DIU de Gynécologie de l’enfant et de...
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DIU de Gynécologie de l’enfant et de l’adolescente
Lille, année universitaire 2004-2005
Dr Sophie JONARD
LES AMÉNORRHÉES NEURO-HYPOTHALAMIQUES
Sophie JONARD-CATTEAUService de Gynécologie Endocrinienne
Pr DewaillyHôpital Jeanne de Flandre, Lille
GnRH
• Décapeptide produit par 1500 neurones situés dans le noyau arqué de l’hypothalamus médiobasal et dans l’aire préoptique de l’hypothalamus antérieur.
• Leurs axones se projettent dans l’éminence médiane et le GnRH entre dans la circulation portale et se fixe sur des récepteurs situés dans la membrane basale des cellules gonadotropes.
• Pulsatilité de la sécrétion de GnRH.
CLASSIFICATIONS DE L’OMS ET DE LEYENDECKER
LES PRINCIPALES CAUSES D’UN TROUBLE DE L ’OVULATION
Les aménorrhées hypothalamiques(1)
• 1) Hypogonadismes hypogonadotropescongénitaux– Syndrome de Kallmann de Morsier (KAL1:
anosmine-1; KAL2: FGFR1): défaut de migration des neurones à GnRH.
– Mutations du gène GPR54: défaut de sécrétion de GnRH
– Mutations du Récepteur de la GnRH– Idiopathiques
Mutations du récepteur à GnRH
Les aménorrhées hypothalamiques(2)
• 2) HGHG acquis– Tumeurs (crâniopharyngiome, germinome,
méningiome)– Radiothérapie (cancer ORL)– Granulome (sarcoïdose, histiocytose,
tuberculose)– Hyperprolactinémie, acromégalie, syndrome de
Cushing– Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle
Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle (AHF)
• 15 à 40% des aménorrhées secondaires• Inhibition de la sécrétion hypothalamique
de GnRH, en rapport à des troubles alimentaires et/ou à un stress (retour à un état prépubère)
• Diagnostic d’élimination.
RELATION POIDS-FÉCONDITÉd ’après Rich-Edwards et coll., 1994
(NHS, chez 2.527 femmes)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
<15.9 16-17.9
18-19.9
20-21.9
22-23.9
24-25.9
26-27.9
28-29.9
30-31.9
> 32
INFERTILT�IRR. MENS.
BMI
RR
RELATIONS ENTRE NUTRITION ET REPRODUCTION:évolution des concepts...
et complication progressive!
• poids ("pondérostat")• masse grasse totale ("lipostat")
• répartition adipeuse• nature de l'alimentation
• facteurs psychiques, habitudes de vie
LA BALANCE ENERGETIQUE
APPORTS DEPENSES
RESERVEStissu adipeuxlipogénèse lipolyse
HYPOTHALAMUS• thermorégulation• réponse au stress
• croissance• reproduction
LEPTINE
NPY, orexinesGalanine, MSH,…
catécholamines
LEPTINE et dimorphisme sexuel du tissu adipeux
8%
FEMME
21%
HOMME
LEPTINE
T°STRESS
LIPOLYSE+++(β3 AR)
BESOINSIMMÉDIATS
STOCKAGE(α 2 AR)BESOINS
DIFFÉRÉS
REPRODUCTION
LA BALANCE ENERGETIQUE
APPORTS DEPENSES
RESERVEStissu adipeuxlipogénèse lipolyse
HYPOTHALAMUS• thermorégulation• réponse au stress
• croissance• reproduction
LEPTINE
LA BALANCE ENERGETIQUE
APPORTS DEPENSES
RESERVEStissu adipeuxlipogénèse lipolyse
HYPOTHALAMUS• thermorégulation• réponse au stress
• croissance• reproduction
LEPTINE
LA BALANCE ENERGETIQUE
APPORTS DEPENSES
RESERVEStissu adipeuxlipogénèse lipolyse
HYPOTHALAMUS• thermorégulation• réponse au stress
• croissance• reproduction
LEPTINE
LEPTINE et RESTRICTION ALIMENTAIRE
?
LIPOLYSE+++(β3 AR)
BESOINSIMMÉDIATS
STOCKAGE(α 2 AR)BESOINS
DIFFÉRÉS
LEPTINE
REPRODUCTION
Causes de l’inhibition de la sécrétion hypothalamique de GnRH: baisse de la
leptine?• La leptine accélère la pulsatilité de la GnRH.• Mutation de la leptine: HGHG• Administration de leptine recombinante chez un
enfant de 9 ans portant une mutation de la leptine: pulsatilité de la LH
• Adm. de leptine avance l’âge de la puberté chez la souris et rétablit l’ovulation dans un modèle de rat sous régime restrictif.
