Desarrolladas las primeras células madre pluripotentes no ...€¦ · Los perﬁles genéticos y...

2019 | Nuacutem 124 | Vol 5 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom

ISSN 2386‐5113 Edicioacuten Online

MedigenePress SL

wwwrevistageneticamedicacom Volumen 6 Nuacutemero 124 19 Marzo 2019

Desarrolladas las primeras ceacutelulas madre pluripotentes no detectables por el sistema inmunitario

Descrito el segundo caso de gemelos sesquicigoacuteticos primero en detectarse durante el embarazo

PCR Digital Nueva tecnologiacutea para la deteccioacuten temprana de la recaiacuteda en pacientes de caacutencerhematoloacutegico

En este nuacutemero de Genetica Meacutedica News

2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 5 | Nuacutem 124 | 2019


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En portada

La ausencia de gen CCR5 funcional mejora la recuperacioacuten de la funcioacuten cerebral tras un accidente cerebrovascular Kim Hager University of California Los Angeles



En este nuacutemero

NOTICIAS DE INVESTIGACIOacuteN

Los perfiles geneacuteticos y mutacionales del caacutencer variacutean seguacuten el sexo bioloacutegico 7

Desarrolladas las primeras ceacutelulas madre pluripotentes no detectables por el sistema inmunitario 10

Descrito el segundo caso de gemelos sesquicigoacuteticos primero en detectarse durante el embarazo 14

Una mutacioacuten de ganancia de funcioacuten en un micro‐ARN da lugar a una nueva enfermedad esqueleacutetica 17

PCR Digital Nueva tecnologiacutea para la deteccioacuten temprana de la recaiacuteda en pacientes de caacutencer hematoloacutegico Jennifer Valero‐Garcia Mariacutea del Carmen Gonzaacutelez‐Espinosa Manuel Barrios Greta Carmona‐Antontildeanzas Javier Garciacutea‐Planells Carlos

Ruiz‐Lafora Ainhoa Fuentes‐Gaacutelvez Antonio Jimeacutenez‐Velasco

19

La ausencia de gen CCR5 funcional mejora la recuperacioacuten de la funcioacuten cerebral tras un accidente cerebro‐vascular

22

ACTUALIDAD

Tres sociedades cientiacuteficas publican un consenso sobre la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas de secuenciacioacuten masiva de nueva generacioacuten en caacutencer hereditario

26

Expertos en edicioacuten del genoma reclaman una moratoria global para la edicioacuten del genoma humano en la liacute‐nea germinal en el aacutembito cliacutenico

29

NOTICIAS CORTAS 33

CURSOS y CONGRESOS 35



Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Esteban Ballestar Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL)

Mariacutea Blasco Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Composte‐la

Andreacutes Manuel Cervantes Universitat de Valegravencia

Juan Cruz Cigudosa NimGenetics Presidente AEGH

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

David de Lorenzo Centro de Estudios en Genoacutemica y Nutricioacuten ‐ CESGEN Universitat Pompeu Fabra

Carmen Espinoacutes Armero Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Sidra Medical and Research Center Qatar

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla Universidad de Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixaca CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Arturo Loacutepez Castel Genera Biotech

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Grana‐da‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacutegica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lluiacutes Montoliu Centro Nacional de Biotecnologiacutea (CNB‐CSIC) CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calata‐yud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Cliacutenic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelo‐na

Aurora Pujol Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL)

Oacutescar Puig Phosphorus Inc New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Hous‐

ton EEUU

Juan Viacutelchez Padilla

Hospital Universitario y Politeacutecnico

La Fe de Valencia

Comiteacute Editorial y Cientiacutefico



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Maacutes allaacute de los tumores que afectan a los oacuterganos

sexuales mujeres y hombres muestran diferencias en

muacuteltiples aspectos del caacutencer como su incidencia

pronoacutestico o respuesta al tratamiento Por ejemplo

en algunos tipos de caacutencer como el de colon o el de

cuello y cabeza las mujeres muestran una mejor tasa

de supervivencia

Gracias a proyectos internacionales como el del Atlas

del Genoma del Caacutencer (TCGA en sus siglas en in‐

gleacutes) en los uacuteltimos antildeos se ha comenzado a identifi‐

car a los responsables moleculares de estas diferen‐

cias en las caracteriacutesticas cliacutenicas entre hombres y

mujeres Hasta el momento la mayor parte de estos

estudios se han centrado en las regiones codificantes

del genoma aquellas que contienen informacioacuten

sobre los genes productores de proteiacutenas sin consi‐

derar a fondo el resto del genoma

Un nuevo estudio depositado en el repositorio bior‐

xiv y pendiente de ser revisado por expertos en la

materia acaba de realizar el anaacutelisis maacutes extenso a

nivel genoacutemico hasta la fecha de las diferencias entre

mujeres y hombres respecto al caacutencer El trabajo

que considera tanto las regiones codificantes del ge‐

noma como aquellas reguladoras confirma los resul‐

tados previos respecto a la disparidad en la frecuen‐

cia de mutaciones en genes concretos e identifica

tambieacuten diferencias respecto a firmas mutaciones

caracteriacutesticas de procesos tumorigeacutenicos

Los investigadores analizaron la informacioacuten genoacute‐

mica de 1983 muestras de 28 tipos de tumores dife‐

rentes (sin considerar aquellas relativas a tumores en

oacuterganos sexuales) e investigaron las discrepancias

entre hombres y mujeres para diferentes paraacutemetros

geneacuteticos

LOS PERFILES GENEacuteTICOS Y MUTACIONALES DEL CAacuteNCER VARIacuteAN SEGUacuteN EL SEXO BIOLOacuteGICO

INVESTIG

ACIOacute

N

Hombres y mujeres muestran diferencias en muacuteltiples aspectos del caacutencer



En primer lugar el equipo analizoacute la presencia de

diferencias relativas al sexo bioloacutegico en cuanto a los

genes directores del caacutencer la carga mutacional de

los tumores o su evolucioacuten Los investigadores en‐

contraron diferencias en ambos sexos bioloacutegicos

tanto en eventos mutacionales que afectan al caacutencer

de forma global como en mutaciones directoras pre‐

sentes en subtipos concretos de caacutencer Por ejemplo

los investigadores encontraron que las mutaciones

en los genes CTNNB1 o ALB eran maacutes frecuentes en

tumores de origen masculino mientras que el gen

PTCH1 apareciacutea mutado de forma maacutes frecuente en

aquellas de origen femenino Respecto a subtipos

concretos de caacutencer uno de los resultados maacutes signi‐

ficativos fue la confirmacioacuten de la mayor presencia

de mutaciones en el gen CTNNB1 en caacutencer de hiacutega‐

do hepatocelular en hombres (31) respecto a muje‐

res (13) o de mutaciones en el promotor del gen

TERT en caacutencer de tiroides tambieacuten maacutes frecuente

en hombres (64) respecto a mujeres (11)

Dentro de las muacuteltiples diferencias encontradas los

investigadores tambieacuten encontraron un sesgo entre

hombres y mujeres respecto a determinadas firmas

de mutaciones El equipo analizoacute algunas firmas ge‐

noacutemicas asociadas a diferentes procesos de mutageacute‐

nesis y encontroacute diferencias tanto a nivel global del

caacutencer como en subtipos tumorales especiacuteficos En

estos uacuteltimos los resultados sugieren cuaacuteles pueden

ser algunos de los procesos mutacionales que llevan

INVESTIG

ACIOacute

N

ldquoNuestro anaacutelisis de genes

directores y alteraciones en

el nuacutemero de copias sugiere

impactos funcionales para

las diferencias genoacutemicas

relacionadas con el sexo en

el transcriptoma y formacioacuten

de tumoresrdquo

Los resultados sugieren algunos de los procesos mutacionales que llevan a diferencias genoacutemicas entre ambos sexos Imagen Medigene Press SL



INVESTIG

ACIOacute

N

a diferencias genoacutemicas entre ambos sexos Por

ejemplo en el linfoma de ceacutelulas B no Hodgkin la

frecuencia de muestras con mutaciones causadas

por una firma caracteriacutestica de mutaciones puntua‐

les es el doble en las de origen masculino que en las

de origen femenino mientras que en caacutencer de hiacute‐

gado hepatocelular la relacioacuten es inversa y se pre‐

sentan de forma maacutes frecuente en muje‐

res ldquoEsperaacutebamos diferencias en el nuacutemero de mu‐

taciones no en el tipordquo ha sentildealado Paul Boutros

director del trabajo a Nature ldquoPor ejemplo las mu‐

jeres podriacutean verse maacutes afectadas por el humo del

tabaco que los hombres No esperaacutebamos un nuevo

procesordquo

Los investigadores han elaborado un mapa de ses‐

gos relativos al sexo bioloacutegico en caacutencer y procesos

mutacionales que podriacutea ser de gran utilidad en el

futuro Por una parte puesto que algunos patro‐

nes mutacionales estaacuten relacionados con la causa

que los provoca los resultados obtenidos pueden

mejorar el conocimiento de los procesos que inter‐

vienen en el desarrollo de tumores en hombres y

mujeres Por otra los resultados del trabajo apoyan

firmemente el considerar ambos sexos en investiga‐

cioacuten oncoloacutegica Esto seriacutea necesario tanto en el

disentildeo de ensayos cliacutenicos con pacientes como a la

hora de realizar ensayos precliacutenicos en animales La

mayor parte de los estudios con animales normal‐

mente ratoacuten se realizan en individuos o ceacutelulas de

sexo masculino por lo que no se consideran las par‐

ticularidades propias y procesos especiacuteficos del se‐

xo femenino

ldquoNuestro anaacutelisis de genes directores y alteraciones

en el nuacutemero de copias sugiere impactos funciona‐

les para las diferencias genoacutemicas relacionadas con

el sexo en el transcriptoma y formacioacuten de tumo‐

resrdquo sentildealan los autores del trabajo ldquoUtilizando

firmas para distinguir entre mutaciones atribuidas a

factores del estilo de vida como el tabaco podemos

describir mejor las diferencias de sexo relacionadas

a factores bioloacutegicos como la actividad hormonalrdquo

Los investigadores concluyen el estudio indicando

que seraacute necesario aumentar el nuacutemero de mues‐

tras analizadas para comprender mejor por queacute

hombres y mujeres tienen tumores diferentes a ni‐

vel molecular y determinar coacutemo la informacioacuten

obtenida puede resultar relevante en el cuidado de

los pacientes

Referencia Hi CH et al Sex Differences in Oncoge‐

nic Mutational Processes Depositado en bioRxiv

2019 Doi httpswwwbiorxivorg

content101101528968v2

Fuente Heidi Ledford Biological sex shapes tu‐

mour evolution across cancer types Nature 2019

Doi httpdxdoiorg101038d41586‐019‐00562‐7



Investigadores de la Universidad de California San

Francisco han desarrollado las primeras ceacutelulas ma‐

dre pluripotentes universales que podriacutean ser utiliza‐

das en trasplantes sin ser detectadas por el sistema

inmunitario y por lo tanto sin provocar rechazo por

parte de los receptores

Desde hace unos antildeos las ceacutelulas madre pluripoten‐

tes se han presentado como una prometedora herra‐

mienta para la medicina regenerativa y el tratamien‐

to de algunas enfermedades humanas El intereacutes de

estas ceacutelulas radica en dos caracteriacutesticas principa‐

les se renuevan y son capaces de generar la mayor

parte de los tejidos del cuerpo

Dentro de los diferentes tipos de ceacutelulas madre pluri‐

potentes aquellas que pueden ser generadas a partir

de ceacutelulas adultas han recibido una especial atencioacuten

en el aacuterea de la terapia celular Estas ceacutelulas deno‐

minadas ceacutelulas madre pluripotentes inducidas o

iPS pueden obtenerse a partir de la reprogramacioacuten

ceacutelulas de adultas del propio paciente para generar

una fuente inagotable de ceacutelulas madre con las que

tratar la enfermedad

En teoriacutea utilizar ceacutelulas del propio paciente tiene la

ventaja de evitar el posible rechazo del organismo al

tratamiento celular debido a que al ser reconocidas

como propias el sistema inmunitario no deberiacutea in‐

ducir una respuesta frente a las mismas Sin embar‐

go en la praacutectica esta aproximacioacuten no ha resultado

tan efectiva como se esperaba debido a que requiere

generar ceacutelulas iPS de cada paciente lo que resulta

laborioso y requiere mucho tiempo y coste En estas

INVESTIG

ACIOacute

N

DESARROLLADAS LAS PRIMERAS CEacuteLULASMADRE PLURIPOTENTES NO DETECTABLESPOR EL SISTEMA INMUNITARIO

Ceacutelulas madre pluripotentes inducidas a partir de las ceacutelulas de la piel Imagen Laboratorio de Kathrin Plath University of California Los Angeles



