DETECTION DES EFFETS INDESIRABLES DES

MEDICAMENTS EN POST AMM

Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du Maroc

Dr. R. BENKIRANE

Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance

AVANT AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Essais Pré cliniques

Essais Cliniques

Les prLes préévisions sont limitvisions sont limitéées es

DETECTION APRES COMMERCIALISATION

Nécessaire et indispensable

OBJECTIFS DE LA PHARMACOVIGILANCE

La détection précoce des nouveaux effets indésirables

La détection des augmentations de fréquence des effets indésirables connus

Identification des facteurs de risque et des mécanismes pouvant expliquer les effets indésirables

Evaluation du rapport bénéfice /risque et la diffusion de l’information nécessaire a l’amélioration de la prescription et de la réglementation du médicament

LA DÉTECTION DES NOUVEAUX EFFETS INDÉSIRABLES4 IMPERATIFS

1. considère l’ensemble des médicaments commercialisés

2. considère l’ensemble des effets indésirables possibles

3. soit assez sensible (de manière à détecter, avec une probabilité élevée et sous un délai court, un effet apparaissant dans la population traitée)

4. soit la plus spécifique possible (peu de faux-positifs)

METHODES DE DETECTION

La Notification spontanée

Les Etudes pharmaco epidemiologiques

Les Registres

Les Prescription event monitoring

LA NOTIFICATION SPONTANEE

Un Professionnel de santé

notifie de sa propre initiative à un centre de pharmacovigilance 1 ou plusieurs cas de ce qu’il pense être un effet indésirable

AVANTAGES NOTIFICATION

Toute la Population d’un territoire est surveillée de manière ouverte par des observateurs volontaires

Tous les Médicaments anciens et nouveaux sont surveillés

Centralisation des informations : Détection des Effets Indésirables nouveaux,graves :détection précoce de Signaux

LA NOTIFICATION EST ACTUELLEMENT LA SOURCE MAJEURE D’ INFORMATION EN PHARMACOVIGILANCE

Guide pour la création et le fonctionnement d’un centre de pharmacovigilance,OMS,2000

Selon l’OMSle Signal fait référence à une information notifiée concernant

une possible relation de cause à effet entre la survenue d’un événement et la prise d’un médicament, la relation étant inconnue jusqu’alors ou bien complètement documentée. Il faudrait généralement plus d’un cas pour générer un signal,cela dépend de la gravité du cas et de la qualité de l’information.

Signal : effet indésirable qui a attiré l’attention par sa fréquence d’apparition ou par sa nouveauté

LE SIGNAL

ETUDES PHARMACOEPIDEMIOLOGIQUES

Etude de CohorteEtude Cas Témoins

INTERET DES ETUDES PHARMACOEPIDEMIOLOGIQUES

Apportent des réponses à plusieurs questions, une fois que l’association a été suspectée : « le signal est généré »

Existe-t-il une association entre la prise de médicament et la survenue du symptôme ou de la maladie ?

Quelle est la force de cette association ?

Quel est l’ordre de grandeur du risque chez les patients traités?

Existe-t-il des facteurs modifiant ce risque?

Existe-t-il d’autres déterminants à l’origine de ce symptôme ou maladie?

ETUDES DE COHORTES

Elle assure le suivi Un groupe de sujets traités par le médicament Durant une durée adéquate (nécessaire pour détecter l’EIM)

suiviSujets Exposés Evénement ?

±

Population suiviDe Référence Evénement ?Non Exposés

cohorte comparative ≠ cohorte simple Ex: Tacrine chez les sujets atteints maladie Alzheimer (atteinte hépatique)

ANALYSE

EI Absence EI

Exposés a b

Non exposés c d

Risque chez les exposés, risque absolu (RA) : a / a + b

Risque chez les non-exposés, risque de base (RB) : c / c + d

Risque relatif = , facteur multiplicateur du risquedccbaa

+/ +/

AVANTAGES DES ETUDES DE COHORTES

Étude Prospective (précision des informations)

• Permet l’étude d’expositions rares

• Estimer le risque correspondant pour la période

• Evaluer les facteurs de risque et L’évolution de l’EIM

Etude de cohorte avec groupe comparatif permet de:

• Savoir si le traitement augmente significativement le risque de développer l’EIM / Population de référence

REPONSE AUX IMPERATIFS DESETUDES DE COHORTES

4/ 5

Existe-t-il une association entre la prise de médicament et la survenue du symptôme ou de la maladie ?

Quelle est la force de cette association ?

Quel est l’ordre de grandeur du risque chez les patients traités?

