Détection de domaines protéiques par co-occurrence

Application à Plasmodium falciparum

Nicolas TerraponOlivier Gascuel 11/04/23Laurent Bréhélin

Problématique

Prédire la composition en domaines des protéines de Plasmodium falciparum.

Les domaines sont les unités structurelles et fonctionnelles des protéines.

Différentes techniques existantes : BLAST, modélisation déterministe ou probabiliste.

Bases de données

Interpro [Mulder 07] Centralise les informations issus de 10 bases :

[Bateman 08]

Hidden Markov Models (HMMs) : outils puissants pour la détection de domaines.

10 340 modèles de domaines. Certains domaines annotés dans la GO. Seuils permettant d’affirmer qu’un domaine

est présent. P. falciparum : seulement 1421 domaines

distincts dans 50% de ses protéines (Yeast : 2369 domaines dans 76% de ses protéines).

Détection par co-occurrence

Principe : Relâcher les seuils de Pfam : plus de détections

mais plus de faux positifs. Filtre : co-occurrence de domaines.

Fondements : Les domaines apparaissent avec très peu d’autres

domaines favoris. Nombre de paires de domaines Pfam observées

dans les protéines d’Uniprot : 20 000 sur ~12,5 millions paires possibles (1,6‰).

Détection par co-occurrence

Etablir une liste de paires de domaines fortement co-occurrents (PDFC)

La présence de l’un doit être un indice fort pour la présence de l’autre.

Construit sur la composition en domaines de toutes les protéines d’Uniprot grâce à un test statistique (Fisher).

Pour chaque protéine de P. falciparum : Répertorier ses domaines Interpro connus. Déterminer ses domaines Pfam potentiels (en

relâchant les seuils).

A

Détection par co-occurrence

Présence d’un domaine A connu.

On détecte un domaine potentiel B.

A B?

Détection par co-occurrence

A B?

Détection par co-occurrence

La paire (A,B) appartient à la liste des PDFC.

AB

On valide B !

Détection par co-occurrence

La paire (A,B) appartient à la liste des PDFC.

Validation de nouveaux domaines chez Plasmodium falciparum (H1).

Estimation du nombre de domaines que la méthode validerait si tous les domaines potentiels étaient distribués au hasard (H0).

Estimation du False Discovery Rate

FDR =

Contrôler le taux d’erreur

# domaines validés sous H0

# domaines validés sous H1

Résultats

FDR ≤10% 10%<… ≤ 20% 20%<… ≤ 30%

Nouveaux domaines

284 89 109

Domaines jamais vus chez Pf.

76 22 28

Nouvelles annotations

GO55 18 29

Page Web

Page Web

Page Web

Page Web

MERCI DE VOTRE ATTENTION!

Appliquer notre méthodeet compter lenombre de validations

Contrôler le taux d’erreur

?

?

?

?

?

1Collecter les

domaines potentiels

2Assigner aléatoire-ment les domainesaux protéines

3

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

4Itérer et fairela moyennedes résultats

# erreurs estimées# domaines validés

Ensemble de protéines avec leurs domaines connus et potentiels

Procédure de shuffling

FDR

Estimation du nombre de domaines que la méthode validerait si tous les domaines potentiels étaient faux.

Mise en place d’une procédure de shuffling: Domaines connus sont fixes. Les domaines potentiels sont redistribués

aléatoirement. On applique notre méthode de validation et on

compte le nombre de domaines qu’elle valide. On réitère la procédure et on moyenne.

Estimation du False Discovery Rate =

Contrôler le taux d’erreur

# erreurs estimées# domaines validés

Expérimentations

Simulations sur la levure : Identifier les domaines composants les protéines

de S. cerevisae en utilisant les seuils de Pfam. Création de 4 jeux de séquences artificielles de

divergence croissante : dérive des séquences protéiques de la levure (programme seqgenseqgen). Identification des domaines dans les séquences

divergentes : certains domaines sont perdus. Relâchement des seuils de Pfam et application de

notre méthode de validation par co-occurrence : retrouve-t-on les domaines perdus?

Expérimentations

Simulations sur la levure :

Taux Subst.

Dom. Réf.

Perte dom.

Potent. retrouv.

Dom. retrouv.

Dom. inédits

Estim. FDR

Taux nv GO

0.1 2407 149 145 134 274 11.5% 15%

0.25 2407 346 301 265 171 9.2% 7.8%

0.5 2407 907 645 491 60 5.4% 3.1%

0.75 2407 1436 747 501 12 4% 0.3%