort-né en 1979

Cytomégalie surrénalienne

duplication en 11p15 (1%)

Cœlosomie supérieure

Défaut de fermeture et de migration de l’aire médiane péricardique, diaphragmatique et sternale

Pentalogie de Cantrell (1958)

Cœlosomie inférieureO mphalocèleE xtrophie vésicale I mperforation analeS acrum (agénésie)

Conclusions: défauts de fermeture de la paroi abdominale

Omphalocèles: cœlosomies les + fréquentes Rechercher des malformations associées

Caryotype ++ Echographie détaillée Conservation de l’ADN fœtal (accord parental)

Pronostic dépend des associations malformatives Surveiller l’évolution et la croissance

2. HERNIES DIAPHRAGMATIQUES

Bochdaleck

HD Gauche :90%

EVENTRATION rare

ABSENCE exception

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

Découverte anténatale d’une hernie diaphragmatique

Echographie détaillée Des organes thoraciques: cœur, poumons, thymus Des organes herniés De l’ensemble des viscères et SNC

antécédents?, consanguinité?

caryotype fœtal dans tous les cas

QUESTION: ANOMALIE ISOLEE OU NON?

Découverte anténatale d’une hernie diaphragmatique

Echographie détaillée Des organes thoraciques: cœur, poumons, thymus Des organes herniés De l’ensemble des viscères et SNC

antécédents?, consanguinité?

caryotype fœtal dans tous les cas

QUESTION: ANOMALIE ISOLEE OU NON?

HD isolée: 60% des cas; HD syndromique 40% des cas

Hernies diaphragmatiques et syndromes

Bases de données : 74 à >100 Anomalies chromosomiques Anomalies des extrémités Macrosomie Anomalies de la ligne médiane Autres

HD et chromosomes Trisomies 13,18, 21, 22, triploïdie

HD et chromosomes

Délétions partielles: 1q41-1q42 (loc gène HLX fact T: Moshrefi Clin Genet 2009), 3q, 4p16, 7p, 8p23 (gène FOG2), 15q24-q26, 22q11

Trisomies 13,18, 21, 22, triploïdie

HD et chromosomes

Délétions partielles: 1q41-1q42 (loc gène HLX fact T: Moshrefi Clin Genet 2009), 3q, 4p16, 7p, 8p23 (gène FOG2), 15q24-q26, 22q11

Trisomies 13,18, 21, 22, triploïdie

Duplications partielles: 1q, 2p, 2q, 4p, 10p, 11p, 11q, 15q, 22q

HD et chromosomes

Délétions partielles: 1q41-1q42 (loc gène HLX fact T: Moshrefi Clin Genet 2009), 3q, 4p16, 7p, 8p23 (gène FOG2), 15q24-q26, 22q11

Trisomies 13,18, 21, 22, triploïdie

Duplications partielles: 1q, 2p, 2q, 4p, 10p, 11p, 11q, 15q, 22q

Mosaïque: Trisomie 16, Tétrasomie 12p (Pallister Killian)

Echographie: Dandy Walker, HD, Fallot

iso12p

Constant dans fibroblaste (villosités et cellules amniotiques)

Rare dans lymphocyte (sang -)

Livre Pathologie fœtale 2008

B Gasser

HD et anomalie des extrémités Syndrome de Fryns, AR

environ 10% des formes syndromiques, pas de marqueurs génétiques (2 loci: 8p23 et 15q26) 3 signes majeurs

HD Dysmorphie faciale Hypoplasie digitale distale et unguéale

Autres signes: Hydramnios, Fentes, Anomalies cérébrales, rénales, cardiaques…

(fig 46. livre fœtopathologie ).

HD et anomalie des extrémités Syndrome de Fryns, AR (229850)

Syndrome de Cornélia de Lange (Brachman) RCIU Microcéphalie Anomalie des extrémités (forme létale) Dysmorphie (synophris, philtrum, micrognathisme) HD: 5 à 10% des cas De novo: remaniements chromosomiques ou géniques (SMC1A en Xp11, NIPBL en 5p13) [Barisic et al, 2008].

Livre fœtopathologique

Conclusion: H D Pronostic lié aux anomalies associées:

Caryotype Syndromes souvent létaux, pas toujours faciles à

diagnostiquer en anténatal Malformations cardiaques Degré d’hypoplasie pulmonaire et de maturité

Le diagnostic peut être tardif (viscères) Prise en charge multidisciplinaire (Chir: 50% décès)

PATHOLOGIE DIGESTIVE FŒTALE

Diagnostiquée en anténatal: ½ (polymalformés)

Hyperéchogénicité intest.: signe d’appel + , mais 2/3 issue de G: normale 1/3 évolution défavorable (MFIU, IMG)

Malformations digestives isolées; <10% des casAtrésies œsophage et rectum :Δg rare en anténatal

Iléus méconial: 38cas Soffoet 1996 Signe d’appel: Hyperéchogénicité intestinale ½ 2ème T >3ème T (28/38) et 22 AVTS

15 CF 6 infections 5 déglutitions de LA hémorragique 4 oligoamnios 3 anomalies chromosomiques (T21, triploïdie)

étude rétrospective de 346 000 grossesses (10 ans): 142 hyperéchogénicités J Med Genet 2002 39 443-8 (V Scotet…C Férec)

14 CF, 6 anomalies chro, 4 infections

Hyperéchogénicité intestinale isolée

Consultation de génétique

• Amniocentèse (caryotype fœtal) garder le surnageant

• Hémorragie (αFP)