Existe-t-il des facteurs modifiant ce risque?

Existe-t-il d’autres déterminants à l’origine de ce symptôme ou maladie?

LIMITES DES ETUDES DE COHORTES

Taille des populations à suivre

Perdus de vue

Coûteuse

Longue

Exposition ? Événement (Cas)

Exposition ? Pas Événement (Témoins)

Comparaison des groupes sur:

Exposition au médicament antérieure à l’événement Facteurs influençant la survenue de l’événement

Ex: vaccin hépatite B et SEP/ population infirmières

ETUDE CAS / TEMOINS

Exploration passé

Exploration passé

ASSORTIMENT, APPARIEMENT

Cas et témoins rendus comparables pour certains facteurs susceptibles d’influencer l’association entre le medicament et l’événement indésirable

agesexecomorbiditésco-prescriptionsantecedents médicaux

dcNon ExposésAu Médicament

ba

ExposésAu Médicament

Événement

Non Événement

Oui

cote d’exposition chez les Cas = a/c

cote d’exposition chez les Témoins = b/d

rapport de cotes :RC = (a/c) / (b/d)

ANALYSE DES DONNÉES

INTERPRETATION DES RÉSULTATS

RC > 1 : facteur de risquecote d’exposition chez les cas [a/c]> côte d’exposition chez les témoins [ b/d]

RC < 1 : facteur protecteurcote d’exposition chez les témoins [ b/d] > côte d’exposition chez les cas [a/c ]

REPONSE AUX IMPERATIFS DES ETUDES CAS/TEMOINS

4 / 5

Existe-t-il une association entre la prise de médicament et la survenue du symptôme ou de la maladie ? ± (nombreuxBIAIS !!!!)

Quelle est la force de cette association ?

Quel est l’ordre de grandeur du risque chez les patients traités?

Existe-t-il des facteurs modifiant ce risque?

Existe-t-il d’autres déterminants à l’origine de ce symptôme ou maladie?

AVANTAGES DES ETUDES CAS/TEMOINS

Permet l’étude d’effets rares

Permet d’étudier plusieurs facteurs de risque

Permet d’étudier des EI avec long délai d’apparition

Durée étude moins longue que cohorte

Coût moins élevé

LIMITES DES ETUDES CAS/TEMOINS

Rétrospectives (informations peu précises)

Augmentation d’effectifs « cas » et « témoins » si médicament peu prescrit

Problème d’effectif « cas » si événement rare

Nombreux biais

++±++++Faisabilité

±+++++±Mise en évidence de facteurs de risque

+++++00Estimation d’un risque Relatif

±++++++±Estimation d’une incidence

++++++±Estimation d’un lien causal

+±±+++Signal

Cas/témoinCohorte comparative

Cohorte non comparative

Notification Spontanée

COMPARAISON DES ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES

LES REGISTRES

Enregistrement systématique à partir d’une date donnée de tous les cas d’une Affection précisément définie survenant dans une région délimitée

Exemple :

Registre des Malformations congénitales : «lien entre spina bifida et consommation d’acide valproique chez la mére»

AVANTAGES

Exhaustivité des données: facteurs d’exposition

Rôle dans la génération de Signal :détection d’une association

Incidence événement dans population générale

LIMITES DES REGISTRES

Lourdeur de gestion

Coûteux

PRESCRIPTION EVENT MONITORINGPEM (Approche non épidémiologique pour un nouveau Médicament )

Très utilisée en Grande Bretagne

Il s’agit d’un type particulier d’étude de cohorte

10 000 patients exposés à un nouveau médicament, au cours de laquelle chaque sujet sert de propre témoin pendant et aprèsexposition au produit.

Les matériaux invoqués sont les dossiers médicaux des cabinets de généralistes

Dès qu'un patient fait remplir la première ordonnance à la pharmacie, l’enquêteur en est averti par télématique par la Prescription Pricing Authority (caisse de remboursement) permettant d'identifier le généraliste et le patient

6 mois plus tard, l'enquêteur expédie un courrier aux prescripteurs généralistes et leur demande alors de recopier volontairement et bénévolement sur une « carte verte » la liste des événements médicaux déjà notés dans le dossier médical durant les 6 Mois mois depuis la première ordonnance

PRESCRIPTION EVENT MONITORING

Cette méthode s'est avérée utile pour quantifier quelques EIM déjà connus et ainsi rassurer les commanditaires, les prescripteurs et les autorités.

Mais elle est moins utile que la notification spontanée pour détecter les effets indésirables et les signaux ( faible pourcentage des médecins répondeurs).