INVESTIG

ACIOacute

N

condiciones los ensayos realizados sugieren que

solo se obtendriacutea un rendimiento adecuado en el

caso de enfermedades croacutenicas ya que el tiempo ne‐

cesario para generar las ceacutelulas solo permite produ‐

cir ceacutelulas para condiciones croacutenicas y no para aque‐

llas que se presentan de forma aguda

Una solucioacuten a estas limitaciones seriacutea utilizar ceacutelu‐

las madre pluripotentes alogeacutenicas es decir obteni‐

das de otra persona maacutes o menos compatible En

este caso seriacutea necesario recurrir a tratamientos

complementarios destinados a suprimir al sistema

inmunitario estrategia que tiene sus riesgos como

un aumento en la susceptibilidad a otras enfermeda‐

des Por lo tanto la estrategia oacuteptima seriacutea disponer

de ceacutelulas madre pluripotentes que pudieran ser uti‐

lizadas en cualquier paciente sin desencadenar una

respuesta inmunitaria frente a ellas esto es ceacutelulas

madre pluripotentes universales

Con este objetivo un equipo de investigadores de la

Universidad de California San Francisco ha utilizado

la herramienta de edicioacuten del genoma CRISPR para

introducir cambios en ceacutelulas madre pluripotentes

destinados a hacerlas ldquoinvisiblesrdquo para el sistema

inmunitario

Los investigadores han conseguido reducir la inmu‐

nogenicidad de las ceacutelulas madre pluripotentes me‐

diante tres modificaciones geneacuteticas En primer lu‐

gar el equipo utilizoacute la herramienta de edicioacuten del

genoma CRISPR para eliminar secuencialmente la

expresioacuten de dos moleacuteculas necesarias para la for‐

macioacuten de los complejos de histocompatibilidad de

clase I y clase II (MHCI y MHCII respectivamente)

Los MHC son estructuras de superficie celular que las

ceacutelulas utilizan para presentar antiacutegenos que seraacuten

reconocidos por los linfocitos T del sistema inmuni‐

tario Ambos complejos intervienen en el desarrollo

de la respuesta inmunitaria humoral y mediada por

ceacutelulas Ademaacutes debido a su importante variabilidad

entre personas tienen un papel importante en la

diferente susceptibilidad a enfermedades o el recha‐

zo de trasplantes

Las ceacutelulas sin MHC no pueden exponer fragmentos

de sus proteiacutenas en la superficie para ser reconocidas

por los linfocitos T del sistema inmunitario como

propias o ajenas por lo que en esencia se vuelven

ldquoinvisiblesrdquo para estas ceacutelulas Sin embargo siacute son

reconocidas y eliminadas por otras ceacutelulas las deno‐

minadas natural killer Para evitar que esto suceda

los investigadores introdujeron una tercera modifi‐

cacioacuten en las ceacutelulas destinada a aumentar la expre‐

sioacuten del gen CD47 Estudios previos indicaban que la

proteiacutena codificada por CD47 actuacutea como sentildeal fren‐

Los resultados del trabajo plantean que es posible generar

ceacutelulas madre pluripotentes universales para ser utilizadas en trasplantes sin importar la compatibilidad inmunitaria de

los receptores

os investigadores han desarrollado ceacutelulas madre pluripotentes que son ldquoinvisiblesrdquo para las ceacutelulas del sistema inmunitario Imagen Ceacutelulas inmunita‐rias (derivada de Blausencom staff (2014) ldquoMedical gallery of Blausen Medical 2014rdquo WikiJournal of Medicine 1 (2) DOI1015347wjm2014010 ISSN 2002‐4436 ndash Own work CC BY 30)



te a algunas ceacutelulas del sistema inmunitario como

las ceacutelulas natural killer para impedir que estas ceacutelu‐

las las ataquen Por esta razoacuten los investigadores

hipotetizaron que aumentar la expresioacuten de CD47 en

las ceacutelulas modificadas para no producir MHC podriacutea

hacer que evadieran no solo el reconocimiento por

parte de linfocitos T sino tambieacuten por parte de las

ceacutelulas natural killer

El equipo desarrolloacute ceacutelulas madre pluripotentes in‐

ducidas con baja reactividad inmunoloacutegica tanto a

partir de ceacutelulas madre pluripotentes inducidas de

ratoacuten como humanas En todos los casos comproba‐

ron en primer lugar que las careciacutean de MHC y ex‐

presaban CD47 en mayores cantidades que las ceacutelu‐

las sin modificar En segundo lugar comprobaron

que las ceacutelulas manteniacutean su capacidad de regenera‐

cioacuten y de diferenciacioacuten en muacuteltiples tipos celulares

ldquoHay muchos problemas con la tecnologiacutea iPSC pero

las principales limitaciones son el control de calidad y

la reproducibilidadrdquo manifiesta Tobias Deuse jefe

de Cirugiacutea Cardiaca en la Universidad de California

San Francisco y primer autor del estudio ldquoNo sabe‐

mos queacute hace que algunas ceacutelulas sean susceptibles

a la reprogramacioacuten pero muchos cientiacuteficos estaacuten

de acuerdo en que todaviacutea no puede hacerse de for‐

ma fiable La mayoriacutea de aproximaciones para las

terapias iPSC individualizadas han sido abandonadas

por esta razoacutenrdquo

Los investigadores trasplantaron ceacutelulas pluripoten‐

tes modificadas de ratoacuten en ratones no compatibles

y observaron que no eran rechazadas ni atacadas por

el sistema inmunitario de los ratones De forma simi‐

lar trasplantaron las ceacutelulas pluripotentes modifica‐

das humanas en ratones cuyo sistema inmunitario

habiacutea sido modificado para parecerse lo maacuteximo po‐

sible al humano y obtuvieron los mismos resultados

De este modo comprobaron que las ceacutelulas pluripo‐

tentes ldquouniversalesrdquo no induciacutean una respuesta inmu‐

nitaria

INVESTIG

ACIOacute

N

ldquoEsta es la primera vez que

alguien disentildea ceacutelulas que pueden

ser trasplantadas de

forma universal y pueden

sobrevivir en receptores

inmunocompetentes sin provocar

una respuesta inmunitariardquo

Las ceacutelulas madre pluripotentes modificadas manteniacutean su capacidad de regeneracioacuten y de diferenciacioacuten en muacuteltiples tipos celulares



ldquoEsta es la primera vez que alguien disentildea ceacutelulas

que pueden ser trasplantadas de forma universal y

pueden sobrevivir en receptores inmunocompeten‐

tes sin provocar una respuesta inmunitariardquo indica

Tobias Deuse

Por uacuteltimo para evaluar el potencial de las ceacutelulas

pluripotentes modificadas en una situacioacuten lo maacutes

parecida posible a un trasplante los investigadores

obtuvieron ceacutelulas endoteliales musculares y cardia‐

cas a partir de las ceacutelulas madre modificadas y las

trasplantaron en ratones con un sistema inmunitario

humanizado Las ceacutelulas pluripotentes universales

no provocaron rechazo por parte del sistema inmuni‐

tario a pesar de no ser compatibles inmunoloacutegica‐

mente con los receptores y ademaacutes sobrevivieron

durante un periodo prolongado de tiempo sin nece‐

sidad de recurrir a faacutermacos inmunosupresores

Los resultados del trabajo plantean que es posible

generar ceacutelulas madre pluripotentes universales para

ser utilizadas en trasplantes sin importar la compati‐

bilidad inmunitaria de los receptores

ldquoNuestra teacutecnica resuelve el problema de rechazo de

las ceacutelulas madre y tejidos derivados de ceacutelulas ma‐

dre y representa un importante avance en el campo

de la terapia con ceacutelulas madrerdquo sentildeala Deuse

ldquoNuestra teacutecnica puede beneficiar a un amplio rango

de personas con costes de produccioacuten que son maacutes

bajos que cualquier aproximacioacuten individualizada

Solo necesitamos producir nuestras ceacutelulas una vez y

tenemos un producto que puede ser aplicado de for‐

ma universalrdquo

Referencia Deuse T et al Hypoimmunogenic deri‐

vatives of induced pluripotent stem cells evade im‐

mune rejection in fully immunocompetent alloge‐

neic recipients Nat biotech 2019 Doi https

doiorg101038s41587‐019‐0016‐3

Fuente CRISPR Gene Editing Makes Stem Cells

lsquoInvisiblersquo to Immune System httpswwwucsfedu

news201902413311crispr‐gene‐editing‐makes‐

stem‐cells‐invisible‐immune‐system

INVESTIG

ACIOacute

N

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A nivel geneacutetico los gemelos se suelen diferenciar en

aquellos monocigoacuteticos que derivan de la fecunda‐

cioacuten de un oacutevulo por parte de un espermatozoide y

aquellos dicigoacuteticos procedentes de la fecundacioacuten

de dos oacutevulos diferentes por sendos espermatozoi‐

des En el primero de los casos los gemelos presen‐

tan la misma secuencia de ADN en sus genomas

mientras que en el segundo comparten aproximada‐

mente el 50 de su material hereditario la misma

proporcioacuten que comparten los hermanos de padre y

madre

Ademaacutes de estos conocidos tipos de gemelos un

reciente estudio plantea la existencia de un tercer

tipo extremadamente poco comuacuten los gemelos ses‐

quicigoacuteticos cuya principal caracteriacutestica es que

comparten entre el 50 y el 100 de su material here‐

ditario

El estudio describe en detalle el primer caso hasta la

fecha de un embarazo de gemelos sesquicigoacuteticos

(el uacutenico otro caso descrito hasta el momento habiacutea

sido en 2017 en dos gemelos de corta edad) Los

gemelos comparten al 100 la dotacioacuten cromosoacutemi‐

ca heredada de la madre pero difieren en la paterna

de la que comparten un 77 y donde presentan una

combinacioacuten de dos sets de cromosomas diferentes

Inicialmente los investigadores pensaron que se tra‐

taba de un embarazo de gemelos ideacutenticos al detec‐

tar en la ecografiacutea materna del primer trimestre que

se trataba de un caso de embarazo de gemelos dia‐

mnioacuteticos monocorioacutenicos En este tipo de embara‐

zos cuya mayor parte resulta en gemelos ideacutenticos

cada gemelo se encuentra en su saco amnioacutetico la

membrana interna que recubre a cada embrioacuten pero

ambos comparten la membrana embrionaria exter‐

na el corioacuten

Sin embargo en una ecografiacutea realizada a las 14 se‐

manas de edad el equipo detectoacute una discordancia

en el sexo de los gemelos lo que contradeciacutea la teo‐

riacutea de gemelos monocigoacuteticos A nivel morfoloacutegico

un feto era femenino mientras que el otro era mas‐

culino Ante esta situacioacuten los investigadores deci‐

dieron analizar el genoma de los gemelos y sus pro‐

DESCRITO EL SEGUNDO CASO DE GEMELOSSESQUICIGOacuteTICOS PRIMERO EN DETECTARSEDURANTE EL EMBARAZO

INVESTIG

ACIOacute

N

Los investigadores plantean que ambos gemelos se originaron por la fecundacioacuten simultaacutenea de un oacutevulo por parte de dos espermatozoides