• sérologie CMV

CFTR: étude parentale: mutations courantes

-/- (>90% des cas)

Pas d’étude fœtale

+/- et +/-

Analyse CFTR cellules du LA

+/- et -/- :

Poursuivre l’analyse moléculaire du -/-

Commencer l’analyse CFTR fœtale

Si <20SA, proposer l’étude enzymatique du surnageant

3. Malformations digestives Œsophage Estomac Intestin grêle

Côlon Rectum

Atrésie Sténose du pylore Malrotation, sténose, atrésie,

diverticule de Meckel M de Hirschsprung Atrésie et imperforation anale

Atrésie de l’œsophage : Environnement (alcool, PCU, diabète mat)

# 90%Type III Type IV

Atrésie de l’œsophage : Environnement (alcool, PCU, diabète mat) Anomalies chromosomiques (6 à 10%)

T21, T13, T18, T8 mosaïque, triploïdie Del: 22q11, 17q21, 13q13, 5p Dup: 1q32qter, 5q, 12q

# 90%Type III Type IV

Association VACTERL

Atrésie de l’œsophage : Environnement (alcool, PCU, diabète mat) Anomalies chromosomiques (6 à 10%)

T21, T13, T18, T8 mosaïque, triploïdie Del: 22q11, 17q21, 13q13, 5p Dup: 1q32qter, 5q, 12q

# 90%Type III Type IV

Association VACTERL

Atrésie de l’œsophage : Environnement (alcool, PCU, diabète mat) Anomalies chromosomiques (6 à 10%)

T21, T13, T18, T8 mosaïque, triploïdie Del: 22q11, 17q21, 13q13, 5p Dup: 1q32qter, 5q, 12q

Syndrome de Feingold: oculo-digito-œsophag- duodénal: AD, gène MYCN (2q24) RM, brachy-mésophalangie de II et V

# 90%Type III Type IV

Association CHARGE :CHD7 (8q12.1)

Atrésie de l’œsophage : circonstances

FŒTUS : pas de RCIU Anom. Oreille ext 100% An des Cx ½ Circ 95% Arhinencéphalie Cp Atrésie des choanes Atrésie œsophage 11%

(25% enfant)

10 foetusJ Med Genet. 2006;43:211-217

Étude en cours 38 fœtus (T Attié)

Atrésie duodénale

Diaphragme atrésie type I

25 SA

type II

Atrésie duodénale

Diaphragme atrésie type I

25 SA

type II

Atrésie duodénale

Diaphragme atrésie type I

25 SA

type III

type II

Atrésie duodénale

Diaphragme atrésie type I

25 SA

type III

>20%

NN

>30%

45%

Anomalies duodénales

30 cas dans série SOFFOET 1996

Sténose duodénale (20-36 S) 8/14: T21Atrésie duodénale (23-36 SA) 8/16: T21

Maladie de Hirschsprung

1/ 5000 NN

80% recto-sigmoïde - Gène Ret (10q11.2)

AD à pénétrance incomplète et expression variable

-Sox10 (22q13) Waardenburg 4

-Endoth et récepteur

10% des enfants avec trisomie 21

Maladie de Hirschsprung

1/ 5000 NN

80% recto-sigmoïde - Gène Ret (10q11.2)

AD à pénétrance incomplète et expression variable

-Sox10 (22q13) Waardenburg 4

-Endoth et récepteur

10% des enfants avec trisomie 21 Syndrome de

MOWAT-WILSON

Gène ZFHX1B (2q22)

Syndrome de Goldberg-Shprintzen: AR gène KIAA 10q22

Microcéphalie Hirschsprung RM Autres

FP Yeux: ptosis,

sourcils arqués synophrys, colobome

CG 1377

Anomalies anorectales 1/2500NN Imperforation anale

Malformation haute G>F, + svt dans le cadre de

polymalformations

V

UU

E Alanio

Anomalies anorectales Isolées Anomalies chromosomiques:

T21, 18, 13, 18,Del 13q, 22q11, Xp, Tétrasomie 12p, Cat-Eye (inv dup22q11)

Séquence malformative Tout le pôle caudal (anomalie de la blastogenèse: sirénomélie) Séquence OEIS

Syndromes malformatifs >150, rarement identifiés

Anomalies anorectales et œsotrachéales

Syndromes malformatifs VACTERL MURCS: Müller, reins,

somites Currarino (AD) HLXB9 Townes Brocks (AD) SALL1 Okihiro (AD) SALL4

Syndromes malformatifs VACTERL rares 2q31.1 (HOXD13)

Currarino (AD) HLXB9 (7q36)

Townes Brocks (AD) SALL1(16q12.2)

Okihiro (AD) SALL4 (20q13.13)

VertebralAnalCardiaqueTracheooEsophageRénal (Radial) Limb

Conclusion: Anomalies digestives et DPN Anomalies de la paroi: DPN plus facile intérêt du

caryotype +++ HD et autres malformations: nb anomalies chromosomiques

et Syndromes (CGH) Malformations intestinales: diagnostic tardif et difficile, rares

anomalies cytogénétiques en dehors des malformations duodénales. Pathologie svt IIre : infection ischémie)

Ne pas oublier les petits signes syndromes (micro remaniements ou gènes)

Syndrome malformatif à caryotype normal : garder les cellules et/ou ADN