Causes de l’inhibition de la sécrétion hypothalamique de GnRH: baisse de la
leptine?• Mais pas de corrélation puberté-leptine chez
le singe et pas de récepteur de la leptine sur les neurones à GnRH.
• Mécanisme indirect?– Cocaïne– Amphétamine regulated transcript peptide
(CART)– Galanine-like peptide
Causes de l’inhibition de la sécrétion hypothalamique de GnRH
• Hyperfonctionnement de l’axe corticotrope?• Augmentation des opioïdes?• Augmentation de la mélatonine nocturne?• Augmentation d’IGF-BP 1 (baisse des IGF
et de l’insuline)?
EFFETS de l’EXCERCICE PHYSIQUEWilliams NI et al, Endocrinology
2001, 142, 6: 2381-2389(cynomolgus monkey)
EFFETS de l’EXCERCICE PHYSIQUEWilliams NI et al, Endocrinology
2001, 142, 6: 2381-2389
• Environ 12 kms/j (2h de course par jour)• Pas de perte de poids, régime alimentaire
identique• Tous les singes soumis à la course
deviennent aménorrhéiques en 14 mois en moyenne.
Williams NI et al, Endocrinology 2001, 142, 6: 2381-2389
EFFETS de l’EXCERCICE PHYSIQUEWilliams NI et al, JCEM 2001, 86, 11: 5184-5193
• Rôle des apports énergétiques dans l’aménorrhée induite par l’exercice.
• Suralimentation de la moitié des singes aménorrhéiques: restauration de cycles ovulatoires
• Donc: le déficit énergétique est nécessaire pour induire la perte de la cyclicité due à l’activité physique chez le singe.
EFFETS VARIABLES de l’EXERCICE PHYSIQUE
The prevalence of menstrual irregularities (oligomenorrhea and amenorrhea) in different athletic disciplines
Activity Study Number of subjects Percentage with irregularitiesGeneral population Petterson et al. (1973) 1862 1.8
Singh (1981) 900 5.0Weight-bearing sportsBallet Abraham et al. (1982) 29 79.0
Brooks-Gunn et al. (1987) 53 59.0Feicht et al. (1978) 128 6–43Glass et al. (1987) 67 34.0
Running Shangold and Levine (1982) 394 24.0Sanborn et al. (1982) 237 26.0
Nonweight-bearing sportsCycling Sanborn et al. (1982) 33 12.0Swimming Sanborn et al. (1982) 197 12.0
From: Constantini NW, Warren MP: Specific problems of the female athlete. In: Panush RS, Lane NE, eds.
Clinical Rheumatology: Exercise and Rheumatic Disease. Philadelphia, Baillere-Tindall, 1994; with permission.
FORMES CLINIQUES DE L’ANOVULATION HYPOTHALAMIQUE
FONCTIONNELLE (AHF)
• Clinique évidente (AHF typique):
L'ANOVULATION HYPOTHALAMIQUE FONCTIONNELLE: forme typique
• CLINIQUE:
• Aménorrhée muette, hypoestrogénique (test P-)• Hypopondèrose, amaigrissement volontaire (passé
ou actuel), alimentation restrictive• Exercice physique intensif, perfectionnisme,
anxiété, faible estime de soi, hyperactivité• Érythrocyanose des extrémités, lanugo, frilosité,
constipation
AHF: forme typique
• PARACLINIQUE:• LH<1 U/L, E2<20 pg/ml, FSH normale ou basse• Réponse au test à la GnRH: LH> FSH• Hypokaliémie, SBP augmentée, fT3 diminuée• Petits ovaires paucifolliculaires, endomètre
atrophique.• Prol, testo, IRM normales
FORMES CLINIQUES DE L’ANOVULATION HYPOTHALAMIQUE
FONCTIONNELLE (AHF)
• Clinique évidente (AHF typique): • Clinique non évidente (poids normal, cycles
± réguliers)
L ’AMÉNORRHÉE AVEC HYPOPONDÉROSE N ’EST PAS SYNONYME D ’AHF!
temoin
OPK
AHF
BMI<18
CHEZ LES FEMMES DE POIDS NORMAL, tout peut se voir!