genitores quienes dieron su consentimiento infor‐

mado para el estudio

El anaacutelisis cromosoacutemico de las ceacutelulas de cada geme‐

lo reveloacute la presencia de quimerismo en ambos ge‐

melos sus ceacutelulas eran una combinacioacuten de ceacutelulas

con una composicioacuten cromosoacutemica acorde a un va‐

roacuten (XY) y ceacutelulas de composicioacuten cromosoacutemica fe‐

menina (XX) Ademaacutes el anaacutelisis genoacutemico mostroacute

que la concordancia geneacutetica entre ambos gemelos

era mayor de lo esperado para gemelos dicigoacuteticos

El siguiente paso de los investigadores fue comparar

el genoma de los gemelos con el de sus progenito‐

res De este modo detectaron que ambos gemelos

compartiacutean una dotacioacuten materna ideacutentica pero ca‐

da uno era poseedor de dos perfiles paternos dife‐

rentes parcialmente compartidos

Los investigadores plantean que ambos gemelos se

originaron por la fecundacioacuten simultaacutenea de un oacutevu‐

lo por parte de dos espermatozoides Esta fecunda‐

cioacuten doble habriacutea creado un embrioacuten con tres pronuacute‐

cleos uno de la madre y dos del padre que al dupli‐

car su material cromosoacutemico y prepararse para la

divisioacuten celular habriacutea dado lugar a un huso mitoacutetico

con tres ejes en lugar de dos originando tres ceacutelulas

portadoras de cromosomas de dos de los pronuacute‐

cleos

Tras la distribucioacuten de cromosomas en las tres ceacutelu‐

las resultantes los investigadores postulan que se

habriacutea producido una seleccioacuten en contra de aquellas

que soacutelo contuvieran material hereditario uacutenicamen‐

te paterno y la formacioacuten de embriones gemelos

(quimeacutericos para las ceacutelulas que habiacutean recibido do‐

tacioacuten materna y paterna) habriacutea tenido lugar duran‐

te la etapa de blastocisto tal y como ocurre con los

gemelos ideacutenticos

Interesados en determinar si la frecuencia de geme‐

los sesquicigoacuteticos es mayor de lo que se habiacutea esti‐

mado hasta el momento los investigadores analiza‐

Ambos gemelos compartiacutean una

dotacioacuten materna ideacutentica pero

cada uno era poseedor de dos

perfiles paternos diferentes

parcialmente compartidos

INVESTIG

ACIOacute

N

Diferentes tipos de gemelos Los gemelos dicigoacuteticos comparten aproximadamente el 50 de su material hereditario la misma proporcioacuten que comparten los hermanos de padre y madre los gemelos monocigoacuteticos o ideacutenticos presentan la misma secuencia de ADN en sus genomas y los gemelos sesquicigoacuteticos comartiriacutean entre el 50 y el 100 de su material hereditario



ron el genoma de 968 pares de gemelos dicigoacuteticos y

consultaron bases de datos de gemelos sin encon‐

trar ninguacuten caso lo que hace pensar que se trata de

un fenoacutemeno muy poco comuacuten ldquoAl principio nos

cuestionamos si habriacutea quizaacutes otros casos que hubie‐

ra sido clasificados erroacuteneamente o no reportadosrdquo

indica Nicholas Fist profesor de la Universidad de

Nueva Gales del Sur en Nueva Zelanda y jefe del

grupo de profesionales meacutedicos responsables de la

madre y los gemelos ldquoSin embargo no encontramos

otros gemelos sesquicigoacuteticos ni ninguacuten caso de ge‐

melos semiideacutenticos en los grandes estudios globa‐

les de gemelosrdquo

En la actualidad los gemelos tienen cuatro antildeos y se

han desarrollado con normalidad sin evidencias del

mosaicismo ni complicaciones con la excepcioacuten de

la aparicioacuten de disgeacutenesis gonadal una alteracioacuten en

el desarrollo de las goacutenadas en la nintildea que fue so‐

metida a una extirpacioacuten de ovarios a los tres antildeos

Los investigadores proponen que la sesquicigosis es

una tercera forma de formacioacuten de gemelos que

puede ser considerada como un continuo entre la

monocigosis y la dicigosis y surge como consecuen‐

cia de la combinacioacuten de material hereditario de dos

espermatozoides paternos y un oacutevulo durante las

etapas tempranas del desarrollo Dada su extrema

baja frecuencia el equipo sugiere que no es necesario

realizar pruebas rutinarias para su deteccioacuten

ldquoSabemos que este es un caso excepcional de geme‐

los semiideacutenticosrdquo indica Fisk ldquoAunque los doctores

tengan esto en mente en gemelos aparentemente

ideacutenticos su rareza significa que no hay lugar para la

realizacioacuten de pruebas geneacuteticas rutinariasrdquo

Referencia Gabbett MT et al Molecular Support

for Heterogonesis Resulting in Sesquizygotic Twin‐

ning NEJM 2019 Doi httpdxdoiorg101056

NEJMoa1701313

Fuente First semi‐identical twins identified in preg‐

nancy httpswwwquteduauinstitute‐of‐health‐

and‐biomedical‐innovationaboutnewsnews

id=140850

INVESTIG

ACIOacute

N

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INVESTIG

ACIOacute

N

Investigadores del Instituto Karolinska de Suecia han

identificado una mutacioacuten de ganancia de funcioacuten en

un micro‐ARN que da lugar a una nueva enfermedad

esqueleacutetica

Los micro‐ARNs son moleacuteculas cortas de ARN que

regulan la expresioacuten de los genes e intervienen en

numerosos procesos celulares Por esta razoacuten en los

uacuteltimos antildeos han adquirido especial intereacutes en el

campo de la medicina geneacutetica especialmente co‐

mo biomarcadores de enfermedades

Como elementos funcionales del genoma la presen‐

cia de mutaciones en los micro‐ARNs tambieacuten puede

tener consecuencias sobre la salud e originar una

patologiacutea Hasta el momento se han identificado

diversos trastornos como la peacuterdida auditiva o el

queratocono con cataratas causados por mutacio‐

nes de peacuterdida de funcioacuten en micro‐ARNs El trabajo

de los investigadores del Instituto Karolinska acaba

de encontrar la primera mutacioacuten de ganancia de

funcioacuten en un micro‐ARN relacionada con una enfer‐

medad

Los investigadores analizaron el genoma de dos fa‐

milias no relacionadas en las que habiacutea tres pacien‐

tes con siacutentomas que indicaban un nuevo trastorno

esqueleacutetico estatura corta extremidades cortas

manos y pies pequentildeos y rasgos faciales caracteriacutesti‐

cos El equipo encontroacute que los tres pacientes afec‐

tados de las dos familias teniacutean un cambio de nu‐

cleoacutetido en heterocigosis (presente en una de las dos

copias) en el gen responsable de producir el micro‐

ARN miR140 Este cambio apareciacutea de forma exclu‐

siva en los pacientes y estaba ausente en aquellos

miembros de las familias no afectados En dos de los

pacientes el anaacutelisis de los progenitores indicoacute que

se trataba de mutaciones de novo producidas bien

en la liacutenea germinal parental bien en un momento

temprano del desarrollo Ademaacutes uno de los pacien‐

tes transmitioacute el cambio a uno de sus hijos que tam‐

bieacuten presentaba la enfermedad

La presencia exclusiva del cambio en los pacientes

su patroacuten de transmisioacuten y el hecho de que mutacio‐

nes de falta de funcioacuten de miR140 producen en ratoacuten

un fenotipo de corta estatura y anomaliacuteas craacuteneofa‐

ciales apuntaban a que la mutacioacuten podiacutea ser la cau‐

sa molecular de la patologiacutea observada en los pa‐

cientes

UNA MUTACIOacuteN DE GANANCIA DE FUNCIOacuteN EN UN MICRO‐ARN DA LUGAR A UNA NUEVA ENFERMEDAD ESQUELEacuteTICA

Mutaciones de ganancia de funcioacuten en el micro‐ARN miR140 producen un nuevo trastorno esqueleacutetico Imagen Perfect Zero CC BY 20 https

creativecommonsorglicensesby20)



Con el objetivo de confirmar que la mutacioacuten era res‐

ponsable de la enfermedad y determinar queacute proce‐

sos afectaba los investigadores utilizaron la herra‐

mienta CRISPR de edicioacuten del genoma para crear

una liacutenea de ratones con la misma mutacioacuten y otra

liacutenea con mutaciones que bloquearan la expresioacuten de

miR‐140 En el primer caso el equipo observoacute que

los ratones con la mutacioacuten de los pacientes mostra‐

ban alteraciones esqueleacuteticas similares a las de los

pacientes pero diferentes de aquellas que aparecen

cuando miR‐140 no se expresa

Los investigadores encontraron que la presencia en

heterocigosis de la mutacioacuten en miR‐140 altera su

funcionamiento como regulador de la expresioacuten geacute‐

nica El anaacutelisis transcriptoacutemico reveloacute que la muta‐

cioacuten en miR‐140 no solo contribuye a que el micro‐

ARN pierda su funcioacuten original sino que le asigna una

nueva Asiacute genes que normalmente son reprimidos

por la accioacuten de miR‐140 dejan de estarlo y ademaacutes

se produce la represioacuten de nuevos genes

miR‐140 se expresa casi especiacuteficamente en los con‐

drocitos ceacutelulas del cartiacutelago tejido con gran rele‐

vancia para el desarrollo oacuteseo Muchos de los genes

que son regulados normalmente por el micro‐ARN

intervienen en la formacioacuten y mantenimiento del

tejido oacuteseo y el cartiacutelago lo que explica por queacute mu‐

taciones en este micro‐ARN repercuten de forma

especiacutefica en estos tejidos sin afectar a otros oacuterga‐

nos

ldquoEste estudio expande nuestro conocimiento sobre

coacutemo las mutaciones en los micro‐ARNs contribuyen

al desarrollo de enfermedades humanas y por tanto

sugiere la posibilidad de que algunos de los trastor‐

nos congeacutenitos actualmente no resueltos pueda es‐

tar causado por mutaciones neomoacuterficas en micro‐

ARNsrdquo concluyen los autores

Referencia Grigelioniene G et al Gain‐of‐function

mutation of microRNA‐140 in human skeletal dys‐

plasia Nat Med 2019 Doi httpsdoiorg101038

s41591‐019‐0353‐2

Fuente New skeletal disease found and explained

httpskiseennewsnew‐skeletal‐disease‐found‐

and‐explained

INVESTIG

ACIOacute

N

ldquoEste estudio expande nuestro

conocimiento sobre coacutemo las

mutaciones en los micro‐ARNs

contribuyen al desarrollo de

enfermedades humanasrdquo



Jennifer Valero‐Garcia1 Mariacutea del Carmen Gonzaacute‐

lez‐Espinosa2 Manuel Barrios2 Greta Carmona‐

Antontildeanzas1 Javier Garciacutea‐Planells1 Carlos Ruiz‐

Lafora1 Ainhoa Fuentes‐Gaacutelvez2 Antonio Jimeacutenez‐

Velasco2

1 Instituto de Medicina Genoacutemica (imegen) Paterna

Valencia

2 Departamento de Hematologiacutea Hospital Regional

Universitario de Maacutelaga Instituto de Investigacioacuten

Biomeacutedica de Maacutelaga (IBIMA) Maacutelaga

Un estudio recientemente publicado por el equipo

del Instituto de Medica Genoacutemica de Valencia

(Valero‐Garcia et al 2019) en colaboracioacuten con el Dr

Antonio Jimeacutenez‐Velasco del Hospital Regional Uni‐

versitario de Maacutelaga ha dirigido su investigacioacuten a

elucidar la capacidad de la PCR digital (dPCR) en el

seguimiento de quimerismo molecular hematopoyeacute‐

tico (QH)

