Presse Med. 2013; 42: 405–410� 2012 Publié par Elsevier Masson SAS.

en ligne sur / on line onwww.em-consulte.com/revue/lpmwww.sciencedirect.com Hematologie - Transfusion/Hepatologie

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Key points

Clinical evaluation of a hyperf

A hyperferritinemia has to be inand sex.The clinical evaluation beginstransferrine saturation which

second fasting blood test.In case of high transferrine satuferritinemia, HFE testing has firsdiagnosis suspected is a HFE heIn case of normal transferrine

hyperferritinemia, the more freqsyndrome, an inflammatory synlysis or an excessive alcohol conIn case of HFE hemochromacomplications. The goal is to

normal-low ferritin level.In case of metabolic syndrome,

case of high hepatic iron concenin case of on-alcoholic steato-he

tome 42 > n84 > avril 2013http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.05.015

Démarche clinique devant unehyperferritinémie

Philippe Sogni1, Catherine Buffet2

1. Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Cochin, université Paris-Descartes,institut Cochin, CNRS (UMR 8104), Inserm U-1016, Sorbonne Paris Cité, serviced’hépatologie, 75014 Paris, France

2. Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital Bicêtre, université Paris-Sud,service d’hépato-gastroentérologie, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France

Correspondance :Philippe Sogni, hôpital Cochin, service d’hépatologie, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.philippe.sogni@cch.aphp.fr

Disponible sur internet le :12 juillet 2012

erritinemia

terpreted in relation with age

with the interpretation ofhas to be controlled with a

ration associated with hyper-t to be realized since the firstmochromatosis.saturation associated with auent diagnosis is a metabolic

drome, a syndrome of cellularsumption.tosis, phlebotomy preventsobtain and to maintain a

phlebotomy could be useful intration measured with MRI orpatitis.

405

Points essentiels

Une hyperferritinémie doit être interprétée en fonction dusexe et de l’âge.La démarche clinique se fonde initialement sur l’interprétationdu coefficient de saturation de la transferrine qui doit êtrecontrôlé sur un deuxième prélèvement réalisé à jeun.En cas de coefficient de saturation de la transferrine élevéassocié à une hyperferritinémie, un test génétique doit êtreréalisé car le premier diagnostic à évoquer est celui d’unehémochromatose HFE.En cas de coefficient de saturation de la transferrine normalassocié à une hyperferritinémie, les diagnostics les plusfréquents sont un syndrome métabolique, un syndrome inflam-matoire, une lyse cellulaire ou une consommation excessived’alcool.En cas d’hémochromatose HFE, les saignées permettent deprévenir les complications. Le but est d’obtenir et de maintenirune ferritinémie normale basse.En cas de syndrome métabolique, les saignées peuvent êtreindiquées en cas de concentration intra-hépatique en ferélevée à l’imagerie par résonance magnétique ou de présenced’une stéato-hépatite non alcoolique.

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GCIRNP

P Sogni, C Buffet

La découverte d’une hyperferritinémie est une situationfréquente pouvant correspondre à de nombreux diagnosticsmais dont la cause est habituellement assez simple à détermi-ner étant donné les examens actuellement à notre disposition.Une démarche systématique permet dans la grande majoritédes cas d’aboutir facilement à un diagnostic et à une prise encharge adaptée.

Outils du diagnosticL’hyperferritinémie doit être interprétée en fonction du sexe etpour les femmes, de la ménopause [1]. Les premiers outils dudiagnostic sont rassemblés dans le tableau I. L’interrogatoireet l’examen clinique systématiques permettent surtout dechercher un contexte évocateur, des arguments pour unecirrhose ou pour une hémochromatose. La mesure du coeffi-cient de saturation de la transferrine est un point importantdans la démarche diagnostique, mais sa variabilité en pratiquecourante chez une même personne, incite à confirmer sonrésultat en recommandant sa réalisation à jeun même si lesdonnées de la littérature sont discordantes sur ce point. Lamesure de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF) parimagerie par résonance magnétique (IRM) [2] et le testgénétique de l’hémochromatose ne sont pas systématiquesmais leur demande se justifie éventuellement en fonction desrésultats précédents. La ponction biopsie hépatique (PBH)n’est que rarement utile. Elle peut aider en cas de maladieshépatiques associées, pour affirmer le diagnostic de stéato-hépatite non alcoolique (NASH) ou pour faire le diagnostic degravité de la maladie hépatique en montrant une fibroseextensive ou une cirrhose.

Situations pratiques

Hyperferritinémie et coefficient de saturation de latransferrine augmentéCette situation (figure 1) est avant tout évocatrice d’unehémochromatose HFE due à une mutation C282Y à l’étathomozygote et plus rarement d’une hétérozygotie compositeC282Y/H63D [3,4].Si le test génétique est négatif, une maladie hépatique évoluéeet une dysmyélopoïèse sont le plus souvent en cause etnécessitent donc des examens spécifiques pour aboutir audiagnostic. Pour ces deux diagnostics, la CIHF par IRM est le

lossaireIHF concentration intra-hépatique en ferM imagerie par résonance magnétiqueASH stéato-hépatite non alcooliqueBH ponction biopsie hépatique

plus souvent modérément élevée. Si en revanche la CIHF parIRM est élevée, avec éventuellement un contexte familialévocateur, une hémochromatose génétique non HFE doitêtre cherchée en demandant une poursuite de l’analysegénétique [1] (tableau II). De même, d’autres maladiesgénétiques peuvent être en causes dont la thalassémie quiest certes fréquente, mais dont le diagnostic initial ne se faitpas habituellement par le biais d’une hyperferritinémie [5–8](tableau II).