temoin
OPK
AHF
LA NATURE DU TROUBLE MENSTRUEL DONNE UNE INDICATION
LES FORMES CLINIQUES DE L’AHF
• Clinique évidente (AHF typique): • Clinique non évidente (poids normal, cycles
± réguliers):– Insuffisance lutéale– Présence d ’ovaires multifolliculaires– Diminution de la LH basale au cours des
stimulations ovariennes (seuil= 2 UI/L)
LES FORMES ATTÉNUÉES D ’AHF
DÉPISTAGE D ’UNE RESTRICTION ALIMENTAIRE
• Interrogatoire orienté et insistant
• Utilisation de questionnaires (bulit, EAT 40,…)
• Marqueurs cliniques de l’insuffisance d’apport énergétique
• Marqueurs nutritionnels biologiques: SHBG, fT3, Insuline, Cholesterol
AHF: sélectivité alimentaire
LES MARQUEURS NUTRITIONNELSLES MARQUEURS NUTRITIONNELSchez les femmes de poids normal
,6
,65
,7
,75
,8
,85
,9
,95
1
RTH
temoin
OPK
AHF
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
Tour taille
LES MARQUEURS NUTRITIONNELSLES MARQUEURS NUTRITIONNELSchez les femmes de poids normal
1
2
3
4
5
6
7
8
9
pmol
/L
FT3
temoinOPKAHF
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
nmol
/L
SBP
LES MARQUEURS NUTRITIONNELSLES MARQUEURS NUTRITIONNELSchez les femmes de poids normal
0
2
4
6
8
10
12
14
16
mU
I/L
Ins IRMA
temoin
OPK
AHF
0
10
20
30
40
50
60
ng/m
L
leptine
L’ADIPOCYTE: une cellule endocrine
RÔLE ENDOCRINE DU TISSU ADIPEUX: LA LEPTINE
Les RISQUES liés à l’AHF
• Perturbations affectives et sociales
• Syndromes carentiels
• Troubles métaboliques
• Ostéopénie
• Hypofécondité
• Risque obstétrical
GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:
RISQUE FOETAL et OBSTETRICAL
GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:
RISQUE FOETAL et OBSTETRICAL
1- RISQUE D'HYPOTROPHIE FOETALE X 7 si ovulation induite, X2 si ovulation spontanée. 2- RISQUE D'AVORTEMENT DU 2° TRIMESTRE 3- RISQUE DE MALFORMATION 4- PRÉSENTION EN SIÈGE PLUS FRÉQUENTE
1- RISQUE D'HYPOTROPHIE FOETALE X 7 si ovulation induite, X2 si ovulation spontanée. 2- RISQUE D'AVORTEMENT DU 2° TRIMESTRE 3- RISQUE DE MALFORMATION 4- PRÉSENTION EN SIÈGE PLUS FRÉQUENTE
1- RISQUE DE MORTALITÉ NÉO-NATALE X 6 (prématurité, hydrocéphalie...) 2- DÉFAUT DE CROISSANCE 3- CARENCE AFFECTIVE 4- COMPORTEMENT ALIMENTAIRE PERTURBÉ
1- RISQUE DE MORTALITÉ NÉO-NATALE X 6 (prématurité, hydrocéphalie...) 2- DÉFAUT DE CROISSANCE 3- CARENCE AFFECTIVE 4- COMPORTEMENT ALIMENTAIRE PERTURBÉ
GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:
RISQUE NEO-NATAL ET INFANTILE
GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:
RISQUE NEO-NATAL ET INFANTILE
GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:
RISQUE MATERNEL
GROSSESSE ET TROUBLE DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE:
RISQUE MATERNEL
PENDANT LA GROSSESSE: vomissements incoercibles (hyperemesis gravidarium) aggravation de la restriction alimentaire perte de poids APRÈS LA GROSSESSE: syndrome anxio-dépréssif allaitement impossible aggravation de la restriction alimentaire
PENDANT LA GROSSESSE: vomissements incoercibles (hyperemesis gravidarium) aggravation de la restriction alimentaire perte de poids APRÈS LA GROSSESSE: syndrome anxio-dépréssif allaitement impossible aggravation de la restriction alimentaire
BILAN devant une infertilité avec AHF
• IRM ++ pour éliminer une tumeur hypophysaire (même si prolactine normale)
• Bilan classique de stérilité pour éliminer une autre cause associée: – Spermogramme– Echographie pelvienne– Hystérosalpingographie– Test de Hühner à prévoir au cours de la stimulation
ATTITUDE THERAPEUTIQUE
• Si pas d’autre cause associée d’infertilité:– prise en charge psychologique et conseils
hygiéno-diététiques (réintroduction des lipides, reprise de quelques kilos)
– indication de la pompe à GnRH
Pose de la pompe
(voie IV ou S/cut)
TRAITEMENT DE L’ANOVULATION D’ORIGINE SUPRA-HYPOPHYSAIRE
TRAITEMENT DE L’ANOVULATION D’ORIGINE SUPRA-HYPOPHYSAIRE
TRAITEMENT DE L’ANOVULATION D’ORIGINE SUPRA-HYPOPHYSAIRE
Pompe GnRH
• Traitement de choix de l’anovulation d’origine supra-hypophysaire.
• En 2ème intention: les gonadotrophines– « résistance » à la GnRH– association systématique FSH et LH
Conclusion AHF
• Y penser même devant un poids normal• Syndrome de sélection alimentaire occulte• Les traiter par THS ou COP• Les traiter par pompe à GnRH si désir de
grossesse