El anaacutelisis de QH es un meacutetodo cliacutenicamente estable‐

cido para el seguimiento de pacientes con enferme‐

dades hematoloacutegicas como las leucemias o los siacuten‐

dromes mielodisplaacutesicos que han sido tratados con

trasplantes alogeacutenicos de ceacutelulas madre provenien‐

tes de un donante sano (Figura 1) En primer lugar

hay que identificar marcadores moleculares tanto en

el donante sano como en el receptor o paciente en‐

fermo los cuales permiten evaluar el riesgo de que el

paciente sufra una recaiacuteda o un rechazo del trasplan‐

te a lo largo del periodo postrasplante

Histoacutericamente el seguimiento de quimerismo pos‐

trasplante ha empleado distintas teacutecnicas de anaacutelisis

y marcadores moleculares utilizando estrategias

citogeneacuteticas como la hibridacioacuten in situ fluorescen‐

te (FISH) de las ceacutelulas de la sangre y la meacutedula oacutesea

y el anaacutelisis molecular de polimorfismos VNTR

(nuacutemero variable de repeticiones en taacutendem) o STR

(repeticiones cortas en taacutendem) mediante reaccioacuten

en cadena de la polimerasa convencional (PCR) y

anaacutelisis de fragmentos (Barrios et al 2003) actual‐

mente considerado el gold standard en el anaacutelisis de

quimerismo (Lion et al 2012) Sin embargo muacutelti‐

ples estudios cliacutenicos demostraron que ninguna de

las estrategias citadas anteriormente proporcionaba

suficiente sensibilidad y precisioacuten cuantitativa como

INVESTIG

ACIOacute

N

PCR DIGITAL NUEVA TECNOLOGIacuteA PARA LA DETECCIOacuteN TEMPRANA DE LA RECAIacuteDA ENPACIENTES DE CAacuteNCER HEMATOLOacuteGICO

Figura 1 Representacioacuten del proceso de trasplante de ceacutelulas hematopoyeacuteticas desde el diagnoacutestico de la enfermedad hematoloacutegica (ejemplo leucemia) hasta que se identifica un donante compatible y se realiza el trasplante de ceacutelulas madre (etapa postrasplante) Imagen cortesiacutea de Imegen



para ser considerada la estrategia oacuteptima en la pre‐

diccioacuten de la recaiacuteda morfoloacutegica temprana (Stahl et

al 2015)

En la uacuteltima deacutecada el uso de la PCR cuantitativa a

tiempo real (qPCR) ha demostrado aportar una ma‐

yor sensibilidad llegando a detectar hasta un 001

de ADN del receptor en muestras de sangre

(Alizadeh et al 2002) Con esta estrategia la sensi‐

bilidad mejoroacute significativamente y la recaiacuteda de leu‐

cemia aguda se anticipoacute antes en el 88 de los casos

en comparacioacuten con el 44 cuando se utilizoacute el anaacuteli‐

sis de fragmentos (Jimeacutenez‐Velasco et al 2005) El

anaacutelisis del quimerismo mediante qPCR ha demos‐

trado ser maacutes sensible sin embargo el error teacutecnico

inherente al meacutetodo puede resultar en una desvia‐

cioacuten sustancial del valor verdadero (hasta una varia‐

cioacuten del 25) lo que podriacutea ser terapeacuteuticamente

significativo en casos de quimerismo mixto persis‐

tente (Stahl et al 2015) El uso de reacuteplicas puede

minimizar ligeramente el error teacutecnico sin embargo

esta teacutecnica requiere la inclusioacuten de muestras de se‐

guimiento previas en cada determinacioacuten y la cons‐

truccioacuten de una curva estaacutendar generalmente utili‐

zando las muestras previas al trasplante

(pretrasplante) para cuantificar con exactitud el va‐

lor del quimerismo hematopoyeacutetico

La PCR digital (dPCR) tecnologiacutea state‐of‐the‐art se

encuentra actualmente en el punto de mira de una

amplia gama de especialidades meacutedicas ya que ofre‐

ce el potencial para realizar una cuantificacioacuten abso‐

luta con precisioacuten agregando sensibilidad y exacti‐

tud superiores a los meacutetodos moleculares tradiciona‐

les La dPCR permite la cuantificacioacuten absoluta me‐

diante la particioacuten de la muestra en miles de sub‐

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ACIOacute

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Figura 2 Correlacioacuten de los datos de quimerismo hematopoyeacutetico obtenidos en muestras cliacutenicas mediante dPCR versus qPCR Los pacientes 11 18 21 y 25 sufrieron recaiacutedas durante el proceso de seguimiento Imagen Valero‐Garciacutea J et al PLoS ONE doi 101371journalpone0212708



reacuteplicas funcionales eliminando asiacute la necesidad de

utilizar reacuteplicas teacutecnicas y curvas de calibracioacuten Asi‐

mismo la dPCR ha demostrado una mayor precisioacuten

y robustez en presencia de inhibidores de la PCR

salvando las limitaciones teacutecnicas inherentes de la

qPCR (Huggett et al 2005) y permite el disentildeo de

ensayos multiplexados sin comprometer la sensibili‐

dad del sistema de cuantificacioacuten

El estudio recientemente publicado por el equipo del

Instituto de Medica Genoacutemica de Valencia (Valero‐

Garcia et al 2019) y el Hospital Regional Universita‐

rio de Maacutelaga seleccionoacute en primer lugar marcado‐

res informativos para cada paciente mediante ensa‐

yos de genotipado de muestras pretrasplante del

receptor y del donante utilizando sistemas de PCR

especiacuteficos para la deteccioacuten de genes presentes en

el cromosoma Y alelos nulos o polimorfismos de

insercioacuten delecioacuten (INDEL) (imegenTM‐Quimera

kits imegen) Una vez seleccionados los marcadores

informativos para cada caso cliacutenico se analizaron

225 muestras postrasplante de ADN genoacutemico pro‐

cedentes de sangre perifeacuterica pertenecientes a 28

pacientes adultos que se habiacutean sometido a un tras‐

plante alogeacutenico de meacutedula oacutesea proveniente de un

donante compatible sano

Los resultados indican que el incremento del quime‐

rismo mixto (iQM) un paraacutemetro altamente infor‐

mativo en el estudio de la evolucioacuten de la salud del

paciente y del trasplante fue detectado previamen‐

te a la recaiacuteda en el 100 de los pacientes (18 recaiacute‐

das) tanto mediante el uso de la qPCR como de la

dPCR En general el 56 de las recaiacutedas fueron pre‐

dichas con antelacioacuten mediante dPCR (Figura 2)

mientras que el 38 de las recaiacutedas se predijeron

simultaacuteneamente usando ambas teacutecnicas y soacutelo en

un caso la recaiacuteda fue predicha con antelacioacuten me‐

diante qPCR Sin embargo cuando se evaluaron los

tiempos de anaacutelisis postrasplante en detalle se des‐

cubrioacute que la dPCR permitioacute predecir la recaiacuteda con

una media de anticipacioacuten de 63 diacuteas frente a 455

diacuteas de anticipacioacuten media mediante qPCR ofrecien‐

do al equipo meacutedico un periodo ventajoso de 175

diacuteas durante el cual se pueden aplicar terapias dirigi‐

das para evitar la recaiacuteda del paciente

En conclusioacuten nuestros resultados indicaron que la

dPCR a partir de ADN extraiacutedo de sangre perifeacuterica

constituye un enfoque adecuado para la deteccioacuten

del quimerismo mixto que permite un pronoacutestico

maacutes raacutepido de la recaiacuteda temprana en comparacioacuten

con la qPCR lo cual podriacutea afectar favorablemente a

la salud y la supervivencia de los pacientes someti‐

dos a trasplantes alogeacutenicos de ceacutelulas hematopoyeacute‐

ticas

Referencia Valero‐Garcia J et al Earlier relapse de‐

tection after allogeneic haematopoietic stem cell

transplantation by chimerism assays Digital PCR

versus quantitative real‐time PCR of insertion

deletion polymorphisms PLoS ONE 2019 14(2)

e0212708 Doi httpsdoiorg101371

journalpone0212708

Bibliografiacutea

Alizadeh M et al Quantitative assessment of hema‐

topoietic chimerism after bone marrow transplanta‐

tion by real‐time quantitative polymerase chain

reaction Blood 200299 4618ndash25

Barrios M et al Chimerism status is a useful predic‐

tor of relapse after allogeneic stem cell transplantati‐

on for acute leukemia Haematologica 200388 801

ndash10

Huggett JF et al Considerations for Digital PCR as an

Accurate Molecular Diagnostic Tool Clin Chem

201561 79ndash88 Doi101373clinchem2014221366

Jimeacutenez‐Velasco A et al Reliable quantification of

hematopoietic chimerism after allogeneic transplan‐

tation for acute leukemia using amplification by real‐

time PCR of null alleles and insertiondeletion poly‐

morphisms Leukemia 200519 336ndash343

Doi101038sjleu2403622

Lion T et al The EuroChimerism concept for a stan‐

dardized approach to chimerism analysis after allo‐

geneic stem cell transplantation Leukemia 201226

1821ndash1828 Doi101038leu201266

Stahl T et al Digital PCR to assess hematopoietic

chimerism after allogeneic stem cell transplantation

Exp Hematol 201543 462ndash468e1 Doi101016

jexphem201502006

INVESTIG

ACIOacute

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Investigadores de la Universidad de California Los

Angeles han descubierto que la actividad del gen

CCR5 influye en la capacidad de recuperacioacuten de la

funcioacuten cerebral tras un accidente cerebrovascular y

proponen al gen como diana terapeacuteutica para tratar

las secuelas generadas por este tipo de eventos pa‐

toloacutegicos

Los accidentes cerebrovasculares tambieacuten conoci‐

dos como derrames cerebrales o apoplejiacuteas se pro‐

ducen cuando se interrumpe el flujo sanguiacuteneo hacia

el cerebro o cuando se produce una rotura en un va‐

so sanguiacuteneo que lleva a que libere sangre en el mis‐

mo La ausencia de circulacioacuten sanguiacutenea impide que

las ceacutelulas cerebrales reciban nutrientes y oxiacutegeno lo

que puede comprometer su supervivencia Igual‐

mente si la sangre inunda una regioacuten cerebral afec‐

ta a la regulacioacuten y funcionamiento de las neuronas

Una vez se inicia un accidente vascular la mejor op‐

cioacuten de tratamiento es el inmediato destinado a de‐

tenerlo lo antes posible ya sea disolviendo el coagulo

que bloquea la circulacioacuten o deteniendo el sangrado

si se ha producido una rotura en un vaso sanguiacuteneo

Posteriormente las opciones son maacutes reducidas y

estaacuten limitadas a la rehabilitacioacuten lo que hace que la

mayor parte de las personas que sufren un accidente

cerebrovascular mantenga diferentes discapacida‐

des neuroloacutegicas a largo plazo

iquestCoacutemo reparar un cerebro dantildeado En la actualidad

se conocen muchos de los mecanismos que intervie‐

nen en la reparacioacuten de la funcioacuten neuronal Sin em‐

bargo no hay terapias disponibles con las que indu‐

cir la reparacioacuten tras un accidente cerebrovascular

Recuperar la funcioacuten nerviosa perdida es similar en

diversos aspectos a la adquisicioacuten de funciones de

aprendizaje o memoria por parte de las neuronas

Recientemente se ha observado que la represioacuten del

LA AUSENCIA DE GEN CCR5 FUNCIONAL MEJORA LA RECUPERACIOacuteN DE LA FUNCIOacuteN CEREBRAL TRAS UN ACCIDENTE CEREBROVASCULAR