Hyperferritinémie et coefficient de saturation de latransferrine normal

Dans cette situation (figure 2) [9], il ne s’agit pas d’unehémochromatose HFE et donc le test génétique est habituelle-ment inutile. En revanche, cette situation clinique est trèsfréquente, correspondant habituellement aux personnes ayantun syndrome métabolique, un syndrome inflammatoire, uneconsommation excessive d’alcool ou une lyse cellulaire (hépa-tique, musculaire, érythrocytaire, médullaire) [1,9,10]. L’hyper-ferritinémie reste habituellement modérée au cours dusyndrome métabolique. La mesure de la CIHF par IRM peutêtre utile pour apprécier réellement l’importance de la sur-charge en fer, orienter éventuellement vers des causes plusrares ou décider de la prise en charge thérapeutique (figure 3).

Indications des saignées : hémochromatoseversus syndrome métaboliqueLes deux situations cliniques fréquentes au cours desquelles sepose l’indication de saignées sont l’hémochromatosegénétique HFE et le syndrome métabolique. Alors que lessaignés ont une indication prouvée dans le premier cas, leurbénéfice reste à démontrer dans le second. En cas d’anomaliesdu bilan hépatique, la PBH est rarement nécessaire au diag-nostic différentiel. En cas d’hémochromatose C282Y homozy-gote, elle montre un surcharge en fer essentiellementhépatocytaire et en cas de syndrome métabolique, essentielle-ment au niveau des cellules de Küpffer. Elle peut en revanche,permettre le diagnostic de gravité de l’hémochromatose enaffirmant une cirrhose même si les tests non invasifs de fibroseet notamment l’élastométrie, sont maintenant utilisés en pra-tique malgré l’absence de validation. Pour le syndrome méta-bolique, la PBH reste souvent indispensable pour le diagnosticdifférentiel entre stéatose simple et NASH. La PBH permetégalement de réaliser une mesure de CIHF sur un fragmentde foie de taille suffisante et non fixé.

Hémochromatose C282Y homozygote

Au cours de l’hémochromatose C282Y homozygote, il existe unparallélisme entre l’hyperferritinémie et la surcharge intra-hépatique en fer [2]. Sauf situation particulière, la mesurede la CIHF est donc inutile dans cette situation. L’indicationdes saignées est posée sur le taux de ferritine élevé en sachant

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Tableau I

Premiers outils du diagnostic d’une hyperferritinémie

Outils Détails Remarques

Interrogatoire Contexte particulier (alcool, cancer, syndromeinflammatoire, syndrome métabolique. . . )

Antécédents personnels oufamiliaux évocateurs d’une hémochromatose

–

Examen clinique Syndrome métaboliqueCirrhose

Signes cliniques évocateurs d’une hémochromatose

–

Coefficient de saturationde la transferrine

Normal/élevé (> 45 %) Nécessite d’être confirmé(réalisé à jeun)

Mesure de la concentrationintra-hépatique en fer (CIHF)

Mesure de la CIHF par IRM(ou sur la biopsie du foie)

Normale ou peu élevée si < 100Élevée si > 120 (mmol/g)

Test génétique de l’hémochromatose C282Y homozygote (C282Y/H63Dhétérozygote composite)

Pénétrance faible

IRM : imagerie par résonance magnétique.

Démarche clinique devant une hyperferritinémieHematologie - Transfusion/Hepatologie

que le but est d’obtenir une ferritinémie normale basse (en-viron 50 mg/L) avec une tolérance clinique correcte et sansanémie, puis de maintenir ce niveau de ferritinémie [3,4]. Lessaignées permettent de prévenir la survenue de symptômes ou

Figure 1

Diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient desaturation de la transferrine élevéCIHF : concentration intra-hépatique en fer.

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de complications chez les personnes asymptomatiques, d’amé-liorer les symptômes et de prévenir le risque de complicationschez les personnes symptomatiques et de diminuer le risque decomplications chez les personnes ayant déjà une atteinteorganique significative. Il est donc important de dépister cespersonnes homozygotes C282Y le plus précocement possible,soit asymptomatiques devant des anomalies du bilan martial,soit devant des symptômes peu spécifiques comme la fatigueou l’atteinte articulaire mais qui sont responsables d’une al-tération de la qualité de vie, soit enfin dans le cadre d’undépistage familial réalisé par le test génétique.