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Los accidentes cerebrovasculares se producen cuando se interrumpe el flujo sanguiacuteneo hacia el cerebro Imagen red de vasos sanguiacuteneos y neuronas Kim Hager

University of California Los Angeles



gen CCR5 en modelos de ratoacuten estaacute relacionada con

una mejora en la memoria y capacidad de aprendiza‐

je de estos animales En este contexto un equipo de

investigadores de la Universidad de California Los

Angeles dirigido por Thomas Carmichael se planteoacute

si la actividad de CCR5 tambieacuten seriacutea relevante en la

recuperacioacuten neuroloacutegica tras un accidente cerebro‐

vascular

El primer paso de los investigadores fue determinar

la expresioacuten de CCR5 en los diferentes tipos de ceacutelu‐

las nerviosas El equipo confirmoacute la expresioacuten basal

de CCR5 en las ceacutelulas de la microgliacutea del cerebro en

su estado normal y detectoacute que el gen inactivo nor‐

malmente en las neuronas de la corteza aumenta su

expresioacuten en estas ceacutelulas tras un accidente cerebro‐

vascular

A continuacioacuten los investigadores inactivaron el gen

CCR5 en las neuronas de la corteza motora y premo‐

tora tras la induccioacuten de una apoplejiacutea en ratones y

detectaron que la ausencia de CCR5 promoviacutea una

recuperacioacuten motora temprana ademaacutes de mejorar

la funcioacuten cognitiva A nivel celular el equipo observoacute

que CCR5 promueve la plasticidad neuronal estabili‐

zando las espinas dendriacuteticas tan importantes para la

comunicacioacuten entre neuronas Estos resultados con‐

cuerdan con estudios previos que habiacutean planteado

que el aumento de actividad de CCR5 estaba asocia‐

do con una reduccioacuten en la memoria o capacidad de

aprendizaje Ademaacutes el tratamiento con maraviroc

un faacutermaco destinado a bloquear CCR5 mejoroacute signi‐

ficativamente la recuperacioacuten cerebral tras un acci‐

dente cerebrovascular en el modelo en ratoacuten

Por uacuteltimo los investigadores se plantearon si los

resultados obtenidos en ratoacuten podriacutean tener relevan‐

cia en pacientes humanos afectados por un acciden‐

te cerebrovascular En humanos existe una variante

en el gen CCR5 que resulta en la peacuterdida de funcioacuten

de la proteiacutena resultante y confiere resistencia al VIH

En la actualidad se conocen

muchos de los mecanismos

que intervienen en la reparacioacuten de

la funcioacuten neuronal

Sin embargo no hay terapias

disponibles con las que inducir

la reparacioacuten tras un accidente

cerebrovascular

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Una causa de interrupcioacuten del flujo sanguiacuteneo al cerebro es la formacioacuten de coaacutegulos que impiden el flujo de la sangre Imagen Coaacutegulo en la sangre Kevin Mackenzie University of Aberdeen CC BY 40 httpscreativecommonsorglicensesby40)



a

aquellas personas portadoras Para determinar la

influencia de la actividad de CCR5 en la recuperacioacuten

de los pacientes afectados por un derrame cerebral

el equipo utilizoacute los datos obtenidos en el estudio

TABASCO (Tel Aviv Brain Acute Stroke Cohort) que

incluye maacutes de 1000 pacientes con accidente cere‐

brovascular leve o moderado La comparacioacuten entre

aquellos pacientes portadores de la variante de falta

de funcioacuten de CCR5 respecto al resto de pacientes

reveloacute que la falta de actividad de CCR5 favoreciacutea

una mejor recuperacioacuten de los pacientes Un antildeo

despueacutes los pacientes mostraban mejoras no solo a

nivel motor sino tambieacuten cognitivo

Los resultados del trabajo sentildealan a CCR5 como una

diana terapeacuteutica con gran potencial para inducir la

reparacioacuten de los dantildeos neuronales causados tras un

accidente cerebrovascular ldquoCuando se sufre un de‐

rrame cerebral parte del cerebro muere dantildeando las

conexiones de esas ceacutelulas con neuronas de otras

regionesrdquo ha indicado Thomas Carmichael ldquoPor eso

los pacientes sufren a menudo paraacutelisis o peacuterdida del

habla Cuando no hay CCR5 o estaacute bloqueado las

neuronas pueden crear nuevas conexiones y reco‐

nectar el cerebro permitiendo a los pacientes recu‐

perar parte de la funcioacuten perdidardquo

Puesto que ya existe un faacutermaco aprobado que blo‐

quea la accioacuten de CCR5 los investigadores planean

iniciar un estudio con pacientes donde evaluar su

efectividad como terapia tras un accidente cerebro‐

vascular ldquoEsta es la primera vez que se relaciona un

gen humano con una mejor recuperacioacuten tras un ac‐

cidente cerebralrdquo destaca Carmichael ldquoNuestro des‐

cubrimiento ofrece un emocionante potencial para

mejorar la salud de los pacientes y mejorar su calidad

de vidardquo

Ademaacutes de su influencia en la resistencia al VIH y

funciones cerebrales como la memoria el gen CCR5

pasaraacute a la historia como el gen cuyo ADN fue edita‐

do para obtener los primeros bebeacutes modificados ge‐

neacuteticamente El pasado noviembre salioacute a la luz la

existencia de una pareja de gemelas chinas cuyo gen

CCR5 habiacutea sido modificado para evitar una posible

infeccioacuten por parte del virus VIH La noticia y espe‐

cialmente los detalles relativos a la supervisioacuten eacutetica

del proyecto levantaron una gran controversia en la

comunidad cientiacutefica que en su mayoriacutea condenoacute el

estudio como prematuro dado que todaviacutea se des‐

conocen sus consecuencias a corto y largo plazo

Los nuevos resultados del papel de CCR5 en la plasti‐

cidad y memoria plantean si la edicioacuten del gen en las

INVESTIG

ACIOacute

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ldquoEsta es la primera vez que se

relaciona un gen humano con una

mejor recuperacioacuten tras un

accidente cerebral

Nuestro descubrimiento ofrece

un emocionante potencial para

mejorar la salud de los pacientes

y mejorar su calidad de vidardquo

Estructura molecular de la proteiacutena CCR5 Imagen RCSB 4MBS visualiza‐da con NGL viewer



famosas gemelas tendraacute alguna repercusioacuten en su

capacidad para establecer conexiones neuronales o

formar nuevas memoria Alcino J Silva investigador

del equipo que ha relacionado la funcioacuten de CCR5

con la recuperacioacuten motora y cognitiva tras un acci‐

dente cerebrovascular ha declarado a Technology

Reviews que el efecto exacto de CCR5 sobre la cogni‐

cioacuten de las nintildeas no se puede predecir y que por eso

mismo no deberiacutea haberse realizado

Referencia Joy MT et al CCR5 Is a Therapeutic Tar‐

get for Recovery after Stroke and Traumatic Brain

Injury Cell 2019 Doi httpsdoiorg101016

jcell201901044

Fuente A missing gene makes a big difference in

patientsrsquo recovery from mild stroke http

newsroomuclaedureleasesa‐missing‐gene‐makes

‐a‐big‐difference‐in‐patients‐recovery‐from‐mild‐

stroke

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Sociedad Espantildeola de Medicina de Laboratorio

(SEQCML) Sociedad Espantildeola de Oncologiacutea Meacutedica

(SEOM) y Asociacioacuten Espantildeola de Geneacutetica Humana

(AEGH)

bull Han participado en la elaboracioacuten del docu‐

mento la Sociedad Espantildeola de Medicina de

Laboratorio (SEQCML) la Sociedad Espantildeola

de Oncologiacutea Meacutedica (SEOM) y la Asociacioacuten

Espantildeola de Geneacutetica Humana (AEGH)

bull Esta teacutecnica ofrece la oportunidad de estable‐

cer medidas de prevencioacuten deteccioacuten precoz y

tratamiento para los pacientes con predisposi‐

cioacuten geneacutetica al caacutencer

bull La implementacioacuten de la NGS deberiacutea llevarse

a cabo en los laboratorios cliacutenicos de geneacutetica

molecular con experiencia previa en esta disci‐

plina y los recursos especializados necesarios

La secuenciacioacuten geneacutetica supuso un importante

cambio en la forma en la que se afrontaba el caacutencer y

abrioacute la posibilidad de establecer tratamientos dirigi‐

dos en funcioacuten del tipo de tumor En los uacuteltimos

antildeos la secuenciacioacuten masiva de nueva generacioacuten

(NGS) ha abierto nuevas posibilidades especialmen‐

te en el diagnoacutestico geneacutetico de la predisposicioacuten

hereditaria al caacutencer ya que este anaacutelisis masivo del

ADN ofrece la oportunidad de establecer medidas de

prevencioacuten deteccioacuten precoz y tratamiento para los

pacientes y sus familiares Es por ello que tres socie‐

dades cientiacuteficas la Sociedad Espantildeola de Medicina

de Laboratorio (SEQCML) la Sociedad Espantildeola de

Oncologiacutea Meacutedica (SEOM) y la Asociacioacuten Espantildeola

de Geneacutetica Humana (AEGH) han publicado un do‐

cumento de consenso con el que buscan normalizar

el uso de estas teacutecnicas en el sistema sanitario espa‐

ntildeol titulado lsquoDocumento de consenso sobre la im‐

plementacioacuten de la secuenciacioacuten masiva de nueva

generacioacuten (NGS) en el diagnoacutestico geneacutetico de la

predisposicioacuten hereditaria al caacutencerrsquo

ldquoLa NGS ha revolucionado la capacidad de diagnoacutesti‐

co molecular en todos los aacutembitos de la biomedicina

beneficiando a todo tipo de pacientes entre los cua‐

les se hallan los que presentan susceptibilidad al caacuten‐

cer hereditariordquo explica el Dr Orland Diacuteez miembro

de la Comisioacuten de Geneacutetica de la SEQCML quien

antildeade que con esta tecnologiacutea es posible identificar

ldquotodo tipo de variantes geneacuteticas de predisposicioacuten

en genes conocidosrdquo y al mismo tiempo estudiar

nuevos genes candidatos ldquoampliaacutendose extraordi‐

nariamente las posibilidades no soacutelo diagnoacutesticas

sino tambieacuten de prevencioacuten deteccioacuten precoz y tra‐

tamientos personalizadosrdquo

ldquoLa NGS supone uno de los grandes hitos en la histo‐

ria de la geneacutetica Se trata de una potentiacutesima herra‐

mienta de anaacutelisis geneacutetico que se caracteriza por su

gran eficiencia ofreciendo un altiacutesimo rendimiento

de una forma cada vez maacutes raacutepida y econoacutemicardquo

sentildeala por su parte el Dr Joseacute Luis Soto Martiacutenez

jefe de la Unidad de Geneacutetica Molecular del Hospital

General Universitario de Elche y miembro de la

AEGH quien antildeade que en el aacutembito de la investiga‐

cioacuten ldquoeste avance tecnoloacutegico estaacute produciendo una

aceleracioacuten sin precedentes en la generacioacuten de nue‐

vo conocimiento en esta disciplinardquo

Implementacioacuten de la NGS en laboratorios con

experiencia

En opinioacuten del profesor la implementacioacuten de la NGS

deberiacutea de hacerse en los laboratorios cliacutenicos de

geneacutetica molecular donde existe experiencia previa

en esta disciplina y existen los recursos materiales y

humanos especializados necesarios para su imple‐

TRES SOCIEDADES CIENTIacuteFICAS PUBLICAN UN CONSENSO SOBRE LA REALIZACIOacuteN DE PRUEBAS GENEacuteTICAS DE SECUENCIACIOacuteN MASIVA DE NUEVA GENERACIOacuteN EN CAacuteNCER HEREDITARIO

ACTUALID

AD



mentacioacuten ldquoEs mucho maacutes complejo que adquirir

equipamiento kits y soluciones bioinformaacuteticas co‐

merciales ya que una correcta interpretacioacuten de los

resultados requiere de conocimiento y experiencia

en la materiardquo explica el profesor Soto Martiacutenez

ldquoLa creacioacuten de novo de laboratorios con NGS sin

profesionales con experiencia previa en geneacutetica no

es nada recomendable aunque desgraciadamente

ocurre en ocasiones con objeto de intentar cubrir

una demanda creciente de estudios geneacuteticos en

generalrdquo explica el especialista ldquoEn el aacutembito de la

sanidad puacuteblica la Administracioacuten deberiacutea de ser

capaz de prever organizar y coordinar con suficiente

antelacioacuten la gestioacuten de este crecimiento exponen‐

cial de demanda de pruebas geneacuteticasrdquo antildeade

Un documento que auacutena el criterio de tres

sociedades

El documento incluye recomendaciones en distintos

aacutembitos que seguacuten explica el Dr Diacuteez podriacutean

agruparse en la validez cliacutenica y diagnoacutestica de los

procedimientos analiacuteticos el asesoramiento geneacuteti‐

co al paciente y su consentimiento informado coacutemo

informar de los resultados y coacutemo gestionar la infor‐

macioacuten tanto en las actividades de tipo asistencial

como de investigacioacuten Todos estos aspectos ldquodeben

garantizar la calidad y validez de los anaacutelisis de se‐

cuenciacioacuten el asesoramiento geneacutetico preceptivo

para todos los individuos analizados y por uacuteltimo un

manejo de la informacioacuten claro y uacutetil para todos los

participantesrdquo sentildeala

Por su parte la Dra Carmen Guilleacuten coordinadora

de la Seccioacuten SEOM Caacutencer Familiar y Hereditario

considera que la ldquoprincipal fortalezardquo de este docu‐

mento ldquoes que auacutena el criterio de tres sociedades

cientiacuteficas las cuales representan a colectivos de

profesionales con alto intereacutes en la atencioacuten de los

pacientes y de las familias con caacutencer hereditario y

que buscan analizar la utilidad de las nuevas tecnolo‐

giacuteas en su aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica para conse‐

guir su maacutexima utilidad con los miacutenimos riesgos para

los pacientesrdquo La Dra Guilleacuten explica que desde la

Sociedad Espantildeola de Oncologiacutea Meacutedica lo que maacutes

se valora de la incorporacioacuten de estudios de secuen‐

ciacioacuten masiva en la cliacutenica es el beneficio para los

pacientes y sus familiares

Este beneficio explica la Dra Guilleacuten se mide ldquoen

tiempo para obtener los resultados y lo maacutes impor‐

tante un estudio maacutes completo al poder estudiar

maacutes genes en un mismo procedimiento diagnoacutesti‐

cordquo La doctora antildeade que tambieacuten se valora la posi‐

bilidad de que con esta nueva tecnologiacutea podamos

conocer fenotipos complejos de siacutendromes heredita‐

rios que hasta ahora soacutelo se conociacutean parcialmente

ldquoDesde el punto de vista de la Oncologiacutea Meacutedica lo

maacutes importante de esta nueva etapa de innovacioacuten

que supone la introduccioacuten de la NGS estaacute en la ne‐

cesidad de la interrelacioacuten entre los laboratorios y los

oncoacutelogos para que los resultados de laboratorio se

puedan trasladar al manejo de los pacientes con se‐

guridad y buen criteriordquo concluye la especialista

Recomendaciones

Seguacuten detalla la Dra Carmen Guilleacuten las tres reco‐

mendaciones principales que incluye la guiacutea son las

siguientes

El rendimiento diagnoacutestico debe ser considerado

como el primer indicador para la introduccioacuten de la

NGS en el diagnoacutestico La introduccioacuten de la NGS en

ACTUALID

AD



la cliacutenica obliga a una validacioacuten previa de los resulta‐

dos de los estudios geneacuteticos en los laboratorios con

esta nueva teacutecnica y que haya una conexioacuten fluida y

frecuente entre los cliacutenicos y los laboratorios para

conocer el rendimiento diagnoacutestico de los estudios

geneacuteticos El oncoacutelogo debe conocer cuaacutel es el rendi‐

miento de las pruebas geneacuteticas y se lo debe trans‐

mitir a sus pacientes para que conozcan la fiabilidad

de los resultados

El listado de genes para un siacutendrome determinado

debe ser establecido por expertos cliacutenicos y de labo‐

ratorio La relacioacuten entre los cliacutenicos y los genetistas

adquiere gran importancia no soacutelo para conocer la

capacidad de la nueva teacutecnica de NGS para detectar

mutaciones geneacuteticas sino para elegir queacute estudios

geneacuteticos realizar a los pacientes en los que se sos‐

pecha un siacutendrome hereditario de caacutencer determina‐

do

La poliacutetica sobre la comunicacioacuten de hallazgos inci‐

dentales y no solicitados debe quedar clara para el

paciente y quedar reflejada en el consentimiento

informado El asesoramiento geneacutetico antes de reali‐

zar el estudio geneacutetico por NGS es fundamental para

que el paciente conozca en queacute consiste cuaacuteles son

los beneficios y las posibles limitaciones de la prueba

y en el caso de NGS es especialmente relevante que

se le indique al paciente que se pueden tener hallaz‐

gos no esperados (denominados incidentales) que

pueden influir en el manejo diagnoacutestico y cliacutenico tan‐

to de eacutel como de sus familiares

ACTUALIDAD

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ACTUALID

AD

EXPERTOS EN EDICIOacuteN DEL GENOMA RECLAMAN UNA MORATORIA GLOBAL PARA LA EDICIOacuteN DEL GENOMA HUMANO EN LA LIacuteNEA GERMINALEN EL AacuteMBITO CLIacuteNICO

Eric Lander Franccediloise Baylis Feng Zhang Emma‐

nuelle Charpentier Paul Berg y 13 expertos maacutes en

la edicioacuten del genoma han escrito un comentario en

Nature en el que reclaman una moratoria global para

la edicioacuten del genoma humano en la liacutenea germinal

en el aacutembito cliacutenico El objetivo de esta proacuterroga es

asegurar que se evaluacutean apropiadamente todos los

aspectos sociales cientiacuteficos teacutecnicos y cliacutenicos de

esta tecnologiacutea

Muchas enfermedades humanas estaacuten producidas

por alteraciones en el genoma humano Asiacute no es

sorprendente que uno de los caminos de estudio en

la investigacioacuten biomeacutedica haya ido dirigido a corre‐

gir el problema de raiacutez es decir a ldquoarreglarrdquo el ADN

Con el desarrollo de las teacutecnicas para modificar el

genoma de los uacuteltimos antildeos cada vez se estaacute maacutes

cerca de poder ofrecer soluciones reales a los pa‐

cientes de algunas enfermedades geneacuteticas De he‐

cho la edicioacuten del genoma ya se ha utilizado en pa‐

cientes contados con resultados muy prometedo‐

res

La edicioacuten del genoma puede plantearse en dos con‐

textos En primer lugar en ceacutelulas somaacuteticas como

por ejemplo las implicadas en la enfermedad En

este caso la modificacioacuten del ADN queda restringida

a una persona y no hay consecuencias sobre el ADN

Las herramientas de edicioacuten del genoma como CRISPR han supuesto una revolucioacuten tecnoloacutegica cuya utilizacioacuten debe ser llevada acabo de forma responsable Imagen National Institute of Health



de las generaciones posteriores El segundo contex‐

to que es el que mayor controversia levanta es el de

la modificacioacuten en ceacutelulas germinales o en embrio‐

nes Esta estrategia podriacutea plantearse en un contex‐

to cliacutenico para evitar la manifestacioacuten de una enfer‐

medad o para evitar que se transmita de unos padres

portadores a su descendencia (aunque en estos ca‐

sos puede utilizarse tambieacuten diagnoacutestico geneacutetico

preimplantatorio) El quid de la cuestioacuten es que la

modificacioacuten de ceacutelulas germinales o embriones

tempranos implica que los cambios introducidos

pueden transmitirse a la siguiente generacioacuten y to‐

daviacutea se desconoce queacute repercusiones puede tener

esta accioacuten Lo cierto es que aunque las teacutecnicas de

modificacioacuten del genoma se van optimizando cada

vez maacutes quedan algunas cuestiones importantes

que resolver y la tecnologiacutea actual no es lo suficiente‐

mente fiable o segura como para plantearse en el

contexto de la liacutenea germinal

ACTUALID

AD

Los autores del comentario

destacan la importancia de que

los diferentes participantes

(comunidad cientiacutefica

pacientes y familias

sociedades civiles

oacuterganos de regulacioacuten) tengan

su voz en el debate

La modificacioacuten del ADN en la liacutenea germinal es una accioacuten que tiene implicaciones no solo sobre el individuo afectado sino tambieacuten sobre la especie humana en su conjunto Imagen Darryl Leja (National Institute of Human Genome Research genomeorg)



Por esta razoacuten la noticia del nacimiento de las dos

gemelas con el ADN modificado para hacerlas resis‐

tentes a la infeccioacuten por VIH del pasado noviembre

tuvo un impacto tan grande en la comunidad cientiacutefi‐

ca No es que no se esperara que en alguacuten momento

fuera a editarse el genoma humano de ceacutelulas germi‐

nales o embriones tempranos para generar un ser

humano con un ADN modificado Es que la noticia

llegoacute demasiado pronto a nivel cientiacutefico y social Y

lo que es maacutes sin un claro objetivo cliacutenico (hay alter‐

nativas cliacutenicas disponibles para evitar la transmisioacuten

del VIH de padres a hijos) saltaacutendose una correcta

supervisioacuten eacutetica y sin autorizacioacuten institucional

En su comentario los 18 expertos en edicioacuten genoacutemi‐

ca plantean la moratoria de cinco antildeos como un pe‐

riodo para considerar los aspectos teacutecnicos cientiacutefi‐

cos meacutedicos sociales eacuteticos y morales de la edicioacuten

del genoma germinal asiacute como para establecer un

marco de trabajo internacional relativo a la modifica‐

cioacuten del genoma en ceacutelulas germinales Esta morato‐

ria no afectariacutea a la investigacioacuten sobre la edicioacuten del

genoma germinal que se entiende como una herra‐

mienta decisiva para garantizar cualquier posible uti‐

lizacioacuten de esta teacutecnica a nivel cliacutenico ni a la edicioacuten

en ceacutelulas somaacuteticas

La modificacioacuten del ADN en la liacutenea germinal es una

accioacuten que tiene implicaciones no solo sobre el indivi‐

duo afectado sino tambieacuten sobre la especie humana

en su conjunto Por lo tanto cualquier decisioacuten al

respecto no puede ser tomada por un uacutenico esta‐

mento Los autores del comentario destacan la im‐

portancia de que los diferentes participantes

(comunidad cientiacutefica pacientes y familias socieda‐

des civiles oacuterganos de regulacioacuten) tengan su voz en

el debate

Tambieacuten proponen un marco internacional para la

moratoria en el que las diferentes naciones declaren

puacuteblicamente que no permitiraacuten ninguacuten uso cliacutenico

de la edicioacuten geneacutetica de la liacutenea germinal humana

durante un periodo concreto estimado como cinco

antildeos El objetivo es crear un periodo de reflexioacuten y

debate en el que cada nacioacuten pueda tomar decisio‐

nes informadas acordes a su historia cultura y siste‐

ma poliacutetico Para coordinar este marco de gobernan‐

za sobre la edicioacuten del genoma en liacutenea germinal los

expertos sugieren la creacioacuten o asignacioacuten de un or‐

ganismo internacional coordinador que podriacutea for‐

mar parte de la Organizacioacuten Mundial de la Salud o

establecerse como una entidad independiente

Los 18 autores del comentario reconocen que la

adopcioacuten de la moratoria tendraacute sus costes pero esti‐

man que el riesgo de no adoptarla podriacutea tener con‐

secuencias mayores ldquoEl marco que proponemos

pondraacute obstaacuteculos a los planes maacutes osados para redi‐

sentildear la especie humanardquo concluyen los expertos

ldquoPero los riesgos de la alternativa que incluye causar

a los pacientes y erosionar la confianza puacuteblica son

mucho peoresrdquo

Referencia Lander E et al Adopt a moratorium on

heritable genome editing Nature 2019 Doi http

dxdoiorg101038d41586‐019‐00726‐5

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Un estudio plantea la utilizacioacuten de metabolitos