Syndrome métabolique

L’hyperferritinémie est fréquente au cours du syndrome méta-bolique (figure 3) et probablement associée à l’insulino-résistance correspondant à l’hyperferitinémie métabolique(encore appelée hypersidérose dysmétabolique) [11]. Elleest le plus souvent modérée (< 1000 mg/L) et caractériséepar un coefficient de saturation de la transferrine normal ou peuélevé. Dans cette situation, le taux de ferritine surestime lasurcharge en fer. Dans une étude comparative, Guillygo-marc’h et al. [12] ont montré qu’à taux de ferritine compa-rable, la CIHF et la mobilisation du fer par saignées étaientnettement plus élevées chez les patients homozygotes C282Yque chez les patients ayant un syndrome métabolique (ta-

bleau III). Inversement à CIHF comparable, le taux de fermobilisable par saignées était similaire mais le taux de

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408

Tableau II

Maladies génétiques responsables d’une hyperferritinémie

Mécanisme Type Gène

Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine élevé

Anomalie de la voie hepcidine – ferroportine 1 HFE

2A HJV

2B HAMP

3 TRF2

4B SLC40A1

Anomalie du transport du fer DMT1 DMT1

A-transferrinémie Transferrine

Érythropoïèse inefficace Thalassémie Globine

Anémies sidéroblastiques congénitales ALAS2. . .

Anémies dysérythropoïétiques congénitales DAN1. . .

Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine normal

Anomalie de la voie hepcidine – ferroportine 4A SLC40A1

Anomalie du transport du fer A-céruléoplasmine Céruléoplasmine

Anomalie de la ferritine Hyperferritinémie - cataracte L-ferritine

D’après [5–8].DMT-1 : divalent metal transporter 1 ; HJV : hémojuvéline ; HAMP : hepcidine ; TFR2 : récepteur 2 de la transferrine ; SLC40A1 : ferroportine.

Figure 2

Diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient desaturation de la transferrine normalCIHF : concentration intra-hépatique en fer.

Figure 3

Proposition de prise en charge pratique des hyperferritinémiesassociées au syndrome métabolique en fonction du taux deferritine puis de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF)Il est important également de tenir compte de la présence d’une éventuelle

maladie du foie associée de type stéato-hépatite non alcoolique (NASH) pour des

taux de CIHF < 120 mmol/g.

P Sogni, C Buffet

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Tableau III

Mesure de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF) et de la quantité de fer mobilisable par les saignées en cas d’hyperferritinémiedue à une hémochromatose ou due à un syndrome métabolique chez des patients appariés sur le taux de ferritinémie

Médiane (extrêmes) Syndrome métabolique (n = 42) Hémochromatose C282Y homozygote (n = 42) p

Ferritinémie (mg/L) 550 (190–1290) 545 (207–1290) ns

CIHF avant les saignées (mmol/g) 75 (47–180) 227 (80–413) < 0,0001

Fer mobilisable par les saignées (g) 1,6 (0,3–5,7) 2,2 (0,6–9,0) < 0,01

D’après [12].

Démarche clinique devant une hyperferritinémieHematologie - Transfusion/Hepatologie

ferritine était moins élevé chez les patients homozygotesC282Y que chez les patients ayant un syndrome métabolique[12]. La question se pose donc du bénéfice éventuel dessaignées chez les patients ayant un syndrome métabolique etune surcharge en fer [10,13]. Il a été montré dans des étudesobservationnelles que chez les patients ayant un syndromemétabolique avec un diabète de type 2 et une hyperferri-tinémie sans hémochromatose, les saignées pouvaient amé-liorer l’insulino-résistance au moins temporairement [14–16].De même, certaines études ont montré un lien entre taux deferritine et gravité du syndrome métabolique ou de l’atteintehépatique [17], voire même du risque de cancer [18]. Ce-pendant, le bénéfice des saignées sur le pronostic deces patients n’a pas été encore clairement démontré [10].En pratique et en l’absence de données précises dans lalittérature, au cours d’un syndrome métabolique, si la ferri-tinémie est élevée (par exemple > 1000 mg/L), il semblesouhaitable de chercher des causes associées et notammentune hémochromatose génétique si le coefficient de saturationde la transferrine est augmenté. D’autre part, toujours danscette situation précise et dans l’attente des résultats desétudes en cours, la mesure de la CIHF pourrait avoir un

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rôle décisionnel avec la mise en place d’un programme desaignées si celle-ci est élevée (figure 3). La présence éven-tuelle d’une maladie du foie type NASH doit renforcer l’in-dication des saignées probablement pour des niveaux plusfaibles de CIHF.

ConclusionL’utilisation rationnelle des examens à notre disposition, àpartir des données cliniques et d’interrogatoire d’un patientayant une hyperferritinémie, permet le plus souvent d’aboutirrapidement à un diagnostic. Certaines situations atypiquesnécessitent cependant la poursuite des investigations pourchercher des causes rares ou des diagnostics associés. L’indica-tion et le bénéfice des saignées sont clairement établis pourles patients atteints d’une hémochromatose génétique. Enrevanche, au cours du syndrome métabolique, l’indicationdes saignées reste à valider. En pratique clinique, les saignéespourraient être bénéfiques chez les patients ayant un syn-drome métabolique et une surcharge hépatique en fer signifi-cative.

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Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflitsd’intérêts en relation avec cet article.

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