reguladores epigeneacuteticos en el tratamiento de la

esclerosis muacuteltiple

Ntranos A et al Fumarates target the metabolic‐

epigenetic interplay of brain‐homing T cells in multi‐

ple sclerosis Brain 2019 Doi 101093brainawy344

Anaacutelisis sistemaacutetico del metabolismo lipiacutedico en

107 liacuteneas geneacuteticas de ratoacuten

Parker BL et al An integrative systems genetic anal‐

ysis of mammalian lipid metabolism Nature 2019

Doi 101038s41586‐019‐0984‐y

Anaacutelisis genoacutemico del siacutendrome de Tourette

Yu D et al Interrogating the Genetic Determinants

of Tourettersquos Syndrome and Other Tic Disorders

Through Genome‐Wide Association Studies Am J

Psych 2019 Doi 101176appiajp201818070857

URSAHD una aproximacioacuten computacional para

identificar causas geneacuteticas de enfermedades a

partir de perfiles de expresioacuten

Lee Y et al A Computational Framework for Ge‐

nome‐wide Characterization of the Human Disease

Landscape Cell Systems 2019 Doi 101016

jcels201812010

Segundo paciente que muestra remisioacuten en una

infeccioacuten por VIH tras una terapia con ceacutelulas ma‐

dre

Gupta RK et al HIV‐1 remission following CCR5Δ32

Δ32 haematopoietic stem‐cell transplantation Natu‐

re 2019 Doi 101038s41586‐019‐1027‐4

Aumento de mutaciones somaacuteticas en anticuerpos

en nintildeos con mayor riesgo a desarrollar enferme‐

dades aleacutergicas

Nielsen SCA et al Shaping of infant B cell receptor

repertoires by environmental factors and infectious

disease Sci Transl Med 2019 Doi 101126

scitranslmedaat2004

Variantes en el gen NUDT15 relacionadas con la

mielosupresioacuten inducida por tiopurinas en pacien‐

tes con enfermedad inflamatoria del intestino

Walker GJ et al Association of Genetic Variants in

NUDT15 With Thiopurine‐Induced Myelosuppression

in Patients With Inflammatory Bowel Disease JA‐

MA 2019 Doi 101001jama20190709

Una revisioacuten sobre la psiquiatriacutea geneacutetica y el ori‐

gen de la psicopatologiacutea

Smoller JW et al Psychiatric genetics and the struc‐

ture of psychopathology Mol Psych 2019 Doi

101038s41380‐017‐0010‐4

Identificado la primera alteracioacuten geneacutetica asocia‐

da a la atresia biliar primera causa de trasplante

de hiacutegado en nintildeos

Berauer JP et al Identification of PKD1L1 Gene Va‐

riants in Children with the Biliary Atresia Splenic

Malformation Syndrome Hepatology 2019 DOI

httpdxdoiorg101002hep30515

Una revisioacuten sobre la edicioacuten del genoma en medi‐

cina

Porteus MH A New Class of Medicines through DNA

Editing NEJM 2019 Doi 101056NEJMra1800729

Tres comentarios en el New England Journal of Me‐

dicine debaten sobre la regulacioacuten y futuro de la

edicioacuten del genoma en medicina

Daley GQ et al After the Storm mdash A Responsible

Path for Genome Editing NEJM 2019 Doi 101056

NEJMp1900504

Rosenbaum L The Future of Gene Editing mdash Toward

NOTICIAS CORTAS

NOTICIA

S



Scientific and Social Consensus NEJM 2019 Doi

101056NEJMms1817082

Alta Charo R Rogues and Regulation of Germline

Editing NEJM 2019 Doi 101056NEJMms1817528

Una revisioacuten sobre los mecanismos epigeneacuteticos

como diana terapeacuteutica en caacutencer

Mohammad HP et al Targeting epigenetic modifi‐

cations in cancer therapy erasing the roadmap to

cancer Nat Med 2019 Doi 101038s41591‐019‐

0376‐8

La secuenciacioacuten de ARN revela una firma geneacuteti‐

ca relacionada con tres enfermedades de la piel

diferentes

Chacoacuten‐Solano E et al Fibroblasts activation and

abnormal extracellular matrix remodelling as com‐

mon hallmarks in three cancer‐prone genodermato‐

ses British Journal of Dermatology 2019 DOI

101111bjd17698

Un estudio evaluacutea la tasa de error en las modifica‐

ciones del ADN de los editores de bases y propone

estrategias para minimizarla

Kim D et al Genome‐wide target specificity of

CRISPR RNA‐guided adenine base editors Nature

Biotechnology 2019 DOI 101038s41587‐019‐0050

‐1

Modelos de hiacutegado de disentildeo para estudiar el efec‐

to del ARN de interferencia

Mancio‐Silva L et al Improving Drug Discovery by

Nucleic Acid Delivery in Engineered Human Microli‐

vers Cell Met 2019 Doi 101016

jcmet201902003

Utilidad cliacutenica de los cribados prenatales no inva‐

sivos para siacutendromes cromosoacutemicos

Liang D et al Clinical utility of noninvasive prenatal

screening for expanded chromosome disease syn‐

dromes Gen Med 2019 Doi 101038s41436‐019‐

0467‐4

La alteracioacuten de un ARN largo no codificante redu‐

ce la expresioacuten de leptina e induce una forma de

obesidad relacionada con la respuesta a leptina

Dallner OS et al Dysregulation of a long noncoding

RNA reduces leptin leading to a leptin‐responsive

form of obesity Nat Med 2019 Doi 101038s41591

‐019‐0370‐1

Una revisioacuten sobre los oacuterigenes y oportunidades

terapeacuteuticas en caacutencer infantil

Filbin M y Monje M Developmental origins and

emerging therapeutic opportunities for childhood


0383‐9

Una revisioacuten sobre los marcadores genoacutemicos de

respuesta al tratamiento oncoloacutegico con inhibido‐

res de puntos de control inmunitario

Keenan TE et al Genomic correlates of response to

immune checkpoint blockade Nat Med 2019 Doi

101038s41591‐019‐0382‐x

Influencia de las variantes en el cromsoma X en el

neuroticismo

Luciano M et al The influence of X chromosome

variants on trait neuroticism Mol Psych 2019 Doi

101038s41380‐019‐0388‐2

Una revisioacuten sobre el papel del microbioma en caacuten‐

cer

Helmink BA et al The microbiome cancer and can‐

cer therapy Nat Med 2019 Doi 101038s41591‐

019‐0377‐7

Un estudio describe coacutemo las mutaciones en

LMNA pueden provocar miocardiopatiacutea dilatada a

traveacutes de la alteracioacuten de la organizacioacuten de la cro‐

matina la metilacioacuten y alteracioacuten de la expresioacuten

geacutenica

CHeedipudi SM et al Genomic Reorganization of

Lamin‐Associated Domains in Cardiac Myocytes is

Associated with Differential Gene Expression and

NOTICIA

S



DNA Methylation in Human Dilated Cardiomyo‐

pathy Circulat Res 2019 Doi 101161

CIRCRESAHA118314177

Investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory

han elaborado una lista de genes maacutes habituales

cuya expresioacuten se altera en enfermedades

Crow M et al Predictability of human differential

gene expression Proc Nat Ac Sci 2019 Doi 101073

pnas1802973116

El oncogeacuten CBX2 ha sido identificado como poten‐

cial diana terapeacuteutica para el caacutencer de mama

agresivo

Piqueacute DG et al A novel approach to modelling trans‐

criptional heterogeneity identifies the oncogene can‐

didate CBX2 in invasive breast carcinoma BJC 2019

Doi 101038s41416‐019‐0387‐8

Identificadas 76 nuevas regiones genoacutemicas rela‐

cionadas con la duracioacuten del suentildeo

Dashti HS et al Genome‐wide association study

identifies genetic loci for self‐reported habitual sleep

duration supported by accelerometer‐derived esti‐

mates Nat Com 2019 DOI 101038s41467‐019‐

08917‐4

Un estudio plantea que con la edad pueden acti‐

varse algunos retrotransposones LINE1 que influ‐

yen en la aparicioacuten de enfermedades asociadas a la

edad

Simon M et al LINE1 Derepression in Aged Wild‐

Type and SIRT6‐Deficient Mice Drives Inflammation

Cell Metab 2019 Doi 101016jcmet201902014

Un estudio revela que los patrones de metilacioacuten

del ADN en sangre son resultado de la inflamacioacuten

caracteriacutestica de la enfermedad

Somineni HK et al Blood‐derived DNA Methylation

Signatures of Crohnrsquos Disease and Severity of Intesti‐

nal Inflammation Gastroenterology 2019 Doi

101053jgastro201901270

Desarrolladas unas nanopartiacuteculas con el sistema

de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9 capaces de

modificar in vivo ceacutelulas nerviosas y aliviar siacutento‐

mas del Alzheacuteimer en un modelo en ratoacuten

Park H et al In vivo neuronal gene editing via

CRISPRndashCas9 amphiphilic nanocomplexes alleviates

deficits in mouse models of Alzheimerrsquos disease Nat

Neuros 2019 Doi 101038s41593‐019‐0352‐0

Una revisioacuten sobre la medicina de precisioacuten en las

enfermedades aleacutergicas

Agache I y Akdis CA Precision medicine and pheno‐

types endotypes genotypes regiotypes and the‐

ratypes of allergic diseases J Clin Inv 2019 Doi

101172JCI124611

Alteraciones en el gen TIA1 influyen en la memoria

asociada al miedo y el trastorno de estreacutes postrau‐

maacutetico

Rayman JB et al Genetic Perturbation of TIA1 Re‐

veals a Physiological Role in Fear Memory Cell Re‐

ports 2019 Doi 101016jcelrep201902048

La deficiencia en LMO7 lleva a la peacuterdida auditiva

asociada a la edad en ratones

Du TT et al LMO7 deficiency reveals the significance

of the cuticular plate for hearing function Nat

Comm 2019 Doi 101038s41467‐019‐09074‐4

Desarrollado un meacutetodo de amplificacioacuten del ADN

que evita ciclos de aumento y descenso de tempe‐

ratura basado en Cas9 y ARNs guiacutea

Wang T et al An RNA‐Guided Cas9 Nickase‐Based

Method for Universal Isothermal DNA Amplification

Angewandte Chemie 2019 Doi 101002

anie201901292

Evaluacioacuten de la secuenciacioacuten de ARN como herra‐

NOTICIA

S



mienta diagnoacutestica en enfermedades mendelianas

poco frecuentes

Gonorazky HD et al Expanding the Boundaries of

RNA Sequencing as a Diagnostic Tool for Rare Men‐

delian Disease Am J Hum Gen 2019 Doi 101016

jajhg201901012

Identificado un nuevo mecanismo por el que la se‐

rotonina puede influir sobre la expresioacuten geacutenica

Farrelly LA et al Histone serotonylation is a permis‐

sive modification that enhances TFIID binding to

H3K4me3 Nature 2019 DOI 101038s41586‐019‐

1024‐7

Un estudio evaluacutea los cambios moleculares que se

producen durante la primera semana de vida en

humanos

Lee AH et al Dynamic molecular changes during the

first week of human life follow a robust developmen‐

tal trajectory Nat Comm 2019 DOI 101038

s41467‐019‐08794‐x

Variantes geneacuteticas que actuacutean sobre la actividad

de la ATP citrato liasa disminuyen niveles de coles‐

terol LDL en plasma de forma similar a los inhibi‐

dores de la enzima y muestran efectos parecidos

en el riesgo de enfermedad cardiovascular

Ference BA et al Mendelian Randomization Study

of ACLY and Cardiovascular Disease NEJM 2019

Doi 101056NEJMoa1806747

NOTICIA

S

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Fecha 3 Abril 2019

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bull Notas metodoloacutegicas

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tional Committeee of Medical Journal Editors

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remitiraacuten utilizando el formulario disponible

en httprevistageneticamedicacompublicar

Cualquier duda puede plantearse a redac‐

cioacutenmedigenees

Aceptacioacuten revisioacuten y publicacioacuten de los

trabajos


Resentildeas de investigacioacuten

Las normas especiacuteficas para las resentildeas de investi‐

gacioacuten son las siguientes

Para enviar resentildeas de investigacioacuten relacionadas

con la Geneacutetica Meacutedica y Medicina Genoacutemica a

Geneacutetica Meacutedica News los autores deberaacuten enviar

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Word a la siguiente direccioacuten redac‐

cionmedigenees o utilizaraacuten el formulario dis‐

ponible en httprevistageneticamedicacom

publicar

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autorizar la utilizacioacuten de la imagen por parte de


Se aceptaraacuten resentildeas escritas en espantildeol o resentildeas

recibidas en dos versiones una en espantildeol y una en

ingleacutes


Seccioacuten de actualidad y opinioacuten

Los artiacuteculos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten

no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se

evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su

adecuacioacuten al estilo y contenido de la revista asiacute

como el rigor e intereacutes para el lector Los artiacuteculos

seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten

comunicada a los autores En caso de duda la

aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial

Las normas especiacuteficas para los artiacuteculos de opinioacuten

son las siguientes

bull Formato Word


bull Estructura

bull Tiacutetulo


bull Cuerpo del artiacuteculo incluyendo referencia yfuente

bull Referencias bibliograacuteficas si fuera necesario (ver el formato en la seccioacuten correspondiente)

bull Fuente en caso necesario

bull Palabras clave

Se aceptaraacuten artiacuteculos escritos en espantildeol o recibi‐

dos en dos versiones una en espantildeol y una en

ingleacutes

Trabajos de investigacioacuten y revisiones

La aceptacioacuten o no de los artiacuteculos de investigacioacuten

y revisiones seraacute evaluada inicialmente por el equi‐

po editorial y en caso de cumplir los requisitos de

publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el

enviacuteo de los originales a dos revisores cualificados

de forma ciega En caso necesario se estableceraacute

contacto con los autores para comunicar los co‐

mentarios de los revisores y para correcciones o

revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el

artiacuteculo solicitar modificaciones que requieran de

nueva revisioacuten o rechazar el artiacuteculo En el caso de

que uno de los revisores apruebe el artiacuteculo y otro

lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero

Se incluyen como trabajos de investigacioacuten aque‐

llos en los que se presenten casos geneacuteticos

(artiacuteculos de diagnoacutestico de enfermedades heredi‐

tarias correlacioacuten genotipofenotipo o de caracte‐

rizacioacuten geneacutetica de pacientes) metodologiacuteas o

aplicaciones relacionadas con la geneacutetica meacutedica o

medicina genoacutemica) y artiacuteculos de investigacioacuten

relacionados En este caso las normas de edicioacuten

seraacuten las siguientes

bull Formato Word

bull Liacutemite de 25000 caracteres incluyendo biblio‐grafiacutea resumen tablas pies de figuras y anexos

bull Estructura

bull Tiacutetulo

bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nom‐bre afiliacioacuten y contacto)

bull Palabras clave


bull Cuerpo del artiacuteculo estructurado de manera loacutegica incluyendo referencias y fuentes

bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguiendo el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)

NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES

PARA LOS AUTORES (Uacuteltima actualizacioacuten Enero 2019)



bull Agradecimientos (opcional)

bull Patrocinios o becas cuando sea necesario

bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del artiacuteculo bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)

bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al finaldel documento

Normas de edicioacuten para las revisiones (artiacuteculos en

los que se revisa el estado actual de temas relaciona‐

dos con la geneacutetica meacutedica)

bull Formato Word


bull Estructura

bull Tiacutetulo

bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre afiliacioacuten y contacto)

bull Palabras clave








En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten

aparte de forma numerada y con su correspondiente

tiacutetulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o

tiff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones

conlleva el compromiso por parte de los autores de

poseer los derechos de reproduccioacuten de las mismas o

en caso alternativo de que el material enviado es libre

de derechos

Responsabilidades de los autores

Al enviar un trabajo a esta revista los autores acep‐

tan

bull Que el artiacuteculo es un trabajo original y no ha sido

previamente publicado ni enviado a otra publica‐

cioacuten simultaacuteneamente Geneacutetica Meacutedica y Genoacutemi‐

ca considera el plagio como un acto de negligencia

en la publicacioacuten y se considera inaceptable en

cualquiera de sus formas (publicacioacuten de trabajos

ajenos como propios copia de partes sustanciales

de otro trabajo sin atribucioacuten correcta)

bull Que todos los autores han contribuido intelectual‐

mente en el trabajo enviado

bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la

versioacuten final

bull Los teacuterminos de la poliacutetica editorial de Geneacutetica

Meacutedica en lo que se refiere a derechos de autor y

editor

Se entiende que en el caso de las resentildeas de investi‐

gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de artiacuteculos ya

publicados en otras revistas la informacioacuten no sea

original

Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausen‐

cia de conflictos de intereses Para maacutes informacioacuten

sobre los conflictos de intereses se puede consultar

Drazen JM et al Uniform format for disclosure of

competing interests in ICMJE journals N Engl J Med

2009 Nov 5361(19)1896‐7 doi 101056

NEJMe0909052 Epub 2009 Oct 13 PubMed PMID

19825973

Drazen JM et al Toward more uniform conflict dis‐

closuresmdashthe updated ICMJE conflict of interest

reporting form N Engl J Med 2010 Jul 8363(2)188‐

9 doi 101056NEJMe1006030 Epub 2010 Jul 1

PubMed PMID 20627859

Normas bibliograacuteficas

Referencias bibliograacuteficas en el texto

Dentro del texto principal las referencias bibliograacutefi‐

cas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el

sistema Harvard o autor‐antildeo entre pareacutentesis Ejem‐

plo (Garciacutea 1978)

Referencias

La informacioacuten completa (autor tiacutetulo antildeo editorial

o publicacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacutefi‐

cas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el

epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben

encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas in‐

cluidas en el texto del mismo modo que todas las

referencias de la lista deben de mencionarse en el

texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacutetica‐

mente por autores

El formato a seguir de las referencias seraacute el siguien‐

te

Artiacuteculos

En los artiacuteculos con maacutes de dos autores se mostraraacute

uacutenicamente al primero de ellos seguido de et al

Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol

Biol 1979 Apr 15129(3)449‐57 doi1010160022‐

2836(79)90506‐0

Libros y capiacutetulos de libro

Jorde LB et al Medical Genetics Fourth Edition

2010 Mosby Philadelphia ISBN 978‐0‐323‐05373‐0

Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de

la uacuteltima visita)

Revista Geneacutetica Meacutedica News URL http

revistageneticamedicacom [01‐01‐2015]

Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una

paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario

la fecha de la uacuteltima consulta

Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacutetico

Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermeda‐

des Raras Julio 2014 URL httpwwworphanet

orphacomcahiersdocsES

Lis‐

ta_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabeticop

df

Responsabilidades eacuteticas

Consentimiento informado Los artiacuteculos en los que

se lleva acabo investigacioacuten en seres humanos deben

regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten

de Helsinki y manifestar en el apartado de meacutetodos

que tanto el procedimiento como el consentimiento

informado fueron aprobados por el correspondiente

Comiteacute de Eacutetica de la institucioacuten

Geneacutetica Meacutedica y Genoacutemica no publicaraacute informa‐

cioacuten que pueda identificar a los pacientes como

nombres o nuacutemeros de hospital por lo que no deben

ser incluidas en descripciones fotografiacuteas o aacuterboles

genealoacutegicos a menos que eacutesta informacioacuten sea

esencial para el propoacutesito cientiacutefico y siempre con el

correspondiente consentimiento informado especiacutefi‐

co para su publicacioacuten En ese caso para preservar la

confidencialidad del paciente respecto a la editorial

los autores seraacuten los responsables de guardar el

consentimiento informado y proporcionaraacuten a la

revista un documento escrito que certifique que han

recibido y archivado el consentimiento escrito del

paciente o de sus progenitores o tutor si es menor

Ademaacutes la obtencioacuten del consentimiento informado

por parte del paciente (o sus padres o tutor) deberaacute

indicarse en el artiacuteculo publicado

Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que

incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute manifestarse que

cumple con la aprobacioacuten de las autoridades sanita‐

rias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la

investigacioacuten experimental

Experimentos con animales En caso de presentar

datos de experimentacioacuten con animales deberaacute

declararse en el artiacuteculo del cumplimiento con la

normativa europea y espantildeola (Real decreto 532013

de 1 de febrero por el que se establecen las normas

baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales

utilizados en experimentacioacuten y otros fines cientiacutefi‐

cos incluyendo la docencia)





Oficina editorial


Departamento de Geneacutetica

cDoctor Moliner 50

Burjassot (Valencia)

ESPANtildeA

Oficina Editorial

redaccionmedigenees

Publicidad

infomedigenees

MedigenePress SL sus trabajadores y colaboradores no asumen ninguna responsabilidad derivada del uso incorrecto de la informacioacuten facilitada en la paacutegina web revistage‐

neticamedicacom y en el boletiacuten de noticias Geneacutetica Meacutedica News o de la presencia de errores u omisiones La mencioacuten de cualquier meacutetodo terapia tratamiento o servi‐

cio no debe ser considerado una garantiacutea para su utilizacioacuten El contenido de Geneacutetica Meacutedica News tiene una uacutenica finalidad informativa Determinar el tratamiento adecua‐

do para un paciente es responsabilidad de los meacutedicos y facultativos El contenido de la publicacioacuten Geneacutetica Meacutedica News no es en modo alguno sustituto del consejo

proporcionado por personal profesional de la salud cualificado MedigenePress SL recomienda consultar de forma independiente otras fuentes asiacute como a otros profesiona‐

les antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento

La presente obra estaacute bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 40 Internacional

MedigenePress SL

Direccioacuten

Dr Manuel Peacuterez Alonso


Dra Amparo Tolosa

Redaccioacuten y edicioacuten

Rubeacuten Megiacutea Gonzaacutelez

Redaccioacuten

Rosario Garciacutea

Redaccioacuten

Loreto Crespo

Publicidad y gestioacuten

Visita nuestra web wwwrevistageneticamedicacom

En portada

La ausencia de gen CCR5 funcional mejora la recuperacioacuten de la funcioacuten cerebral tras un accidente cerebrovascular Kim Hager University of California Los Angeles



En este nuacutemero








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NOTICIAS CORTAS 33


















































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La Fe de Valencia




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Tobias Deuse


























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Bibliografiacutea








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Recomendaciones



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NOTICIAS CORTAS

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poco frecuentes




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H3K4me3 Nature 2019 DOI 101038s41586‐019‐

1024‐7



humanos




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Fecha 26 Marzo 2019





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CONGRESOS

CONGRESOS






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Referencias









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Artiacuteculos




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NOTICIAS CORTAS

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neuroticismo



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CIRCRESAHA118314177






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MA 2019 Doi 101001jama20190709





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NOTICIAS CORTAS

NOTICIA

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diferentes





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0467‐4







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neuroticismo



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cer



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geacutenica




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CIRCRESAHA118314177






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Doi 101038s41416‐019‐0387‐8







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